Оксидативный стресс, гипомелинизация префронтальной коры и когнитивные симптомы при шизофрении - блог доктора Минутко

         Предполагается, что когнитивные симптомы шизофрении  возникают вследствие поражения префронтальной коры (PFC). Активность PFC обусловлена состоянием белого вещества мозга, олигодендроцитами (OL) , а при шизофрении выявляются  аномалиями миелина.

           Миелин продуцируется зрелыми ОL, а клетки-предшественники OL (OPC) исключительно восприимчивы к окислительному стрессу. Пластичность в образовании и ретракции миелиновых оболочек со стороны OL наблюдается с раннего детства до взрослой жизни. Миелинизация большинства областей мозга завершается в течение первого года жизни, тогда как миелинизация областей ассоциации продолжается до тридцати лет, после чего уровни миелина стабилизируются и, наконец, снижаются с после 50 лет жизни.  Степень кортикальной миелинизации положительно коррелирует с когнитивными характеристиками на протяжении всей жизни. Миелинизация  PFC, которое происходит в течение позднего подросткового возраста, отображает временной интервал, аналогичный периоду формирования белого вещества PFC. Создается впечатление, что миелин не достигает зрелого состояния при шизофрении в PFC ,  в подростковом возрасте, как это происходит при здоровом развитии мозга. Важно отметить, что когнитивные симптомы шизофрении наблюдаются уже во время продромальной фазы и ухудшаются, после начала психоза. Таким образом, эти симптомы следуют шаблону развития, который похож на снижение целостности белого вещства при шизофрении. 

          Нейронная активность может дать OPC возможность разделятся и созретвать и может стимулировать производство оболочек миелинов ОL, приводить к увеличению миелинизации и улучшению поведенческих характеристик.  И наоборот, снижение нейрональной стимуляции,  социальная изоляция ухудшает процесс  миелинизации, который коррелирует с поведенческой и когнитивной дисфункции при шизофрении. Кроме того, плохая рабочая память пациентов с шизофренией коррелирует с низкой целостностью WM в верхнем продольном фасцикуле, лобной структуре, которая созревает в подростковом возрасте. 

          Во взрослом мозге OPC необходимы для восстановления миелина после повреждения. Однако, клетки предшественники олигодендроцитов (OPC) составляют до 4% клеток взрослого мозга  и , по всей видимости, равномерно распределены по всему мозгу, представляется маловероятным , что они будут участвовать только в регенерации миелина. Было высказано предположение, что после основного события миелинизации в течение первого года жизни подмножество OPC переходит в подтип с морфологией и функцией, отличной от таковой от клеток-предшественников OL. Этот второй тип OPC может играть роль в мониторинге активности нейронов и иммунного ответа.

        Редокс-дисбаланс - это состояние повышенного оксидативного стресса  , вызванное дисбалансом между образованием активных форм кислорода (ROS) и антиоксидантами, которые уменьшают ROS. Постоянный баланс между производством и восстановлением ROS имеет решающее значение для поддержания ROS-зависимых клеточных процессов, а также для предотвращения повреждения клеток, вызванного ROS.

        Сочетание генетических и экологических факторов вызывает окислительный стресс, связанный с накоплением активных форм кислорода, которые, в позднем подростковом возрасте, нарушают процессы трансдукции сигнала OPC,  необходимые для пролиферации и дифференцировки OPC, и включают в себя активированную AMP протеинкиназу, Akt-mTOR-P70S6K и альфа-сигнализацию рецептора пролифератора пероксисом. Дисфункция OPC совпадает с относительно поздним началом миелинизации PFC, являясь причиной гипомелинизации и нарушения связей в этой области мозга. Причем, когнитивный дефицит возникают параллельно с началом шизофрении.

         Одним из наиболее важных факторов риска развития шизофрении является активация материнской иммунной системы. Механизм, посредством которого материнская иммунная активация влияет на развитие мозга, вероятно, включает в себя и окислительный стресс. Например, воздействие липополисахарида (LPS) во время беременности вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов, которые индуцируют генерацию ROS и пероксисомальную дисфункцию, тогда как антиоксиданты, такие как N-ацетилцистеин, могут нивелировать отрицательные эффекты воздействия LPS на развитие мозга. Другие факторы окружающей среды, связанные с окислительно-восстановительным дисбалансом и шизофренией , - это пренатальное недоедание и материнский стресс во время беременности. Например, было показано, что потребление белка во время беременности вызывает митохондриальную дисфункцию и уменьшение содержания эндогенных антиоксидантов, что приводит к увеличению продукции ROS. Кроме того, неблагоприятные роды, такие как гипоксия и экологические негативные влияния в детстве, такие как социальный стресс, связаны с окислительным стрессом и представляют факторы риска для развития шизофрении.

         Генетические исследования показали ассоциации между полиморфизмами гена окислительного стресса и шизофренией, включая генетические вариации в глутатионцистеин-лигазе (GCL) и нескольких глутатион-S-трансферазах, которые участвуют в синтезе эндогенного антиоксидантного глутатиона. Фибробласты пациентов, несущих генетические вариации в GCL, демонстрируют более низкую экспрессию глутатиона и GCL белка и, следовательно, окислительно-восстановительный дисбаланс. Однако, исследования генома (GWAS) не дали убедительных доказательств генетической предрасположенности к окислительному стрессу при шизофрении.  Кроме того у больных шизофренией наблюдались как снижение активности компонентов антиоксидантного пути синтеза, так и увеличение уровней ROS.

             Диффузионная магнитно-резонансная томография выявляет изменения в целостности белого вещества (WM) при шизофрении, то есть более низкую фракционную анизотропию (FA ), как у пациентов, получавших медикаментозное лечение, так и находившихся на терапии без препаратов. Важно отметить, что даже до начала шизофрении снижается целостность белого вещества  в лобных областях и затем продвигается на дальнейших стадиях этого психического расстройства  в более каудальные и задние области мозга. При хронической шизофрении аномалии в скорости когнитивной обработки связаны с нарушением белого вещества , в том числе в лобных долях  и у пациентов с первым эпизодом шизофрении целостность WM в нижних отделах лобных долей коррелирует с более серьезными и выраженными когнитивными симптомами.

            Низкое значений FA при диффузионной магнитно-резонансной томографии  свидетельствует об изменениях в WM, которые могут быть отнесены к нескольким факторам, включая снижение миелинизации и появление аберрантных аксональных свойств. Однако, прямое доказательство аксональной дегенерации при шизофрении действительно отсутствует.

            Значительный объем данных свидетельствует о том, что нарушения интернейронов как в PFC, так и в HIP играют важную роль в патологии шизофрении. PV-интернейроны ответственны за кортикальные высокочастотные гамма-колебания, которые участвуют в когнитивном функционировании и нарушаются при шизофрении. Нарушение миелинизации интернейронов PV может сделать их более восприимчивыми к дегенерации в позднем подростковом возрасте, что способствует уменьшению плотности интернейронов PV. Таким образом, сочетание аберрантной миелинизации и уменьшение количества интернейронов PV в PFC и HIP, вызванных окислительным стрессом, вполне может привести к развитию неэффективной нейронной сети и, в конечном итоге, к симптомам, подобным признакам шизофрении. 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв

CAPTCHA на основе изображений
Введите код с картинки