Новые методы лечения шизофрении часть 13 - блог доктора Минутко

        В этой заметке мне бы хотелось предпринять попытку выйти за традиционные рамки лечения шизофрении антипсихотиками  (а в идеале и вообще отказаться от этих лекарственных средств) , но при этом сохранить ряд эффектов присущих этим препаратам. Таким образом, речь здесь пойдет о клеточных и биохимических мишенях потенциально новых методов лечения шизофрении на основе части эффектов антипсихотиков.

       Одной из потенциальных мишеней новых препаратов для лечения шизофрении стоит считать и такие клетки нейроглии , как  олигодендроциты.

       Олигодендроциты являются клетками, ответственными за миелинизацию в центральной нервной системе (ЦНС) посредством экспрессии генов, которые специфическим и регулируемым образом кодируют миелиновые структурные белки, а миелинизация волокон аксона олигодендроцитами необходима для быстрой проводимости потенциалов действия. Одной из причин разрыва нейронов является нарушение миелинизации, что отчасти, может быть связано с плохим функционированием олигодендроцитов.

        Многими исследователями было показано, что при шизофрении имеет место  значительное уменьшение плотности олигодендроцитов в префронтальной коре. Кроме того,  наблюдалось изменение дорсолатеральной префронтальной коры в уровнях экспрессии генов, связанных с миелинизацией у больных шизофренией.  Транскриптомные исследования с использованием посмертной мозговой ткани показали, что генетические вариации в OLIG2, CNP, MAG и MOG могут быть связаны с миелинизацией и функцией олигодендроцитов при шизофрении.  Важно отметить, что миелинизация продолжается на протяжении всего развития  взрослого мозга, практически прекращаясь в 20-30 лет , когда обычно и наблюдается манифестация шизофрении. 

      Исследователи продемонстрировали увеличение уровней многих белков культивируемых в олигодендроцитах, обработанных МК-801, антагонистом рецептора NMDA, что позволяет предположить, что эти клетки могут быть мишенями для антипсихотических средств. 

       Ниже речь пойдет о некоторых эффектах антипсихотиков, которые на мой взгляд могут быть полезны при создании новых препаратов для лечения шизофрении.

Энергетический обмен

      Многочисленные исследования продемонстрировали нарушение регуляции энергетического обмена при шизофрении. Протеомический анализ посмертного мозга пациентов с шизофренией показал изменения в уровнях белков, связанных с энергетическим метаболизмом, таких как альдолаза С (ALDOC), энолаза 2 (ENO2) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH).

      Пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды необходимы для синтеза нуклеиновых кислот, обеспечивая энергию и участвуя во многих других фундаментальных процессах в клеткахПуринергическая система присутствует не только в нейронах ЦНС, но исследования показали, что некоторые пурины играют специализированную роль в глиальных клетках. Пуринергическая передача сигналов в глиальных клетках регулирует пролиферацию, подвижность, выживание, дифференцировку, миелинизацию и участвует в коммуникации между нейронами и глиальными клетками.  Пуринергическая гипотеза шизофрении основана на том, что дисфункция пуринергической передачи сигналов может быть связана со многими аспектами этой патологии. Мета-анализ показал ослабление выраженности позитивных   симптомов и прогрессирование негативных  симптомов у пациентов с пуринергическими модуляторами.  Лечение рисперидоном изменила некоторые белки, принадлежащие к пути пуриновых нуклеотидов биосинтеза de novo II.  Таким образом, эти данные указывают на то, что одним из механизмов действия рисперидона может быть модуляция пуринергической системы, что объясняет ее эффективность при лечении шизофрении.  Можно сказать, что рисперидон имеет больше общих путей с хлорпромазином и галоперидолом, чем с кветиапином.  Известно, что разные дозы этого лекарственного средства могут приводить к различным реакциям и он способен вести себя как типичный антипсихотический, а не атипичный препарат. 

Путь убиквитинирования

        Также интересно отметить, что лечение галоперидолом приводилаприводила  к изменениям в уровнях белков, связанных с путем убиквитинирования , принадлежащих к семейству теплового шока (HSPA4, HSPA9, HSPA1A / HSPA1B и HSPA4L) и протеасомных белков (PSMA6, PSMB6, PSMC2, PSMD4, PSMD7 и PSMD12).

mTOR

        Одно исследование показало, что кратковременное лечение антагонистом рецептора NMDA MK-801 приводило к усиленному фосфорилированию белков в пути mTOR-p70S6K во фронтальной коре.  Другое исследование показало, что лечение галоперидолом, по-видимому, активирует путь AKT-mTORC1, приводящий к изменениям в синтезе белка

eLF2

         Другой эффект антипсихотических средств связан с факторами инициации трансляции, важной группой белков, необходимых для синтеза белка на рибосомах. EIF2 (фактор эукариотической инициации-2) опосредует связывание Met-тРНК с рибосомой GTP-зависимым образом.

Сплайсосом

            Механизм сплайсосомы состоит из пяти различных субъединиц рибонуклеопротеина (RNP) и многочисленных кофакторов белка, которые вместе будут участвовать в процессе сплайсинга, то есть в удалении интронов в пре-мРНК. Лечение галоперидолом увеличивает уровни hnRNPF, hnRNPA3 и уменьшает hnRNPH2. Большинство белков, при лечении  рисперидоном, оказываются снижеными, например, такие как hnRNPH2, hnRNPH, hnRNPD, hnRNPA1, hnRNPU, hnRNPM и hnRNPA0. Лечение кветиапином изменяет только уровни двух белков: фактор сплайсинга пре-мРНК-процессинга (PRPF8) и Sm-подобный белок U6, связанный с snRNA (LSM2).  Исследователи наблюдали изменения в восьми белках, принадлежащих к семейству hnRNP, в олигодендроцитах, обработанных клозапином. Также отметим, что что сверхэкспрессия варианта hnRNP C2 приводит к снижению экспрессии MBP.

           Некоторые авторы также обнаружили измененные уровни hnRNPC, hnRNPK и hnRNPU в посмертных образцах передней височной доли (ATL) больных  шизофренией. Кроме того, были обнаружены изменения в уровнях hnRNPC в височно-задней извилине у пациентов с шизофренией.

Семейство 14-3-3

                В нескольких исследованиях обнаружены изменения в белках семейства 14-3-3 в тканях головного мозга пациентов с шизофренией. Исследовател  обнаружили нарушение передачи сигналов 14-3-3 в мозолистом теле пациентов с шизофренией

           Итак, набором белков, обнаруженных на измененных уровнях после обработки хлорпромазином и галоперидолом, были белки из семейства 14-3-3.  Существует семь известных изоформ 14-3-3 белков , встречающихся в изобилии в мозге, что составляет примерно 1% от общего количества растворимых белков. Белки 14-3-3 играют фундаментальную роль во многих процессах, включая клеточный цикл, апоптоз, синаптическую пластичность и дифференцировку и миграцию нейронов.

            Лечение галоперидолом привело к снижению уровня 14-3-3 эпсилона (YWHAE), а лечение хлорпромазином вызвало повышение уровня 14-3-3 бета / альфа (YWHAB), 14-3-3 дзета / дельта (YWHAZ) и 14-3-3 гамма (YWHAG). Лечение клозапином приводило к повышению уровня белка 14-3-3 (YWHAH).  Кроме того, хлорпромазин, по-видимому, действует путем повышения уровня белка, тогда как галоперидол оказывает противоположное действие.

          По сравнению с другими лекарственными средствами, кветиапин изменял меньшее количество белков (19). Интересно отметить, что исследователи также наблюдали этот профиль в протеоме и липидоме из образцов плазмы пациентов с шизофренией. Подчеркнем, что  доза, эквивалентная 1 мг / сут оланзапина, составляет для  кветиапина 32,3 мг / сут.

Нейрегулины

          Нейрегулины являются членами белков семейства эпидермальных факторов роста (EGF) и являются лигандами рецепторов тирозинкиназ (семейство ErbB), которые играют ключевую роль в развитии, поддержании и восстановлении нервной системы. Генетические исследования продемонстрировали возможную роль нейрегулина 1 и его рецептора erbB в патогенезе шизофрении.  Кроме того, нейрегулины играют роль в некоторых процессах, связанных с шизофренией, таких как нейронная миграция, нейротрансмиттерная функция, такая как NMDA, GABA, α-7, а также биология дофамина и олигодендроцитов.   Одно исследование с использованием профилирования экспрессии мРНК не обнаружило изменений в нейрегулинах (тип I, тип II и тип III) в дорсолатеральной префронтальной коре пациентов с шизофренией, однако, в другом исследовании анализировалось количество мРНК нейрегулина I ( типы I-IV) в гиппокампе пациентов с шизофренией и было при этом обнаружена вариация в экспрессии этих изоформ.  Согласно анализу IPA, некоторые нейрегулин-ассоциированные белки, такие как HSP90AA1, HSP90B1, MAP2K1 и RPS6, были изменены пр лечении аминазином.

Окислительный стресс

             Окислительный стресс представляет собой потенциальный патогенетический  механизм, который может способствовать нарушениям движений, особенно при поздней дискинезии вызванный длительным приемом галоперидола.  Одно исследование с использованием плазмы и фермента марганцевой супероксиддисмутазы (MnSOD) в качестве биомаркера шизофрении проанализировало взаимосвязь окислительного стресса и поздней дискинезии. Это исследование показало, что поздняя дискинезия является более тяжелой у пациентов, страдающих от окислительного стресса.  Кроме того, галоперидол сам был способен вызывать окислительный стресс, потенциально снижая уровни mnSOD и глутатионпероксидазы (GPx).

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв