Опубликовано
Шизофрения признана крайне гетерогенным по своему этиопатогенезу заболеванием, причем, на различных уровнях, от генетики до клинических проявлений и чувствительности к лечению. Эта гетерогенность также отражается в разнообразии связанных с окислительным стрессом (OS) механизмов, способствующих пестроте симптомов шизофрении. Однако до сих пор нет однозначного мнения о том, является ли ОS первичной причиной заболевания, или оно возникает вторично под влиянием факторов внешней среды или длительного лечения.
Предполагается, что на молекулярном уровне эти механизмы включают генетические причины, которые повышают восприимчивость людей к окислительному стрессу и приводят к дисрегуляции экспрессии генов, вызванной аномальной регуляцией окислительно-восстановительных транскрипционных факторов, некодирующих РНК и эпигенетических механизмов, способствующих повреждению мозга. На клеточном уровне эти изменения приводят к митохондриальной дисфункции и метаболическим аномалиям, которые способствуют аберрантному развитию нейронов, нарушению миелинизации, нейромедиаторным аномалиям и дисфункции парвальбумин-позитивных интернейронов.Иммунная дисфункция также способствует окислительно-восстановительному дисбалансу. Можно предположить, что не только антиоксиданты, но и препараты, нацеленные на окислительно-восстановительный фактор транскрипции (включая активаторы Nrf2 и FoxO или NF- κ , B-ингибиторы) имеют большие перспективы при лечении шизофрении.
Окислительный стресс в центральной нервной системе
В настоящее время имеется большое количество фактов, свидетельствующих о развитии выраженного оксидативного стресса при различных заболеваниях центральной нервной системы. Это обусловлено сочетанием многих важных факторов и особенностей нервной ткани. Наиболее значимым из них является высокая интенсивность окислительного метаболизма, так как 90% энергетических потребностей мозга обеспечиваются аэробными процессами. Также важно высокое содержание ненасыщенных липидов в нервной ткани и металлов смешанной валентности (особенно железа), участие свободных радикалов в нейрорегуляции , способность ряда медиаторов и гормонов генерировать активные формы кислорода (ROS).
Развитие радикально-окислительных реакций в нервной ткани носит преимущественно локальный характер и зависит от метаболических особенностей того или иного вида ткани. Нейроны ЦНС являются одними из первичных потребителей глюкозы, кислорода и аденозинтрифосфата (ATP) , высокие уровни которых необходимы для поддержания мембранных потенциалов, синтеза нейротрансмиттеров, обеспечения реорганизации синаптических связей и синаптической пластичности в постнатальном развитии. Все это обеспечивает чрезвычайную чувствительность нейронов к ОS; кроме того, сам метаболизм нейротрансмиттеров генерирует прооксиданты.
Ионы кальция и окислительный стресс
Дисбаланс Са 2+ способствует усугублению ОS в нейронах. АTP блокируют Са 2+ насосы эндоплазматического ретикулума и нейролеммы, что приводит к избыточной концентрации ионов Са 2+ в цитоплазме нейрона. Внутриклеточный Ca 2+ регулирует высвобождение нейротрансмиттеров в синаптических окончаниях, тем самым модулируя синаптическую активность и пластичность. При шизофрении происходит нарушение синаптической передачи и пластичности , в том числе нарушение активности рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR), которое также модулируется Ca 2+ . Кроме того, ионы Ca 2+ активируют nNOS и образование NO, CO3 и анионы NO 2 , запускающие процессы нейродегенерации через белок теплового шока 90 и активацию апоптоза.
Фосфолипаза и PUFA
Повышение концентрации внутриклеточного иона Са 2+ активирует фосфолипазу А 2 . Фосфолипаза А2 гидролизует мембранные фосфолипиды, которыми богаты клеточные мембраны и миелиновые олигодендроциты, путем окисления полиненасыщенных жирных кислот (PUFA). При гидролизе фосфолипазой PUFA высвобождаются из мембраны и в дальнейшем участвуют в передаче сигнала непосредственно или после превращения в биоактивные производные. PUFA и их медиаторы регулируют такие мозговые процессы, как нейротрансмиссия, нейрогенез, нейровоспаление и защита нейронов. Кроме того, в нейронах PUFA используется в качестве субстрата для синтеза АТP β-окисление за счет более высокого выхода АТP по сравнению с окислением глюкозы и лактата.
Металлы со смешанной валентностью
Металлы со смешанной валентностью (особенно железо и медь) могут способствовать развитию ОS в нейронах . Железо в тканях головного мозга необходимо для метаболических процессов, синтеза аминергических нейротрансмиттеров и синаптических связей в нейронах . Однако высокое содержание Fe 2+ в центральной нервной системе потенциально токсично из-за генерируемых железом ROS в среде, богатой кислородом. Кроме того, металлы со смешанной валентностью могут напрямую связываться с ДНК, изменяя свойства репаративных белков. Нейроны содержат «лабильный» пул Cu + (•), необходимый для передачи клеточных сигналов и возбудимости нейронов. Кроме того, Cu 2+ является важным кофактором для ферментов. Высокое содержание Cu+ (•) ионов в нейронах (от 0,1 мкМ до 1,3 мкМ ) способствуют катализируемому Cu 2+ окислению белков и могут быть связаны с токсическим повышением активности пероксидазы, которая может генерировать CO 3 через HOOCO 2 и активность тиолоксидазы . Ионы меди также могут участвовать в образовании радикалов ОН • при взаимодействии с гидропероксидом водорода .
Обладая указанными выше факторами уязвимости к ОS, нейроны обладают крайне слабой антиоксидантной защитой. Нейроны содержат в 50 раз меньше каталазы по сравнению с гепатоцитами.
Глутатион
Содержание восстановленного глутатиона (GSH) в нейронах на ~50% ниже по сравнению с другими клетками (например, ~5 мкМ в нейронах по сравнению с 10-11 мкМ в гепатоцитах). Снижение способности к синтезу GSH из-за низкого содержания и активности транскрипционного фактора Nrf2 (нуклеарный фактор эритроидного 2-родственного фактора 2), который связывает промотор, обусловливает низкий уровень цитозольного GSH в нейронах. Было показано, что нейроны коры экспрессируют Nrf2 примерно в 100-1000 раз меньше, чем астроциты. Кроме того, нейрональная активность Nrf2 ограничивается высоким содержанием белка Cullin 3, способствующего протеасомной деградации Nrf2 . Все это способствует накоплению ROS в нейронах.
GSH усиливает GABA-активированные ответы тормозных нейронов через GABA-рецепторы. Низкий уровень GSH может приводить к снижению GABA-опосредованного торможения по обратной связи и влиять на нормальную функцию GABAергических нейронов в префронтальной коре за счет снятия тормозных влияний на нейроны этой области, что может быть причиной позитивных симптомов шизофрении. У больных шизофренией показано снижение уровня глутатиона в префронтальной коре
Астроциты
Астроциты, напротив, играют важную роль в обеспечении антиоксидантной поддержки соседних нейронов, а окислительно-восстановительная регуляция пути астроцитов Nrf2 является мощным гомеостатическим регулятором большой группы Nrf2-регулируемых генов антиоксидантов, которые экспрессируются этими клетками. Даже в неактивном состоянии астроциты активно экспрессируют антиоксидантные ферменты, в том числе каталитические и регуляторные субъединицы глутамат-цистеинлигазы (GCL), глутатионпероксидазы (GPX), глутатионредуктазы (GSR), глутатион-S-трансферазы (GST), а также редуцированные глутатион (GSH) и витамины С и Е. Астроциты также контролируют поставку энергетических субстратов к нейронам для активации пути утилизации пентозофосфата глюкозы, который поддерживает глутатион в его восстановленном состоянии. Функция NMDAR модулируется окислительно-восстановительными системами посредством образования дисульфидных связей в субъединицах рецепторов, которые снижают проводимость NMDAR. Астроцитарные аномалии при шизофрении включают нарушения обратного захвата глутамата, рециркуляции и оборота эндогенных лигандов NMDAR . Гипофункция NMDAR приводит к кортикальному окислительному стрессу, дефициту GSH и снижению активности системы тиоредоксин/пероксиредоксин посредством транскрипционного контроля нескольких критических антиоксидантных генов.
Олигодендроциты
Олигодендроциты, необходимые для поддержания высокой скорости передачи сигналов по аксонам и поддержания метаболизма нейронов, крайне уязвимы к воздействию ОS Этим клеткам требуются значительные энергетические затраты для поддержания и формирования массивных участков мембраны, уложенных в миелиновые листы на протяжении всего периода постнатального развития. Кроме того, сам миелин является богатым источником PUFA Среди всех клеток ЦНС олигодендроциты имеют самое высокое содержание железа, которое также необходимо для производства миелина . При повреждении миелина железо высвобождается во внеклеточное пространство и вызывает образование гидроксильных радикалов при переходе Fe 2+ в Fe 3+, тем самым способствуя развитию ОS. Это также может привести к гибели клеток микроглии, вызванной поглощением Fe из межклеточного пространства.
Микроглия
Микроглия как основной иммунологический отдел ЦНС, выполняющий защитную и иммунорегуляторную функции, сама является источником ROS. Они необходимы в качестве центральных действующих единиц внеклеточных эффекторных и внутриклеточных сигнальных систем, которые регулируют противовоспалительный и антиоксидантный ответ и основные программы транскрипции через NF -kB и Nrf2 соответственно . Однако при шизофрении выявлена избыточная активация микроглии, что приводит к увеличению продукции ROS и развитию нейровоспаления.
Нейроны разных регионов
Различные области мозга также различаются по своей восприимчивости к ОЫ. Областями головного мозга, наиболее чувствительными к OS, являются миндалевидное тело, гиппокамп и мозжечковые гранулярные клетки коры мозжечка. Нейроны с разной чувствительностью к ОЫ можно найти в каждой области мозга. Пирамидные нейроны гиппокампа соседних областей СА1 и СА3 сходны по морфологии, но не по чувствительности к ОS. Было показано, что умеренное снижение уровня GSH вызывает более выраженную ОS в области СА1. Накопление ROS в области СА1 сопровождается значительной деструкцией нейронов, которая в значительно меньшей степени наблюдается в области СА3 . При создании модели ОS путем удаления GPX4 было показано, что в гиппокампе ОS вызывает локальную нейродегенерацию.
Нейроны среднего мозга, а именно дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции (А9) и прилегающей вентральной области (А10), также по-разному реагируют на ОS. Несмотря на высокое содержание ионов Fe и Cu в этих областях и процессы аутоокисления дофамина, протекающие в обоих отделах среднего мозга, нейроны А9 более чувствительны к воздействию ОS.
Зернистые нейроны мозжечка восприимчивы к OS. Показано, что супероксид, генерируемый ксантиноксидазой в зернистых клетках, индуцирует апоптоз как непосредственно через активацию каспазы-3, так и опосредованно через нарушение баланса Са 2+ . В нейронах коры головного мозга (слои IV-VI) эта реакция практически не наблюдалась, поэтому можно утверждать, что эта область менее чувствительна к ОS.
Таким образом, многие сигнальные и метаболические пути в тканях головного мозга провоцируют усиленное образование ROS, что часто усугубляется регионально-специфической чувствительностью мозга к ОS. При шизофрении эти признаки становятся критическими, усугубляясь тем, что ОS играет значительную роль в патогенезе заболевания, приводя к формированию устойчивых нарушений окислительно-восстановительного баланса.
Антипсихотики , как фактор усиления окислительного стресса
У больных шизофренией имеется эндогенный окислительный стресс, который может стать причиной развития этого психического расстройства. Однако, антипсихотическое лечение также может вызывать окислительный дисбаланс. Типичные и атипичные нейролептики значительно различаются по своему влиянию на окислительно-восстановительный баланс. Исследования на животных показывают, что типичные нейролептики чаще всего вызывают окислительный стресс. Было показано, что лечение галоперидолом (45 и 90 дней), типичным нейролептиком, значительно снижало активность Mn-SOD, Cu, Zn-SOD и каталазы и увеличивало перекисное окисление липидов в мозге крыс. 28-дневное исследование на самцах крыс Wistar, которые ежедневно получали галоперидол, показало увеличение количества реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты, вызывающих выработку супероксида в гиппокампе
Лечение атипичными нейролептиками (рисперидон, клозапин и оланзапин) не вызывало каких-либо изменений уровней антиоксидантных ферментов. Было показано, что атипичные нейролептики, такие как зипразидон, рисперидон и оланзапин, не показали значительных изменений продуктов перекисного окисления липидов (гидроксиалканалов) через 90 дней лечения. Однако дальнейшее лечение (до 180 дней) приводило к значительному увеличению уровня гидроксиалканалов у зипрасидона и рисперидона, но не у крыс, получавших оланзапин. Эти данные свидетельствуют о том, что длительное лечение даже атипичными нейролептиками может способствовать прооксидантным процессам. В то же время постлечение некоторыми атипичными нейролептиками в течение 90 дней после 90 дней лечения типичными нейролептиками восстанавливает развившиеся окислительно-восстановительные нарушения. Эти наблюдения можно объяснить прямой антиоксидантной активностью некоторых атипичных нейролептиков, таких как оланзапин и клозапин.
Антипсихотическое лечение также влияет на периферические неферментативные антиоксиданты. Действительно, уровни мочевой кислоты не изменились после лечения, в то время как уровни альбумина и общего билирубина значительно снизились после лечения. Атипичные нейролептики не оказывают выраженного влияния на систему глутатиона, в то время как лечение типичными нейролептиками приводит к дальнейшему снижению восстановленного глутатиона, усугубляя дисбаланс метаболических процессов при шизофрении
Добавить отзыв