Обострение шизофрении

На что похожа шизофрения?

За последние 20 лет количество методов лечения аутоиммунных заболеваний мозга, например, рассеянного склероза или аутоиммунного энцефалита, расширилось в геометрической прогрессии. С моей точки зрения, в патогенез ряда психических расстройств, в частности, психозов, есть много сходства с этими аутоиммунными заболеваниями. Отсюда следует, что стоит поискать среди методов лечения рассеянного склероза и аутоиммунного энцфефалита те методы и препараты, которые могут оказать положительный эффект на течение шизофрении и психических расстройств, возникающих на фоне явно органического поражения мозга (постинтоксикационные энцефалопатии, последствия черепно-мозговой травмы, эпилепсия и др.). 

Как распознать обострение шизофрении? 

Несмотря на то, что продромальная фаза и даже дебют шизофрении нередко растягиваются на месяцы и годы, манифестация и рецидивы шизофрении часто начинаются сравнительно неожиданно, как для самого больного, так и для его окружения. В то же время, клиническими проявлениями надвигающегося обострения шизофрении может быть нарушение функции вегетативной нервной системы, ритма «сон-бодрстование» и лабильность настроения. Однако, более ранние признаки рецидива шизофрении могут быть зафиксированы почти за полгода до его появления, по изменениям иммунного статуса больного. Примером, на мой взгляд, могут быть следующие показатели: повышение уровня лейкоцитарной эластазы, снижение иммунорегуляторного индекса, увеличение количества моноцитов, специфические для той или нейроинфекции иммунноглобулины G. Эти же индиикаторы, или их производные, например, снижение Т-хелперов, по логике можно рассматривать и как мишени для лечения или точнее для профилактики или раннего купирования обострения шизофрениию. Понимаю, что во всех случах нам надо стремиться к тому, чтобы вообще не было никаких признаков активности шизофрении.  

Как оценить эффективность лечения шизофрении? 

Продвинутые методы структурной и, особенно, функциональной нейровизуализации мозга, включая объемы разных отделов мозга (воксельная морфометрия), атрофию и вовлечение в патологический процесс серого вещества, можно рассматривать в качестве целей для мониторинга эффективности лечения. Аналогично, ряд нейрофизиологических методов (когнитивные вызванные потенциалы, движения глаз — саккады, реакция мозга на стрессоры, структура ночного сна, суточный мониторинг электроэнцефалограммы), нейропсихологических тестов или лабораторных, в первую очередь, иммунологических (иммунофенотипирование, нейронный тест и др.) и гормональных могут помочь нам разпознать рецидив шизофрении задолго до его клинической манифестации. Традиционно психиатры обращают внимание на три группы клинических симптомов шизофрении (позитивная, негативная, нейрокогнитивная симптоматика), но  последний можно зафиксировать лишь во время явного «схода лавины» — рецидива психоза. 

На что следует обращать внимание при лечении шизофрении? 

В процессе лечения шизофрении следует обращать внимание на клинические и параклинические (лабораторные и инструментальные) показатели активности патологического процесса, как во время ремисси, так и при купировании рецидива психоза. 

Прогноз течения и исхода шизофрении

Для определения долгосрочного риска прогрессирования шизофрении можно рассмотреть ряд прогностических факторов, включая неполное выздоровление после манифестации и/или первого клинического рецидива, более одного рецидива в первый год постановки диагноза, продолжительность и качеств ремиссии, мультифокальную картину, выявленную с помощью диффузионного тензорного изображения и более высокий балл по шкале BPRS до начала активного лечения шизофрении. Эпидемиологи, генетики и психиатры выделили также много демографических, генетических (гены COMT, BDNF, NRG, дисбиндин, DRD2 и др.) и клинических показателей прогноза неблагоприятного течения шизофрении, начиная от пола (у женщин течение более благоприятное, чем у мужчин) и возраста (чем позже начинается шизофрения, тем легче ее течение и др.) и, заканчивая спецификой психопатологической симптоматики (бред труднее устранить, чем галлюцинации, негативная симптоматика более резистентна, чем позитивная, дефицт исполнительного функционирования хуже, чем нарушения внимания и пр.). 

Возожные стратегии лечения шизофрении

Полангаю, что две наиболее перспективные стратегии лечения должны в себя включать: «повышающий» подход (при котором терапия все более усиливается по мере возникновения и учащения рецидивов шизофрении) и «снижающий» подход  (терапия начинается агрессивно при постановке диагноза, а затем прекращается, аналогично «индукции» — типовый подход). По-видимому, каждый из этих подходов имеет свои достоинства и недостатки. 

Никто не хочет лечиться всю жизнь 

Больные шизофренией мечтают о прекращении лечения нейролептиками, но врачи боятся и, вполне обоснованно, отменять эти препараты, поскольку просто не знают чем их заменить и боятся обострения психоза. Какая терапия нейролептиками предпочтительна, вероятно, та которая быстро купирует психоз, тем самым защищая пациента и его окружение, в идеале без побочных эффектов и осложнений. Здесь есть такая хитрость, о которой знают практикующие врачи-одними нейролептиками купировать психоз не стоит, есть немедикаментозны методы и есть методы, направленные на лечение причины и механизмов возникновения шизофрении. Теперь о поддерживающей терапии нейролептиками. Здесь возникает несколько вопросов: какие нейролептики годятся для поддерживающей (профилактической по отношению к рецидиву) терапии, в каких дозах они должны применяться, как долго следует вести терапию нейролептиками, когда и как ее прекращать? Опытный врач без труда ответит вам на эти вопросы, неграмотный психиатр не захочет брать на себя ответственность и скажет «принимать нейролептики надо всю жизнь», даже сам не понимая, чем это грозит.

Интерфероны, как перспектива лечения шизофрении

Шизофрению, на мой взгляд, стоит рассматривать как системное аутоиммунное заболевание, поражающее главным образом мозг. Отсюда, и моя мысль о перспективности лечении шизофрении интерферонами. Биологические и иммунологические механизмы действия интерферонов при шизофрении не изучены, но ясно, что они способны усилить Т-хелперную (Тh)-2-клеточную активность (по нашим данным, при шизофрении снижен иммунорегуляторный индекс),  ингибировать провоспалительные цитокины и улучшить гематоэнцефалический барьер, то есть сделать то, о чем мечтают многи психиатры (отметим, что большинство нейролептиков, как раз все делает наоборот). 

 Что опаснее: нейролептики или интерфероны?  

Как нейролептики, так и интерфероны бывают разные, как бывают разные и побочные эффекты каждого из этих групп препарата. Нейролептик нейролептику рознь знают даже психиатры, ведь есть типичные и атипичные антипсихотики, правда хрен редьки не слаще, первые вызывают негативную симптоматику; нарушения памяти, внимания и мышления и, наконец, крайне неприятные, а иногда и хронические неврологические расстройства: от паркинсонизма до судорог, вторые — повышают вес и сахар, влияют на проводимость сердечной мышцы и пр. А что же интерфероны? Все интерфероны имеют общие побочные эффекты в виде гриппоподобных симптомов и местных реакций в месте инъекции, а также более редкие эффекты, например, влияние на настроение (нейролептики здесь явно дадут фору), повышение уровня трансаминаз, цитопении и, возможно, судороги. Получается, что, по-видимому, интерфероны более безопасны, чем нейролептики, но они не входят ни в какие протоколы и стандарты и поэтому тот, кто задумает лечить шизофрению интерферонами — явно нарушит все прдписания чиновников, а при неудачном стечении, пусть даже и случайном, обстоятельств и просто сесть в тюрьму. Гриппоподобные симптомы поражают почти половину всех пациентов, и, хотя тяжесть имеет тенденцию к уменьшению с продолжительностью лечения, это остается существенным ограничением этих препаратов для многих пациентов. Экспериментальные данные на животных, позволяют предположить, что интерфероны действуют как плод без значительной тератогенности (опыт показывает, что реальный риск невелик, но контрацепция во время лечения настоятельно рекомендуется).

Что эффективнее: нейролептики или интерфероны?

Отсутствие непосредственных испытаний затрудняет прямое сравнение эффективности, доступность нейролептиков и интерферонов, полагаю, что фармацевтические компании первые будут против таких исследований. Однако, вполне возможно, что интерфероны, можно пробовать у пациентов с легким течением шизофрении, но  все равно с быстрым переходом на более современные методы лечения, если у пациентов появляются признаки активного заболевания, то есть его прогрессирования. В данном случае, я говорю о поддерживающей терапии интерферонами после первого эпизода психоза, о замене нейролептиков на эти препараты. Но, повторюсь, необходимы сравнительные исследования эффективности и безопасности, нейролептиков и интерферонов. Высокая распространенность побочных эффектов, связанных с инъекциями, ограничит использование интерферонов в качестве препаратов первого ряда, хотя они могут быть эффективным вариантом при более легких формах шизофрении или для тех пациентов, которые считают, что риски продолжительного приема нейролептиков слишком велики.

Глатирамера ацетат 

Первоначально разработанный как препарат для индукции экспериментального аутоиммунного энцефалита, Глатирамера ацетат при классическом аутоиммунном заболевании мозга — рассеянном склерозе продемонстрировал, что он действует не так, как задумано первоначально. Оказалось, что он усиливает активность Th-2 клеток и ингибирует активность антител к основному белку  миелина. Реакции в месте инъекции (включая липоатрофию) здесь были основным побочным эффектом, хотя небольшое количество больных имели необычные постинъекционные реакции, такие как приливы крови к лицу, тошнота, сердцебиение, беспокойство, одышка или боль в груди. Обычно эти реакции пугали пациента, но они являются доброкачественными и могут возникать даже после многих месяцев хорошо переносимой терапии. Важно отметить, что Глатирамера ацетат относится к категории опасности для беременных B1 (категория B FDA) и считается самым безопасным лекарством от рассеянного склероза при беременности, что делает его терапией выбора для пациенток, планирующих зачать ребенка. Стоит отметить, что Глатирамера ацетат сам способен вызвать психозы. 

Почему бы не лечить шизофрению Финголимодом?  

Анализ литературы показывает, что более интересным препаратом для лечении шизофрении, чем Глатирамера ацетат, является Финголимод. Финголимод представляет собой модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата, производное мириоцина, обнаруженного в грибе Isaria sinclairii, который, как считается, активирует рецептор 1 сфингозин-1-фосфата и предотвращает выход лимфоцитов из лимфатических узлов. По моим наблюдениям, во время острого психоза у большей части больных, как раз и отмечается увеличенное количества лимфоцитов в крови, что можно рассматривать либо как реакцию на нейровирусную инфекцию, например, цитомегаловирус или вирус Эпштейн-Барр или как аутоиммунное заболевание. Полагаю, что вести терапию шизофрении, вероятно, будет предпочтительнее на низких дозах Финголимода (0,5 мг), поскольку известно, что побочные эффекты зависят от дозы. Отмечу, что в Университете Индианы уже начаты исследования эффективности использования Финголимода при лечении шизофрении. Причем, было зафиксировано значительное улучшение среднего числа оцениваемых МРТ поражений с введнием Гадолиния (Gd) T1 и процент пациентов, не имеющих поражений с усилением T1 Gd, наблюдался в течение 6 месяцев лечения, и были доказательства клинического улучшения уже через 2 месяца после начала лечения. 

Терифлуномид, как еще один кандидат для лечения шизофрении

Терифлуномид является производным Лефлуномида, который подавляет синтез пиримидина и нарушает функцию Т-клеток и В-клеток. О чем это говорит? О том, что данный препарат влияет на клеточный и гуморальный иммунитет, на врожденный и приобретенный. Оптимальная доза терифлуномида для лечения аутоиммунных заболеваний мозга, по-видимому, должна быть где-то около 14 мг. Наиболее частыми побочными эффектами терифлуномида являются повышение уровня аланинтрансферазы (11–14%), истончение волос (10–13%) и головная боль (12–16%). Рекомендуется прекратить прием терифлуномида при развитии нарушения функции печени, и его не следует применять пациентам с заболеваниями печени. Терифлуномид относится к категории X при беременности (категория X FDA) и поэтому противопоказан при беременности.

Иммуномодулятор и нейропротектор — Деметил фурамат

Серьезных жалоб на безопасность применения Диметилфумарата от больных не поступало, но некоторые общие жалобы были зафиксированы, в том числе приливы крови (24—31%) и желудочно-кишечные симптомы. Тошнота и диарея возникают у 10—15% пациентов, а боли в верхней части живота — у 10%.

Давайте подождем   

Ранее использовавшийся в качестве химиотерапевтического средства при лимфоме Кадрибин является мощным иммунодепрессантом, специфически подавляющим синтез ДНК в лимфоцитах. Значит этот препарат способен значительно уменьшить количество лимфоцитов и с ним надо быть достаточно острожным. Ожидается дозозависимая лимфопения (21,6% в группах с низкой дозой и 31,5% в группах с высокой дозой), что приводит к увеличению частоты вирусных инфекций, преимущественно опоясывающего герпеса. 

Это лекарство было впоследствии снято с рынка после того, как FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам отказались одобрить лекарство из-за опасений по поводу риска развития злокачественных новообразований. Впоследствии этот вопрос был повторно рассмотрен, с появлением значительного обзора и метаанализа, предполагающего, что исходные испытания переоценили риск злокачественных новообразований из-за статистической обработки неожиданного нулевого уровня злокачественности в группе плацебо.

Натализумаб 

Нам мой взгляд, один из наиболее интересных препаратов для лечения шизофрении — это Натализумаб. По лабораторным показателям он больше всего способен устранить те нарушения в нервной и иммунной системах, которые мы обнаруживаем при шизофрении, даже если взять обычный общий анализ крови. Гуманизированное моноклональное антитело против α 4 интегрина — Натализумаб, по сути, открывает новую эру в лечении аутоиммунных заболеваний мозга. Препарат в дозе 300 мг вводится 4 раза в неделю посредством инфузии, при этом лекарство действует на α 4 интегрин, подавляя миграцию лимфоцитов в центральной нервной системе, сводя к минимуму процессы воспаления мозга. Натализумаб, наиболее эффективный из доступных сегодня  методов лечения, очень хорошо переносится. Наиболее опасными побочными эффектами являются острые инфузионные реакции, которые возникают лишь в нескольких процентах случаев. Однако развитие тяжелой и иногда фатальной ситуации является наиболее важным побочным эффектом, ограничивающим более широкое использование у небольшого числа больных ограничивает использование этого препарата. К счастью, сывороточные измерения титра антител к вирусу Джона Каннингема (JCV), предшествующая иммуносупрессия и продолжительность терапии более 2 лет являются важными предикторами этого риска, что позволяет использовать эту очень эффективную терапию у большинства пациентов. Лечение состоит в основном из раннего выявления и скорейшего удаления препарата из кровотока, но могут возникать стойкие неврологические расстройства и воспалительный синдром иммунооконституции, осложняющий отмену препарата.