Опубликовано
Расстройство спектра оптиконейромиелита (Neuromyelitis optica - NMOSD) представляет собой редкое , аутоиммунное, демиелинизирующее, рецидивирующее, воспаление центральной нервной системы(CNS), которое обычно поражает зрительный нерв и спинной мозг. Поражения некротические, полостные и инфильтрированы макрофагами и гранулоцитами. Основными патологическими изменениями у больных NМОSD являются обширная потеря аксонов и демиелинизация миелиновой оболочки (Wang G., et.al., 2021).
NMOSD может воздействовать на зрительный нерв и спинной мозг, что приводит к слепоте и параличу.
Нарушение зрения, основное клиническое проявление NMOSD. Микроциркуляторное русло сетчатки является ранней и распространенной мишенью. воспалительной атаки при этом аутоиммунном расстройстве. Более того, изменения в микрососудистой сети сетчатки при NMOSD рассматриваются как индикатор начала и развития ретинопатии. Фрактальный анализ дает представление о развитии сосудистых изменений сетчатки во время этого заболевания. Появление оптической когерентной томографической ангиографии позволило проводить неинвазивную визуализацию микроциркуляторного русла сетчатки в различных слоях. Зафиксированы изменения сетчатки, связанные с NMOSD (Kwapong W., et.al., 2019). На самом деле сосудистая сеть сетчатки чувствительна к воспалительной атаке, и некоторые авторы предполагают, что это надежный структурный биомаркер (Chen Y, et.al., 2020).
Кроме того, NMOSD может быть таргетирован на поражение ствола или головного мозга, что может привести к различным симптомам , среди которых обычны сильная боль и дискомфорт с одной или обеих сторон глазного яблока., когнитивные нарушени и депрессия (Oertel F., et.al., 2019). Это заболевание может также поражать другие отделы CNS, включая гипоталамус, постремальную область и серое вещество периакведуктальной области.
NMOSD вызывает нейродегенерацию и разрушение астроцитов, что приводит к инвалидности, поскольку каждое обострение болезни, сопровождается воспалением и увеличивает очаг поражения.
NМОSD гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
Аутоантитела специфичные для оптического нейромиелита
Аутоантитела против аквапорина 4 (AQP4) присутствуют у большинства пациентов. Эти патогенные антитела высокоспецифичны для NМОSD и являются одной из особенностей, которые отличают его от рассеянного склероза. AQP4 представляет собой белок водного канала, экспрессируемый на отростках ножек астроцитов на гематоэнцефалическом барьере, особенно в периакведуктальной и перивентрикулярной областях и на уровне серого вещества спинного мозга.
AQP4-IgG-положительный NMOSD может быть классифицирован как аутоиммунное астроцитопатическое заболевание, при котором считается, что AQP4-IgG вызывает интернализацию и деградацию AQP4, нарушение регуляции водного и глутаматного гомеостаза, активацию классического пути комплемента и опосредованную антителами цитотоксичность.
Совсем недавно антитела к гликопротеину миелиновых олигодендроцитов (MOG-IgG) были обнаружены в группе AQP4-IgG-негативных пациентов, которые имеют другой патогенез, более молодой возраст при появлении, меньшее количество рецидивов и лучший исход
Пациенты с NМОSD часто имеют множество других аутоантител, и существует тесная связь с другими аутоиммунными заболеваниями.
Многие исследователи предложили биомаркеры для прогноза пациентов с NMOSD. Как отмечалось выше , это - специфический маркер антитела AQP4 NMOSD и антитело MOG у некоторых пациентов с отрицательным антителом AQP4.
Рецепторы глутамата
Рецептор N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDAR) представляет собой рецептор глутамата (Glu), который тесно связан с возникновением центральных нейровоспалительных демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз и аутоиммунный энцефаломиелит. NMDAR2B играет важную роль в индуцированном глутаматом повреждении нерва в олигодендроцитах, что опосредует демиелинизацию центральной нервной системы и зрительного нерва.
Лейкоциты
Исследования показали, что нейтрофилы, макрофаги и натуральные клетки-киллеры (NK) способствуют формированию поражений при NMOSD посредством различных механизмов, таких как выработка эластазы, секреция цитокинов, фагоцитоз и антителозависимая цитотоксичность. Эозинофилы также участвуют в патогенезе поражений при NMOSD, и было показано, что эти клетки способствуют повреждению тканей (Zhang H., et.al., 2013)
Нейтрофилы
В модели нарушений спектра оптиконейромиелита (NMOSD) -позитивных мышей с аквапорином 4-ab нейровоспаление и потеря аквапорина 4 снижены у мышей с нейтропенией. Напротив, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор увеличивает тяжесть поражений NMOSD.
После применения ингибиторов нейтрофильной протеазы повреждение уменьшается (Saadoun S., et.al., 2012). Кроме того, исследования показывают, что у мышей, получавших IgG пациента с, положительного к AQP4, развились значительные нейровоспалительные симптомы, связанные с нейтрофильной инфильтрацией (Yick L., et.al., 2018). У больных с NMOSD нейтрофилы обычно наблюдаются непосредственно в спинномозговой жидкости и в очагах поражения CNS.
Эозинофилы
Оптический нейромиелит (NMOSD) недавно был дифференцирован от рассеянного склероза с эозинофильной инфильтрацией. Первое описание инфильтрации эозинофилов при поражениях NМОSD было выполнено Lucchinetti с коллегами в 2002 г. При анализе поражений, полученных при вскрытии пациентов с NМО, они обнаружили инфильтрацию эозинофилов в начальное и активное поражения.
Инфильтрация эозинофилов выявляется в менингеальных и периваскулярных очагах поражения спинного мозга. Обнаружены как интактные, так и дегранулирующие эозинофилы. Исследоваетли описали инфильтрацию эозинофилов в спинном мозге, зрительном нерве , стволе мозга и спинномозговой жидкости. Отмечено, что спинномозговая жидкость пациентов с NМОSD содержит более высокие уровни эотаксина-2, эотаксина-3 и ECP по сравнению со здоровыми людьми или пациентами с рассеянным склерозом. Кроме того, стимуляция клеток спинномозговой жидкости гликопротеином миелинового олигодендроцита приводит к увеличению продукции IL-5 в NMOSD по сравнению с контролем . Вместе эти исследования четко устанавливают, что эозинофилы проникают и дегранулируют в очагах NМО, что указывает на патогенную роль эозинофиловв этом аутоиммунном заболевании.
Эозинофилы, полученные из костного мозга, проявляют ADCC при совместном культивировании с клеточной линией, экспрессирующей AQP4, в присутствии анти-AQP4. Подобные эффекты эозинофилов наблюдаются на культурах спинного мозга. Стимуляция эозинофилов фактором активации тромбоцитов (PAF), который индуцирует высвобождение EPX, приводит к повреждению культур срезов спинного мозга, независимых от анти-AQP4-антитела. Разработана мышиная модель NMOSD с помощью непрерывной инфузии антител против AQP4 и человеческого комплемента внутрицеребрально в течение 3 дней. В этой модели истощение нейтрофилов, эозинофилов или тех или иных уменьшало выраженность патологии. Аналогично, у мышей с дефицитом эозинофилов поражения менее тяжелые.
Индукция заболевания у гиперэозинофильных мышей приводит к более тяжелым поражениям с повышенной эозинофильной и нейтрофильной инфильтрацией . Этот факт четко установил патогенную роль эозинофилов в NМО и выявило механизмы (ADCC и дегрануляция), с помощью которых эозинофилы могут повреждать нервные ткани.
Моноциты
Активированные моноциты способствуют выработке воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α, интерлейкин (IL)-6, IL-1β, IL-12 и IL-23 , и увеличивают экспрессию костимулирующих молекул, таких как CD80. , ICAM-1 и HLA-DR , тогда как уровень противовоспалительных цитокинов (IL-10) соответственно снижается. Среди этих цитокинов IL-6 играет ключевую роль в патогенезе нарушений спектра оптиконейромиелита (NMOSD), и снижение IL-6 показало клинические преимущества у пациентов с NMOSD. Известно , что IL-6 способствует пролиферации нейтрофилов и привлечению их в очаг повреждения.
Лимфоциты
AQP4-специфические Т-клетки, особенно Th17, могут помочь В-клеткам периферической крови вырабатывать аутоантитела, вызывать воспаление тканей и способствовать дальнейшему повреждению центральной нервной системы. IL-1β , индуцированный активацией моноцитов, не только способствует дифференцировке Th17, но также вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера и усиливает миграцию Т-клеток; следовательно, моноциты могут играть важную роль в патологическом механизме, лежащем в основе прогрессирования NMOSD (Mitsdoerffer M., et.al., 2017)
Многие исследователи предложили важные биомаркеры для прогноза пациентов с NMOSD, такие как специфический маркер антитела AQP4 NMOSD и антитело MOG у некоторых пациентов с отрицательным антителом AQP4. Между тем, также исследуются некоторые чувствительные биомаркеры с дифференциальной значимостью, такие как N-ацетиласпарагиновая кислота в сыворотке и спинномозговой жидкости, которые могут дифференцировать рассеянный склероз и NMOSD . Кроме того, также указывалось на прогностическое значение клеток с такими цитокинами, как CD16+, CD56+, NK-клетки и CX3CL1.
Т-клетки CNS, активированные астроцитами, также играют важную роль в нарушении гематоэнцефалического барьера , а уровни цитокинов, связанных с Th17, включая интерлейкин-21 (IL-21), IL-23 и IL-17, снижаются. значительно повышен в сыворотке пациентов с NMOSD. Также было показано, что Th17-опосредованные ответы и высокое высвобождение цитокинов, связанных с Th17, положительно коррелируют со степенью неврологической инвалидности у пациентов с NMOSD (Linhares U., et.al., 2013).
Инебилизумаб вызывал устойчивое истощение В-клеток при NMOSD в течение 1 недели по сравнению с плацебо. Несмотря на то, что связи между количеством В-клеток во время приступа и активностью NMOSD не наблюдалось, глубина истощения В-клеток после первого периода дозирования коррелировала с клиническими исходами ( Bennett J., et.al., 2022).
Комплексные показатели
Связь между NLR и тяжестью заболевания была установлена при NMOSD (Zhou Y., et.al., 2021). Xie H., et.al. ( 2021) обнаружили, что NLR связан с рецидивом и плохим прогнозом у пациентов с NMOSD.
У пациентов с NMOSD с высокими значениями NLR выздоровление хуже, чем у пациентов с низкими значениями NLR. Интересно, что исследователи наблюдали, что по мере увеличения уровней NLR риск рецидива при низких уровнях PLR был выше, чем при высоких уровнях PLR, а риск рецидива при высоких уровнях LMR был больше, чем при низких уровнях LMR (Xie H., et.al., 2021)
Общий анализ крови при оптическом нейромиелите
WBC, N, М, E (?) >
NLR > ( корреляция с тяжестью симптомов, рецидивом, плохим прогнозом) ; < PLR (риск рецидива); LMR (риск рецидива); MHR > (маркер тяжести хаболевания )
Отношение моноцитов к липопротеину (MHR)по мнению J. Zhang et.al. (2021) является новым прогностическим маркером тяжести заболевания и прогноза у пациентов с нарушениями спектра оптиконейромиелита (NMOSD). Ранний мониторинг и снижение MHR могут позволить более раннюю терапию и улучшить прогноз течения этого заболевания.
Исследования показали, что антитела против AQP4 могут стимулировать астроциты к высвобождению хемокинов, рекрутировать моноциты и способствовать их активации, усиливать естественный иммунный ответ и разрушать гематоэнцефалический барьер, который играет ключевую роль в ускорении образования поражений NMOSD.
Добавить отзыв