Опубликовано
Лимфоциты экспрессируют рецепторы для нейромедиаторов. Кроме того , они сами продуцируют нейромедиаторы и отвечают на них. Некоторые нейротрансмиттеры являются иммунодепрессантами, другие стимулируют иммунитет. Терапия, направленная на нейротрансмиттеры, потенциально может повлиять на иммунную систему.
Клетки нервной системы связываются друг с другом с помощью химических мессенджеров, называемых нейротрансмиттерами, которые перемещаются через синапсы для активации рецепторов на постсинаптических клетках. Мозг также производит молекулы (называемые нейрохимическими веществами), которые действуют на рецепторы, но не соответствуют критериям для нейромедиаторов. Поскольку иммунные клетки экспрессируют рецепторы, которые могут стимулироваться этими нейротрансмиттерами и нейрохимикатами, нервная система может влиять на функцию лимфоцитов. Связь между иммунной системой и нервной системой является двусторонней: лимфоциты также продуцируют сигнальные молекулы, включая цитокины, которые могут воздействовать на нервную систему. Двунаправленная связь между этими системами позволяет точно настроить гомеостатическую реакцию на изменяющуюся среду. Нейротрансмиттер должен продуцироваться нейронами.
Лимфоциты могут подвергаться воздействию нейротрансмиттеров в крови или ткани. Т-клетки, попадающие в центральную нервную систему (ЦНС), сталкиваются с нейротрансмиттерами в месте высвобождения нейронов. Нейротрансмиттеры также найдены в крови, например, ацетилхолин и катехоламины может быть обнаружен в крови. Уровни субстанции Р повышаются в крови после инсульта, а уровни эндоканнабиноидов в плазме повышаются с помощью физических упражнений. Помимо того, что нейротрансмиттеры и нейрохимические вещества продуцируются нейронами, они также вырабатываются другими клетками, включая лимфоциты, что приводит к аутокринному и паракринному эффектам на иммунные клетки. Первичные (тимус, костный мозг) и вторичные (лимфатические узлы, кишка и селезенка) лимфоидные органы иннервируются нервами. Эти нервы выделяют нейротрансмиттеры, которые взаимодействуют с лимфоцитами. Такая иннервация способствует развитию иммунных клеток. Дофаминергическая система вознаграждения мозга также влияет на иммунитет, а также ноцицептивные пути, которые играют роль в интеграции иммунных ответов и реакций нервной системы на повреждение. Симпатическая нервная система (SNS) обеспечивает иннервацию костного мозга и регулирует продукцию и выход лимфоцитов. Тимус также иннервируется SNS. Симпатические нервные волокна проникают через периваскулярную сеть и разветвляются в глубоких кортикальных обласях, затрагивая верхние кортикальные и субкапсулярные области, септу, кортико-медуллярное соединение и мозговое вещество. Норадренергическая иннервация вилочковой железы была продемонстрирована с помощью окрашивания тирозингидроксилазы (TH) с высокой плотностью нервных волокон вблизи кортико-медуллярного соединения и меньшей в области субкапсулы и коры. Активация β-адренергических рецепторов норадреналином, высвобождаемым из нервов SNS, оказывает ингибирующее влияние на созревание, пролиферацию и дифференцировку тимоцитов. Превертебральные симпатические ганглии, которые связаны с верхним брыжеечным сплетением, иннервируют селезенку. Эта нейронная сеть распространяется на белую и красную пульпу и краевую зону с нервными окончаниями в непосредственной близости от селезеночных Т-клеток, В-клеток и дендритных клеток. Исследования до сих пор обнаружили только симпатическую иннервацию селезенки. Волокна SNS входят в ворот лимфатических узлов вместе с кровеносными сосудами, проходят вдоль сосудистых и лимфатических сетей в мозговом веществе, паракортексе и корковых областях и разветвляются в зоны Т-клеток паренхимы мозгового вещества и паракортекса. SNS не иннервирует богатые B-клетками зародышевые центры . Нейронные сети SNS в лимфоидных органах находятся в тесном контакте с иммунными клетками и регулируют иммунный ответ. Ноцицептивные пути включают периферические нервы, которые реагируют на вредные раздражители и пути центральной нервной системы, которые активируются этими периферическими нервами. Ноцицептивные нервы выделяют специфические нейротрансмиттеры, которые могут влиять на иммунную систему.
Сегодня растет понимание того, что мозг регулирует передачу нервных сигналов иммунным клеткам периферических органов. Вентральная область (VTA) - это система вознаграждения мозга, участвующая в удовольствии и стимуле, а также в ответ на стресс. VTA связана мезолимбическим путем с прилежащим ядром, миндалиной и префронтальной корой. Эта система управляет поведением, таким как прием пищи и размножение. При заболеваниях система вознаграждения мозга связана с зависимостью, азартными играми и ожирением. Система вознаграждения мозга стимулирует врожденный и адаптивный иммунитет посредством модуляции симпатической нервной системы (SNS).
Адреналин и норадреналин
Эпинефин ( адреналин) - это гормон и нейротрансмиттер, который вырабатывается мозговым веществом надпочечников и нейронами. Спланхнический симпатический нерв контролирует высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников . Норадреналин вырабатывается ядрами ствола мозга, симпатическими нервами в органах и надпочечниками. Основным источником норадреналина являются нервные окончания постганглионарной симпатической нервной системы Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) также синтезируют катехоламины, включая адреналин, норэпинефрин и дофамин, и их метаболиты. Активация пути тирозингидроксилазы стимулирует синтез дофамина, что приводит к выработке норадреналина и адреналина. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) стимулирует кору надпочечников, что приводит к увеличению выработки кортизола, что усиливает биосинтез адреналина. Основными физиологическими причинами высвобождения адреналина и норадреналина являются нарушения физиологического гомеостаза, такие как физическая угроза, воздействие шума, психологический стресс или изменение температуры. Циркадный ритм также влияет на иммунную функцию через SNS . Эпинефрин и норадреналин оказывают физиологически важное влияние на метаболическую активность, приток крови к мышцам и сердечный выброс. Норадреналин регулирует циркадный ритм, сон и обучение. Адреналин и норадреналин индуцируют свою активность, связываясь с α- и β-адренергическими рецепторами. Адренергические рецепторы экспрессируются на иммунных клетках, включая Т-клетки и В-клетки, макрофаги и NK-клетки, β 2 -адренергический рецептор - доминирующий подтип на большинстве иммунных клеток. Связываясь с адренергическими рецепторами, адреналин и норадреналин регулируют иммунную активность . Передача сигналов через β 2 -адренергические рецепторы на лимфоцитах регулирует клеточный трафик из лимфоидных органов. Транспортировка лимфоцитов из лимфатических узлов зависит от сфингозин-1-фосфатного рецептора-1 и происходит при преодолении задерживающих сигналов, опосредованных хемокиновым рецептором CCR7. Активация β 2 -адренергических рецепторов лимфоцитов стимулирует CCR7-зависимые сигналы удержания, тем самым ингибируя выход лимфоцитов из лимфатических узлов и предотвращая миграцию лимфоцитов в воспаленные ткани. SNS непосредственно иннервирует лимфоидные ткани, а высвобождение норэпинефрина из нервных окончаний контролирует рекрутирование миелоидных клеток в ткани путем модуляции экспрессии молекул адгезии и химио-аттрактанта сосудистыми эндотелиальными клетками . Адренергическая передача сигналов в иммунных клетках модулирует воспаление, регулируя выработку цитокинов. Начальная активация провоспалительных цитокинов, включая IL1β и TNFα модулируется повышающей регуляцией IL10, которая подавляет провоспалительную передачу сигналов . Активация SNS связана с заболеваниями, частично из-за ингибирования опосредованного T H 1 воспаления и нарушения адаптивного иммунитета, опосредованного CD8 T-клетками, и перехода к усиленным ответам T H 2 . При рассеянном склерозе β 2 адренергические рецепторы повышаются в периферических мононуклеарных клетках и при экспериментальном аутоиммунном энцефалите повышение уровня норадреналина приводит к снижению его тяжести. При ревматоидном артрите наблюдается снижение плотности и сродства β 2 -адренергических рецепторов на периферических мононуклеарных клетках, таких как CD8 T-клетки и B-клетки . Это особенно заметно на клетках в синовиальной жидкости, что означает, что эти лимфоциты менее чувствительны к подавляющей активности катехоламинов приводит к увеличению повреждения тканей . Тем не менее, в хронически воспаленных суставах конечным результатом являются зоны воспаления, которые отрезаны от регуляции SNS, так что воспаление продолжается. При раке передача сигналов SNS ослабляет противораковые иммунные ответы и увеличивает инвазию опухолевых клеток, чтобы ускорить прогрессирование рака и метастазирование. Исследования показывают, что иммунные ответы можно контролировать с помощью фармакологических вмешательств, которые останавливают передачу катехоламинов через β-адренергические рецепторы.
Дофамин
Дофамин вырабатывается в мозге и симпатическими нервами, которые иннервируют вторичные лимфоидные органы. Дофамин также был идентифицирован в различных популяциях иммунных клеток, включая CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки, гранулоциты, Т- и В-клеткию Дофамин действует на рецепторы, связанные с G-белком (D1 – D5), чтобы регулировать биологические эффекты, включая контроль движений, эмоций, познания, сердечно -сосудистых и эндокринных функций. Рецепторы дофамина экспрессируются лимфоцитами человека и мыши. Связывание дофамина приводит к снижению уровня цАМФ в стимулированных лимфоцитах.
Дофамин оказывает влияние на пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов. Эти эффекты зависят от экспрессии дофаминовых рецепторов (например, D2-5), подтипа Т-клеток, статуса активации Т-клеток и концентрации дофамина D3 преимущественно экспрессируется на нативных CD8 Т-клетках . Высокоселективные агонисты, нацеленные на рецепторы дофамина D2 и D3 на Т-клетках, усиливают адгезию Т-клеток к фибронектину путем сенсибилизации интегринов α 4 β 1 и α 5 β 1 . Такая адгезия Т-клеток важна для оборота и экстравазации Т-клеток после повреждения ткани или инфекции . Работая синергетически с CXCL12, CCL19 и CCL21, дофамин усиливает хемотаксическую миграцию наивных CD8 Т-клеток в лимфатические узлы; это может быть отменено антагонистом D3 . Дофамин стимулирует активацию Т-клеток, что приводит к продукции цитокинов TNFα и IL-10 из наивных Т-клеток. Активируя рецепторы Т-клеток D1, дофамин активирует Т-клетки, ослабляя функцию Treg. В совокупности эти результаты показывают, что дофамин может регулировать иммунные реакции. Нарушение регуляции передачи сигналов дофамина и аномальной экспрессии дофаминовых рецепторов в лимфоцитах было зарегистрировано при различных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера , мигрень , шизофрения , рассеянный склероз и болезнь Паркинсона . В результате предпринимаются постоянные усилия по разработке антагонистов и лигандов для нацеливания на дофаминовые рецепторы для лечения неврологических расстройств . В иммунологических расстройствах также, по-видимому, существует важная роль дофамина. Например, дофамин усиливал размножение клеток Th 17 в крови у пациентов с рассеянным склерозом и нарушение регуляции дофамина было вовлечено в развитие аутоиммунных расстройств и предложено в качестве мишени для терапии.
Ацетилхолин
Ацетилхолин является нейротрансмиттером, синтезируемым в нейронах из холина и ацетил-кофермента А ферментом холинацетилтрансферазы . В синаптической щели ацетилхолин разлагается ацетилхолинэстеразой до холина и ацетата. Сигналы ацетилхолина направляются от нейрона к нейрону или от нейрона к железистым и мышечным клеткам . Иммунные клетки могут взаимодействовать с холинергическими нервами, связанными с лимфатическими сосудами, или с ацетилхолином, синтезируемым самими иммунными клетками. Холинацетилтрансфераза была идентифицирована в различных иммунных клетках, включая CD4 и CD8 T-клетки и она отвечает за синтез ацетилхолина в Т-клетках и мононуклеарных лейкоцитах . Ацетилхолин накапливается в везикулах и выводится наружу экзоцитозом через везикулярные транспортеры ацетилхолина. Также вероятно, что ацетилхолин синтезируется по требованию и высвобождается напрямую без хранения. Большая часть ацетилхолина в крови находится во фракции мононуклеарных лейкоцитов, в основном в лимфоцитах. Сигналы ацетилхолина направляются через мускариновые и никотиновые рецепторы. Существует пять типов мускариновых рецепторов (M1-M5). Все пять мускариновых рецепторов обнаружены в ЦНС, и M1-M4 дополнительно экспрессируются в разных тканях. Рецепторы M1 также обнаруживаются в секреторных железах, таких как слюнные, слизистые или потовые железы, M2 в тканях сердца и M3 в гладких мышцах и секреторных железах. Мускариновые рецепторы участвуют в регуляции сердечного ритма, сокращении гладких мышц и передаче нервных сигналов. Никотиновые рецепторы представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, обнаруживаемые в мышцах, а также в определенных вегетативных ганглиях. Связывание ацетилхолина с нейронными никотиновыми рецепторами приводит к конформационному изменению и образованию ионной поры, которая обеспечивает движение катионов, в частности приток ионов Ca 2+ , которые стимулируют высвобождение нейротрансмиттеров. Сигналы ацетилхолина направляются через мускариновые и никотиновые рецепторы. Существует пять типов мускариновых рецепторов (M1-M5). Все пять мускариновых рецепторов обнаружены в ЦНС, и M1-M4 дополнительно экспрессируются в разных тканях. Рецепторы M1 также обнаруживаются в секреторных железах, таких как слюнные, слизистые или потовые железы, M2 в тканях сердца и M3 в гладких мышцах и секреторных железах. Мускариновые рецепторы участвуют в регуляции сердечного ритма, сокращении гладких мышц и передаче нервных сигналов. Никотиновые рецепторы представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, обнаруживаемые в мышцах, а также в определенных вегетативных ганглиях. Связывание ацетилхолина с нейронными никотиновыми рецепторами приводит к конформационному изменению и образованию ионной поры, которая обеспечивает движение катионов, в частности приток ионов Ca 2+ , которые стимулируют высвобождение нейротрансмиттеров. Мускариновые и никотиновые ацетилхолиновые рецепторы экспрессируются на популяциях иммунных клеток, включая Т- и В-клетки, ДК и макрофаги . Активация мышиных CD4 T-клеток увеличивала экспрессию некоторых подтипов никотиновых рецепторов (субъединиц α4 и α7), что позволяет предположить, что характер экспрессии никотиновых рецепторов зависит от статуса активации . Стимуляция Т-клеток форбол-12-миристат-13-ацетатом (PMA) или фитогемагглютинином (PHA) приводит к усилению активности генов холинацетилтрансферазы и мускаринового рецептора M5.
Холинергическая передача сигналов оказывает влияние на функцию лимфоцитов. У мышей, у которых отсутствовал мускариновый рецептор M1, обнаруживался дефект ранней дифференцировки CD8 T-клеток в цитолитические T-клетки при стимуляции in vitro . Никотин зависимо от дозы подавляет экспрессию генов всех никотиновых рецепторов . Эти данные свидетельствуют о том, что никотин и, следовательно, курение, негативно регулируют иммунную функцию, подавляя экспрессию никотиновых рецепторов в лимфоцитах. Кроме того, стимуляция мускариновых и никотиновых рецепторов in vitro вызывает функциональные и биохимические изменения в иммунных клетках. Поэтому вероятно, что ацетилхолин, высвобождаемый из парасимпатических холинергических нервных окончаний, действует на мускариновые и никотиновые рецепторы на иммунных клетках, вызывая иммуносупрессивные эффекты (Fujii et al., 2017). Холинергические пути в мозге играют роль в обучении и памяти. В ходе нормального процесса старения концентрации ацетилхолина имеют тенденцию к снижению, а при болезни Альцгеймера уровень ацетилхолина может значительно снизиться. Ингибиторы холинэстеразы используются для лечения симптомов болезни Альцгеймера . В периферической нервной системе холинергическая передача является аномальной при миастении, которая возникает, когда организм вырабатывает антитела против никотиновых холинергических рецепторов. Показано, что препараты, которые ингибируют ацетилхолинэстеразу, эффективны при миастении но мало что известно о влиянии этих методов лечения на иммунную функцию. Учитывая влияние ацетилхолина на иммунную функцию, были высказаны предположения, что нацеливание на холинергическую систему может быть полезным подходом при лечении воспаления и рассеянного склероза.
Глутамат
Глутамат является незаменимой аминокислотой, которая синтезируется из α-кетоглутарата. Глутамат поступает в ЦНС через высокоаффинную энергозависимую активную транспортную систему. В ЦНС млекопитающих есть пять переносчиков глутамата. Два из них обнаруживаются в глие (глиальный глутамат и аспартатный транспортер (GLAST) и глиальный глутаматный транспортер (GLT), а три находятся в нейронах (возбуждающий аминокислотный носитель 1 (EAAC1), возбуждающие аминокислотные транспортеры-4 и 5. Глутамат также может быть синтезирован из цикла глутамат-глутамин посредством каталитического действия глутаминазы. Это может происходить в пресинаптических нейронах или ненейрональных глиальных клетках центральной и периферической нервной системы. Есть также сообщения о продукции глутамата лимфоцитами.
Глутамат действует через метаботропные или ионотропные глутаматные рецепторы. Метаботропный рецептор глутамата-7 (mGluR7) и mGluR8 расположены в пресинаптической сетке, mGluR2 и mGluR3 на предконцевом аксоне, а mGluR1 / mGluR5 на перисинаптической глие и астроцитах . Альтернативно, глутамат включает три постсинаптических ионотропных рецептора, названных в честь их агонистов: N-метил-D-аспартат (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (AMPA) и каинат. Влияние активности глутамата на рецептор каината в пресинаптическом нейроне является ингибирующим, так как снижает глутаматергическую передачу в гиппокампе . Транспортеры глутамата и рецепторы, включая метаботропные рецепторы mGluR1 и mGluR5, ионотропные рецепторы AMPA и каинат, также экспрессируются на иммунных клетках, включая лимфоциты. NMDA-рецепторы также обнаруживаются на лимфоцитах и активируются после активации лимфоцитов.
Глутамат оказывает влияние на функцию лимфоцитов. Глутамат усиливает хемотаксическую миграцию нормальных нативных Т-клеток в направлении CXCL12, стимулирует АМРА-рецепторы на Т-клетках, приводя к активации, и запускает интегрин-зависимую адгезию Т-клеток к ламинину и фибронектину . Агонисты NMDA-рецепторов повышают активность клеток T H 2 . Глутамат стимулирует пролиферацию Т-клеток в ответ на гликопротеин олигодендроцитов миелина и основной белок миелина, которые являются антигенами, участвующими в рассеянном склерозе . Глутамат активирует метаботропные рецепторы группы I mGluR1 и mGluR5, способствуя внутриклеточной мобилизации Ca 2+ и экспрессии рано индуцируемых генов в Т-клетках . Глутамат усиливает калиевые каналы Kv1.3, стимулируя чувствительность Т-клеток к иммунным стимулам. Некоторые исследования ex vivo указывают на то, что глутамат может быть иммунодепрессантом, особенно в патофизиологических концентрациях, поскольку инкубация периферических лимфоцитов человека с высокими концентрациями глутамата снижает способность лимфоцитов реагировать на раздражители. Хотя эти высокие концентрации не могут быть достигнуты в крови, они могут быть достигнуты локально в таких отделах, как кишечный эпителий и суставная синовиальная жидкость, что указывает на физиологическое значение глутамата.
Большое количество глутамата обнаруживается в мозге людей с рассеянным склерозом, и считается, что это вызывает нейротоксичность. При EAE на модели рассеянного склероза на животных блокирование глутаматкарбоксипептидазы II снижает воспаление. Глутаматная токсичность также связана с ишемическим каскадом, который связан с повреждением спинного мозга, инсультом, черепно-мозговой травмой и другими осложнениями ЦНС, такими как болезнь Паркинсона или Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз. Антагонисты рецептора AMPA разрабатываются как противоэпилептические препараты. Агонисты глутамата разрабатываются для использования при психозах. Было высказано предположение, что модификация глутаматных рецепторов может быть стратегией для контроля воспаления при аутоиммунном заболевании.
Гамма - аминомаслянная кислота
ГАМК синтезируется путем декарбоксилирования глутамата ферментом декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD). Этот процесс включает в себя две изоформы GAD (GAD65 и GAD67), которые отличаются по распределению генов, но также обладают различными функциями . ГАМК широко распространен в мозге и действует как тормозной нейромедиатор. Помимо продукции нервной системы, Т-клетки и макрофаги выделяют ГАМК . Гамма-аминомаслянна якислота действует на рецепторы ГАМК A , GABA B и GABA C , которые имеют субъединицы; например, существует 19 субъединиц рецептора ГАМК А . В синаптической щели передача сигналов ГАМК прекращается путем обратного захвата через высокоаффинные транспортеры ГАМК (GAT) в пресинаптических мембранах. Эти транспортеры включают транспортеры GAT-1, GAT-2, GAT-3 и бетаин-ГАМК (BGT-1). После поглощения ГАМК далее метаболизируется трансаминазами, которые прекращают передачу сигналов ГАМК . GAT-1 и GAT-3 экспрессируются в ЦНС, в то время как GAT-2 и BGT-1 обнаруживаются в тканях, таких как печень, почка и кишечник (9). Таким образом, ГАМКергическая система в основном включает GAD, GABA-T, GATs, GABA A и GABA B рецепторы. ГАМК-рецепторы были идентифицированы на лимфоцитах; Но их роль в регуляции функциональных фенотипов остается малоизученной . Тип и уровень экспрессии этих рецепторов широко варьируется и может зависеть от физиологического статуса исследуемой модели. Экспрессируемые подтипы ГАМК-рецептора и уровни экспрессии широко варьируют в зависимости от иммунных клеток и могут зависеть от исследуемого контекста заболевания.
Транспортеры ГАМК, которые играют роль в секреции ГАМК, были идентифицированы в моноцитах / макрофагах и CD4 Т-клетках . ГАМК-транспортер GAT-1 экспрессируется на активированных Т-клетках и ингибирует пролиферацию CD4 Т-клеток Воздействие ГАМК на лимфоциты уменьшает пролиферацию Т-клеток . Передача сигналов GABA регулирует функцию антигенпрезентирующих клеток (АРС), ингибирующих активацию Т-клеток и выработку провоспалительных цитокинов . Хотя ГАМК-рецепторы экспрессируются в иммунных клетках, их роль в регуляции функциональных фенотипов, таких как миграция, пролиферация и выработка цитокинов, остается малоизученной.
ГАМК участвует в патогенезе различных заболеваний. Считается, что ГАМК способствует патогенезу тревоги. Повышенная сенсибилизация глутаматергической передачи сигналов вызывает гипервозбуждение нейронов и развитие эпилептогенных приступов. Кроме того, нарушение регуляции глутаматергической и GABAergic передачи сигналов было связано с нейродегенеративными изменениями, связанными с церебральным инсультом. ГАМК также играет роль в иммунных заболеваниях. ГАМК резко снижается у пациентов с рассеянным склерозом и повышение концентрации ГАМК в ЦНС, как было показано, улучшает исход экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, мышиной модели рассеянного склероза. Лечение ГАМК уменьшает воспаление, связанное с ревматоидным артритом и задерживает начало диабета 1 типа. Агонисты ГАМК находятся в клиническом применении при лечении спастичности . Препараты, которые действуют на ГАМК-рецепторы, разрабатываются для лечения тревоги и использование в наркозе.
Серотонин
Серотонин, также известный как 5-гидрокситриптамин (5-НТ), является гормоном и нейромедиатором. 5-НТ получают из триптофана под действием триптофан-гидроксилазы с триптофаном, превращенным в 5-гидрокситриптофан, который дополнительно декарбоксилируется до 5-НТ . 5-HT упакован в пузырьки ( везикулы) с помощью везикулярного моноаминового транспортера в нейроэндокринных клетках . 5-HT может секретироваться в кровоток, где он поглощается циркулирующими тромбоцитами и хранится в высоких концентрациях . Тромбоциты высвобождают 5-HT при активации, резко увеличивая концентрации 5-HT в плазме . 5-HT проявляет аутокринные и паракринные эффекты в кишечнике, мозге и других органах . В мозге серотонин вырабатывается ядрами шва и оказывает влияние на настроение и познание. Кроме того, серотонин может продуцироваться лимфоцитами.
Приблизительно 18 генов кодируют не менее 15 5-НТ рецепторов. Эти рецепторы были разделены на 7 подсемейств (5-HT1-7). За исключением 5-HT3, который является лиганд-закрытым каналом, эти рецепторы связаны с G-белком. Серотониновые рецепторы экспрессируются в иммунных клетках и оказывают иммунорегуляторное действие на моноциты, лимфоциты, тучные клетки и тромбоциты . 5-HT рецепторы, экспрессируемые в лимфоцитах, включают 5HT1, 5HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT3A и 5-HT7. Активация 5-НТ2-рецепторов на Т-клетках 5-НТ из тучных клеток приводит к гиперчувствительности замедленного типа . Точно так же секретируемый тромбоцитами 5-НТ инициирует Т-клеточную чувствительность контакта через иммуноглобулин Е (IgE). 5-НТ потенцирует пролиферацию и активность Т-клеток, включая продукцию цитокинов (IL-16, IL-2), внутриклеточный приток Na + , фосфорилирование ERK1 / 2 в наивных Т-клетках и повышенное соотношение CD4 / CD8 .
Изменение физиологии 5-НТ связано с тревожными и депрессивными расстройствами. Люди с обсессивно-компульсивным расстройством имеют пониженные уровни 5-НТ-переносчика (5-НТТ) и 5-НТ2А со сниженными способностями к связыванию. 5-НТ-рецепторы изменяются у пациентов с депрессией. 5-HT2A высоко экспрессируется в периферических лимфоцитах и ЦНС. Более низкие уровни связывания рецептора 5-HT2A были показаны у пациентов с аутизмом и снижение уровня 5-НТ-переносчика в медиальной лобной коре детей с аутизмом . При шизофрении серотонинергический путь взаимодействует с дофаминергическим путем, усиливая патологический процесс, но пока еще не наблюдалось значительных изменений в рецепторах 5-НТ или экспрессии 5-НТТ среди субъектов-шизофреников . 5-НТ ассоциируется с воспалительными состояниями кишечника, такими как воспалительное заболевание кишечника. Многие распространенные лекарства действуют на серотонинергическую систему (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), и считается, что они вызывают иммуносупрессию, хотя для подтверждения этого необходимы более крупные систематические исследования. Флуоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, может подавлять экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит. Стимуляция рецепторов 5-HT1A увеличивает выживаемость и S-фазный переход Т-клеток Нативные Т-клетки в основном экспрессируют 5-НТ7, который усиливает активацию Т-клеток при стимуляции 5-НТ . С другой стороны, 5-HT2A в основном экспрессируется на активированных T-клетках и подавляет активацию CD4 T-клеток.
Субстанция Р
Субстанция P представляет собой пептид, который в основном вырабатывается сенсорными нейронами и обнаруживается в стволе мозга и спинных рогах спинного мозга, но также более широко в мозге. Онв кодируется геном TAC1 и является членом семейства пептидных гормонов тахикининов . TAC1 также кодирует три других нейропептида - нейрокинин A, нейропептид K и нейропептид γ . Субстанция P является наиболее широко изученным медиатором ноцицептивных стимулов, нейроиммунорегуляции и нейрогенного воспаления. Есть некоторые сообщения о продукции субстанции P лимфоцитами . Субстанция P связывается с рецепторами клеточной поверхности семейства нейрокининов (NK). Эти рецепторы, связанные с G-белком, включают NK1, NK2 и NK3. Из них NK1 обладает высоким сродством к веществу P и является наиболее характерным . NK1 экспрессируется в нейронах, эндотелиальные клетки , гладкомышечные клетки , фибробласты и эпителиальные клетки . Активация NK1 приводит к стимуляции фосфолипазы С и аденилатциклазы, которые генерируют вторичные мессенджеры, включая диацилглицерин (DAG), трисфосфат инозита (IP3) и циклический АМФ. Эти вторые мессенджеры ответственны за внутриклеточную передачу сигналов, которая регулирует экспрессию генов. NK1 экспрессируется иммунными клетками, включая NK-клетки , эозинофилы, тучные клетки , Т и В клетки , макрофаги , дендритные клетки , микроглия и астроциты . Активация рецептора NK1 на лимфоцитах регулирует пролиферацию Т-клеток, дифференцировку и продукцию цитокинов. Субстанция Р также регулирует пролиферацию мононуклеарных клеток костного мозга. Субстанция P усиливает адгезию Т-клеток к антигену 1 (LFA-1), связанному с функцией лимфоцитов, и ICAM-1 на эндотелиальных клетках, усиливая хемотаксис Т-клеток. Кроме того, вещество P индуцирует миграцию врожденных иммунных клеток, включая нейтрофилы, стимулируя синтез цитокинов, в том числе макрофагальных воспалительных белков (MIP-1β или CCL4), CCL5, белка-1 хемоаттрактанта моноцитов (MCP-1 или CCL2) и CXCL2, а также экспрессия цитокиновых рецепторов . В болезненных состояниях субстанция P может регулировать иммунный ответ, искажая воспалительный ответ по отношению к T H 17, T H 1 или T H 2 в зависимости от контекста . Считается, что субстанция Р способствует поддержанию воспаления во время хронической фазы рассеянного склероза, способствуя обширной инфильтрации ЦНС макрофагами, дендритными клетками, Т-клетками и другими иммунными клетками . Травма и инфекции ЦНС связаны с повышенными провоспалительными цитокинами и иммуномодулирующие нейропептиды, включая субстанцию Р. Непептидных антагонистов тахикинина, СР-96345, было показано , что Т понижающей регуляции H цитокины 1 типа и улучшить результат рассеянного склероза. Субстанция P усиливает боль при патологических состояниях, привлекая глиальные клетки к месту повреждения. Например, боль после перелома кости была связана с повышенной экспрессией глиальных маркеров активации, которая облегчается антагонизацией NK1. При болезни Паркинсона вещество P увеличивает активацию микроглии и астроцитов и, хотя механизмы, которые подавляются антагонистами NK1 . Субстанция P может усиливать проницаемость гематоэнцефалического барьера, разрушая плотные соединения эндотелиальных клеток, что приводит к отеку, особенно во время травматического повреждения головного или спинного мозга и инсульта . Это привело к интересу к рецепторам субстанции Р в качестве терапии и разработке агониста NK1 в качестве средства для лечения тошноты после химиотерапии.
Пептид, связанный с геном кальцитонина
Пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), принадлежит к семейству кальцитонинов и существует в двух изоформах у человека (α-CGRP и β-CGRP). α-CGRP образуется из тканеспецифического альтернативного сплайсинга первичной мРНК-транскрипта гена кальцитонина, тогда как β-CGRP кодируется псевдогеном. β-CGRP наименее изучен у людей. α-CGRP в основном высвобождается из центральной и периферической нервной системы, тогда как β-CGRP вырабатывается иммунной системой, гипофизом и кишечником. Афферентные нервные волокна, которые продуцируют CGRP, имеются в большом количестве в невоспаленных лимфоидных органах, включая костный мозг, тимус и лимфатические узлы, но плохо распределены в селезенке, легких и кишечнике. CGRP-содержащие нервные волокна присутствуют в паракортексе лимфатических узлов и, по-видимому, устанавливают прямые контакты с макрофагами, тучными клетками и DC в коже . Были сообщения о продукции CGRP лимфоцитами. Т-клетки, обработанные митогенами или В-клетки, стимулированные фактором роста нервов (NGF), демонстрируют повышенную продукцию CGRP. Действительно, нейтрализация NGF ингибирует синтез CGRP из макрофагов и B-клеток, что указывает на роль NGF в синтезе CGRP . CGRP связывается с кальцитонин-рецептороподобными рецепторами (CLR). Как локальные, так и системные уровни CGRP повышаются во время воспаления (например, нейрогенного воспаления) и ответственны за передачу боли, например, при мигрени. Есть рецепторы CGRP на лимфоцитах . Связывание CGRP с рецепторами на лимфоцитах приводит к повышению уровня CAMP. Обработка клеток и экспериментальных животных с помощью CGRP ингибирует эффекторную функцию различных иммунных клеток . CGRP снижает экспрессию МНС класса II, CD86 (костимуляторный рецептор) и панели цитокинов, включая CCL4, TNFα и IL-1β, APC . В соответствии с этими исследованиями введение CGRP in vivo ослабляет воспаление кожи, вызванное воспалительными агентами . CRGP может влиять на адаптивный иммунный ответ, стимулируя хемотаксис T-клеток и APC к участкам воспаления. CGRP усиливает адгезию Т-клеток к фибронектину. CGRP вызывает миграцию незрелых дендритных клеток, CD4 и CD8 T-клеток, но не B-клеток или зрелых дендритных клеток . CGRP также является ингибитором APC, что влияет на активность Т-клеток . Клетки T H 1, стимулированные APC, предварительно обработанные CGRP, обладают нарушенной способностью секретировать CXCL9, CXCL10 и IFN-γ, но тот же APC усиливает способность клеток T H 2 продуцировать CCL17, CCL22 и IL-4 . CGRP также избирательно снижает секрецию IFN-γ Т-клетками CD4, но способствует выработке IL-4 . Однако, когда CD4 T-клетки стимулируются анти-CD3, CGRP ухудшает высвобождение IL-4, но усиливает выработку IL-4, когда CD4 T-клетки стимулируются анти-CD28. CGRP стимулирует высвобождение IL-13 из лимфоцитов, полученных от пациентов с аллергическим дерматитом . CGRP ингибирует выработку провоспалительных цитокинов IL-1β, TNFα, IL-12p40 и CCL4 из периферических мононуклеарных клеток, включая моноциты и дендритные клетки . Кроме того, эндотелиальные клетки, подвергающиеся воздействию повышенных концентраций CGRP, проявляют пониженную экспрессию хемокинов CXCL1, CCL2 и CXCL8 и пониженную способность хемоатрактировать лейкоциты . Действительно, лечение CGRP защищает мышей с эндотоксемией и повреждение печени. У мышей без диабета (NOD), экспрессирующих человеческий CGRP-трансген в бета-клетках поджелудочной железы, локальная продукция CGRP сильно ослабляла инфильтрацию иммунных клеток в островки и снижала частоту инсулинозависимого сахарного диабета . Кроме того, в модели воспалительного заболевания кишечника и экспериментального колита на крысах, при нейтрализации CGRP, болезнь усиливается . При экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите CGRP уменьшает воспаление . Взятые вместе, эти исследования показывают, что CGRP играет роль противовоспалительного медиатора, ответственного за предотвращение повреждения тканей во время воспаления или травмы. Моноклональные антитела, направленные против CGRP, теперь доступны для лечения мигрени. Влияние этих методов лечения на функцию лимфоцитов в настоящее время неизвестно.
Эндоканнабиоиды
Эндоканнабиноиды - это биоактивные липиды, широко распространенные в мозге . Первым идентифицированным эндоканнабиноидом был анандамид. Активированные Т и В лимфоциты также продуцируют эндоканнабиноиды. Эндоканнабиноиды оказывают физиологическое воздействие на иммунную систему, обмен веществ и локомоцию. Каннабиноиды действуют на рецепторы CB1 и CB2 , которые являются целью каннабиса, который используется для отдыха или в медицине. Каннабиноидные рецепторы экспрессируются в вентральной области тегмента и играют роль в поведении при поиске наркотиков . CB2 каннабиноидные рецепторы экспрессируются в клетках иммунной системы . Каннабиноиды подавляют аутореактивные лимфоциты и функция Т-клеток . Каннабиноиды индуцируют функциональные клетки Treg in vitro . На мышиной модели воспалительного заболевания кишечника агонист CB2 усиливал дифференцировку клеток Treg и подавлял заболевание. Доказано, что у потребителей каннабиса в подавляющем периоде наблюдается подавление активности Т-клеток . В настоящее время существует интерес к медицинскому применению каннабиноидов , в том числе при иммуносупрессии при аутоиммунных заболеваниях . В частности, были предложения по применению каннабиноидов при ревматических заболеваниях и диабет 1 типа . При рассеянном склерозе каннабиноиды одобрены для лечения спастичности, но не влияют на активность заболевания . Однако каннабиноиды влияют на многочисленные пути, и было рекомендовано их дальнейшее исследование.
Эндорфины
Эндорфины - это пептиды, которые действуют как эндогенные опиоиды. Есть четыре семейства эндорфинов; наиболее известны бета-эндорфины и энкефалины. Бета-эндорфин вырабатывается гипофизом, тогда как энкефалины вырабатываются более широко в мозге . Эндорфины играют роль в реакции на боль и модулируют реакцию на стресс . Эндорфины образуются после физических упражнений и социального смеха . Лимфоциты также продуцируют опиоиды, которые способствуют обезболиванию в местах воспаления . Эндорфины действуют на опиоидные рецепторы (мю, дельта, каппа и ноцицептин), из которых мю-рецептор (рецептор морфина) наиболее известен . На лимфоцитах присутствуют опиоидные рецепторы, а действие опиоидов на лимфоциты является иммуносупрессивным . Есть предположения, что производство β-эндорфинов может регулировать аутоиммунитет . Это было использовано в качестве обоснования для использования низкой дозы налтрексона практиками альтернативной медицины . Также были предположения, что эндорфины могут играть роль в профилактике канцерогенеза . Опиоиды широко используются при лечении боли, иногда на хронической основе, и в обществе. Считается, что общее влияние хронического употребления опиоидов на иммунную систему подавляет иммунитет , хотя детали этого эффекта сложныю.
Аденозин
Аденозин представляет собой пуриновый нуклеозид, образующийся при расщеплении аденозинтрифосфата (АТФ) . АТФ гидролизуется до аденозиндифосфата (АДФ), который дополнительно дефосфорилируется до аденозинмонофосфата (АМФ). Клеточные ADP и AMP могут быть повторно фосфорилированы в митохондриях в процессе, который требует молекулярного кислорода . Однако в условиях гипоксии некоторые AMP дефосфорилируются до аденозина нуклеотидазами, ассоциированными с клеточной мембраной. Аденозин накапливается и экзоцитозируется различными клетками, включая нейроны, микроглию и астроциты. Он не выделяется как типичный нейротрансмиттер, а скорее как побочный продукт метаболической активности через переносчики нуклеозидов . Аденозин связывается с четырьмя связанными с G-белком рецепторами аденозина А1, А2А, А2В и А3. А2А является основным подтипом рецепторов на лимфоцитах . Связываясь с рецепторами аденозина типа 2А в клетках гладких мышц коронарных сосудов, аденозин вызывает расслабление гладких мышц. Кроме того, аденозин является нейромодулятором, который способствует сну и подавляет циклы пробуждения . Во внеклеточном пространстве аденозин взаимодействует с пуриновыми рецепторами P1 и P2 на нейрональных и ненейрональных клетках, таких как эндотелиальные клетки, олигодендроциты и клетки микроглии, стимулируя различные клеточные функции . Активация A2A на Т-клетках и клетках iNKT предотвращает выработку провоспалительных цитокинов . Передача сигналов аденозина через A2B в венах с высоким уровнем эндотелия (HEV) ограничивает миграцию лимфоцитов через HEV, но также активация A2B на APC негативно регулирует активацию Т-клеток. Вовлечение A2A подавляет экспрессию молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) на лимфоцитах, продукцию IFNγ и хемотаксические факторы, сильно ослабляющие экстравазацию лимфоцитов в воспаленные ткани. Лигируя А2А, аденозин регулирует активацию Т-клеточного рецептора (TCR) посредством оси аденилатциклазы / циклического АМФ и активности протеинкиназы А. Протеинкиназа A может контролировать передачу сигналов TCR путем фосфорилирования нижестоящих молекул, включая белок, связывающий циклический элемент ответа AMP (CREB), C-концевые Src-киназы и ядерный фактор активированных T-клеток (NF-AT). При болезни Альцгеймера , происходит потеря рецептора аденозина A1 в гиппокампе . Церебральная ишемия - это состояние со снижением кровоснабжения головного мозга, которое может быть ослаблено «ишемической предварительной подготовкой». Аденозин играет нейропротекторную роль во время начальных фаз ишемической предварительной подготовки. A2A высоко экспрессируется в стриатопаллидных нейронах, и передача сигналов аденозином может регулировать нейротрансмиссию в базальных ганглиях . Антагонизм А2А замедляет прогрессирование болезни Паркинсона , демонстрируя потенциал для открытия лекарств путем нацеливания на путь аденозина. Аденозин вырабатывается в высоких концентрациях в опухолях, где он может подавлять иммунный ответ; в настоящее время проводятся клинические испытания антагонистов аденозина при иммунотерапии рака. Есть также сообщения об использовании антагониста аденозиновых рецепторов для лечения психоза.
Заключение
В этом обзоре обобщены данные, свидетельствующие о том, что лимфоциты экспрессируют рецепторы для нейротрансмиттеров и нейрохимических веществ , и что стимуляция нейротрансмиттерами и нейрохимическими веществами влияет на функцию лимфоцитов . Экспрессия рецепторов нейротрансмиттера на лимфоцитах позволяет сигналам мозга влиять на иммунную систему через периферическую нервную систему. В дополнение к воздействию на лимфоциты, другие иммунные клетки имеют рецепторы для нейротрансмиттеров и нейрохимических веществ, что указывает на то, что нейронная передача сигналов регулирует многочисленные аспекты иммунного ответа. Здесь обрисована в общих чертах, как лимфоциты взаимодействуют с циркулирующими нейротрансмиттерами и нейрохимическими вещества , а также с нейротрансмиттерами, высвобождаемыми из нервных волокон в лимфоидных органах. Это позволяет регулировать иммунитет в ответ на изменяющуюся внешнюю среду, включая циркадные реакции на легкие изменения и регулировать гомеостаз в ответ на острое повреждение, а также психологический и физиологический стресс. Результаты, описанные здесь, обеспечивают физиологическую основу для понимания того, как факторы, включая стресс и боль, влияют на заболевание, и подразумевают, что нервно-иммунная коммуникация может быть направлена на повышение иммунитета. Это также обеспечивает теоретическую основу для возможных эффектов поведенческих вмешательств, таких как медитация, которые изменяют уровни нейротрансмиттеров и влияют на иммунную систему, хотя рандомизированные исследования предполагают, что требуется больше работы в этой области . Роль передачи нейротрансмиттеров иммунной системе в настоящее время изучается при раке, где многочисленные клинические исследования оценивают влияние β-адреноблокаторов - которые останавливают передачу сигналов норэпинефрина β-адренергическим рецепторам - на отдаленные исходы рака, включая метастазирование и рецидив. Поскольку иммунотерапия все чаще включается в режим лечения рака, нейронная регуляция иммунитета может быть использована для усиления реакции иммунотерапии. Способность нейротрансмиттеров и нейрохимикатов влиять на лимфоциты имеет и другие последствия. Функция нейротрансмиттера регулируется лекарственными средствами, которые используются для лечения различных заболеваний . Эти препараты часто используются в течение длительных периодов, что повышает вероятность долгосрочного воздействия на иммунную функцию. Будущие исследования необходимы для изучения значения вызванной лечением нейронной модуляции иммунитета. Также возможно, что передача сигналов нейротрансмиттеров может быть направлена на модуляцию иммунной функции. В дополнение к продолжающимся исследованиям рака, которые описаны выше, этот подход может быть полезен при аутоиммунных заболеваниях, когда требуются новые методы лечения, и в периоперационном периоде, когда вызванный операцией иммунный ответ может замедлить выздоровление . В этом исследовании подчеркнута роль нейротрансмиттеров в биологии лимфоцитов и показана важность нейротрансмиттеров в регуляции иммунитета, а также потенциал для усиления активности нейротрансмиттеров в терапии.
Литература
Alam S., Laughton D.L., Walding A., Wolstenholme A.J. Human peripheral blood mononuclear cells express GABAA receptor subunits. Mol. Immunol. 2006; 43: 1432-1442
Arnason B.G., Brown M., Maselli R., Karaszewski J., Reder A. Blood lymphocyte beta-adrenergic receptors in multiple sclerosis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988; 540: 585-588
Barbanti P., Fabbrini G., Ricci A. et.al. Reduced density of dopamine D2-like receptors on peripheral blood lymphocytes in Alzheimer's disease. Mech. Ageing Dev. 2000; 120: 65-75
Bjurstom H., Wang J., Ericsson I., Bengtsson M., Liu Y., Kumar-Mendu S., et al. GABA, a natural immunomodulator of T lymphocytes. J. Neuroimmunol. 2008; 205: 44-50
D'Andrea V., Bianchi E., Taurone S., Mignini F., Cavallotti C., Artico M. Cholinergic innervation of human mesenteric lymphatic vessels. Folia Morphol. (Warsz). 2013; 72: 322-327
Giorelli M., Livrea P., Trojano M. Dopamine fails to regulate activation of peripheral blood lymphocytes from multiple sclerosis patients: effects of IFN-beta. J. Interf. Cytokine Res. 2005; 25: 395-406
Kawashima K. Fujii T. The lymphocytic cholinergic system and its contribution to the regulation of immune activity. Life Sci. 2003; 74: 675-696
Linden J., Cekic C. Regulation of lymphocyte function by adenosine. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012; 32: 2097-2103
Lombardi G., Dianzani C., Miglio G., Canonico P.L., Fantozzi R. Characterization of ionotropic glutamate receptors in human lymphocytes. Br. J. Pharmacol. 2001; 133: 936-944
McNicol A Israels S.J. Platelet dense granules: structure, function and implications for haemostasis. Thromb. Res. 1999; 95: 1-18
Payan D.G., Brewster D.R., Goetzl E.J. Specific stimulation of human T lymphocytes by substance P. J. Immunol. 1983; 131: 1613-1615
Santambrogio L., Lipartiti M., Bruni A., Dal Toso R. Dopamine receptors on human T- and B-lymphocytes. J. Neuroimmunol. 1993; 45: 113-119
Scheiermann C., Kunisaki Y., Lucas D., Chow A., Jang J.E., Zhang D., et al. Adrenergic nerves govern circadian leukocyte recruitment to tissues. Immunity. 2012; 37: 290-301
Watanabe M., Kimura A., Akasaka K., Hayashi S. Determination of acetylcholine in human blood. Biochem. Med. Metabol. Biol. 1986; 36: 355-362
Добавить отзыв