Основы развития мозга

 За последние несколько десятилетий были достигнуты значительные успехи в нашем понимании основных этапов и механизмов развития мозга млекопитающих. Исследования, касающиеся нейробиологии развития мозга, охватывают уровни организации мозга от макроанатомических, до клеточных и молекулярных.  Эти знания обеспечивают картину развития мозга как продукта сложной серии динамических и адаптивных процессов, работающих в условиях ограниченного, генетически организованного, но постоянно меняющегося контекста.

          Развитие человеческого мозга - это длительный процесс, который начинается на третьей неделе гестации (GW) с дифференциации нейронных клеток-предшественников и распространяется, по крайней мере, в течение позднего подросткового возраста, возможно, на протяжении всей жизни. Процессы, которые способствуют развитию мозга, варьируютс от молекулярных событий экспрессии генов до воздействия на развивающийся мозг окружающей среды. Эти очень разные уровни и виды процессов взаимодействуют между собой , чтобы поддержать продолжающуюся серию событий, которые определяют развитие мозга.  Как экспрессия генов, так и воздействие на мозг окружающей среды необходимы для нормального развития мозга, а нарушение любого из них может кардинально изменить результаты развития нервной системы. Но ни гены, ни влияния среды не являются предписывающими или определяющими этот результат. Скорее развитие мозга точно характеризуется,  как сложный ряд динамических и адаптивных процессов, которые действуют на протяжении всего процесса развития, чтобы способствовать возникновению и дифференциации новых нейронных структур и функций. 

           К концу эмбрионального периода ( конец эмбрионального периода - GW8) рудиментарные структуры мозга и центральной нервной системы уже определены и основные "отсеки" центральной и периферической нервной системы сформированы.  Последующий период развития плода продолжается до конца беременности. За это время происходит быстрый рост и развитие как корковых, так и подкорковых структур, включая зачатки основных путей ( трактов) волокон. Изменения в общей морфологии пренатальной нейронной системы подкрепляются изменениями, происходящими на клеточном уровне. Продукция  нейронов у людей начинается с эмбрионального дня 42 (E42), то есть после 42 дня с момента зачатия.  При этом нейроны мигрируют в разные области мозга, где  начинают связываться между собой, создавая рудиментарные нейронные сети. К концу пренатального периода основные пути волокон, включая таламокортикальный путь, завершены.

          Развитие мозга продолжается в течение длительного периода времени. Мозг увеличивается в четыре раза в дошкольный период, достигая примерно 90% взрослого объема в возрасте до 6 лет. Но структурные изменения в основных отделениях серого и белого вещества ( материи ) продолжаются в детском и подростковом возрасте, и эти изменения в структуре параллельных изменений и  функциональной организации,  отражаются на поведении детей и подростков. В раннем послеродовом периоде уровень связности нейронов во всем развивающемся мозге намного превышает уровень взаимодействия нейронов у взрослых (Innocenti,  Price 2005 ). Эта интнсивная связь постепенно слабеет в своей выраженности  вследсвие конкурентных процессов, на которые влияет опыт организма человека.  Ранние процессы, зависящие от опыта, лежат в основе пластичности и способности к адаптации, что является отличительной чертой раннего развития мозга. 

            Прежде чем говорить о развитии мозга стоит коснуться некоторых понятий, в частности , из области генетики. Гены - это материальная субстанция, которая передается от поколения к поколению между поколениями. Гены содержатся в нуклеотидных последовательностях ДНК ( DNA), которые находятся в ядре каждой клетки в организме. Экспрессия гена имеет один результат: получение белковой молекулы. Эти молекулярные продукты экспрессии генов необходимы для всех аспектов развития. Гены обеспечивают шаблон для производства белков, и именно белки являются активными агентами в биологическом развитии. Таким образом, несмотря на то, что  гены содержат информацию, которая необходима для развития и функционирования биологического организма, гены являются в основном инертными молекулами.  Гены не могут напрямую участвовать в биологических процессах. Скорее, существует косвенная связь между информацией в гене и результатом развития. Информация в генных последовательностях должна быть экстрадирована, перекодирована и переведена в белки. Именно белки входят в сложные интерактивные сигнальные каскады, которые обычно включают в себя множество генных продуктов, а также влияние окружающей среды. Таким образом, конкретный продукт гена является одним из многих важных элементов, которые взаимодействуют для поддержки и руководства сложным процессом развития мозга.

            Скажем несколько слов об организации зрелого мозга человека. Человеческий мозг, возможно, является самым сложным из всех биологических систем. Зрелый мозг состоит из более чем 100 миллиардов нейронов (Pakkenberg , Gundersen 1997 ). По сути, нейроны - это клетки обработки информации в мозге. Существует множество различных типов нейронов, которые отличаются  по своим размерам и форме, а также по своим функциям. Нейроны образуют  связи между собой, чтобы сформировать сети обработки информации, которые отвечают за все наши мысли, ощущения, чувства и действия. Поскольку каждый нейрон может устанавливать связи с более чем 1000 другими нейронами, взрослый мозг, по оценкам исследователй, имеет более 60 триллионов соединений нейронов. Точка связи между двумя нейронами называется синапсом.

          Зрелый человеческий мозг имеет характерную структуру борозд и извилин. Считается, что сферическая форма  зрелого мозга является адаптацией к резкому росту размеров мозга в ходе эволюции. "Складывание" мозговой ткани позволяло сравнительно крупному мозгу  входить в сравнительно небольшие черепные своды, которые должны были оставаться небольшими, чтобы приспособиться к процессу рождения. Крупнейшие и наиболее важные сети обработки информации мозга включают неокортекс и подкорковые ядра которые передают информацию в, и из неокортекса. Неокортекс представляет собой слой клеток толщиной 2-5 мм, который лежит на поверхности мозга (слово "кора" происходит от латинского термина, означающего кору, как в коре дерева). В поперечном сечении мозга, неокортекс - тонкая, темно-серая полоска, которая следует за поверхностью мозга, как его мантия. Подкорковые ядра представляют собой кластеры нейронов, которые служат сигнальными ретрансляционными центрами, сообщающими между неокортексом и остальной частью тела, так и в качестве ретрансляторов между различными участками коры. Они расположены глубоко в мозгу ниже коры и, таким образом, называются «подкорковыми» ядрами. Поскольку и неокортекс, и подкорковые ядра содержат клеточные тела нейронов, они имеют серый вид, что и привело к появлению термина «серое вещество».  Популяции нейронов связаны между собой волокнами, которые простираются от клеточных тел отдельных нейронов. Существует два вида соединительных волокон: дендриты и аксоны. Дендриты представляют собой массивы коротких волокон, которые напоминают ветви дерева; совокупности дендритов часто упоминаются в литературе , как "дендритные беседки" (dendritic arbors).  Они простираются лишь на небольшое расстояние от тела клетки нейронов. Их основная функция - получать электрохимические входные сигналы от других нейронов. Аксоны являются длинными соединительными волокнами, которые простираются на большие расстояния и соединяются с другими нейронами, часто у дендритов. Аксоны действуют как "телефонные провода", поскольку они отвечают за отправку электрохимических сигналов в нейроны, расположенные в отдаленных местах. Связки отдельных аксонов из разных нейронов в одной области мозга образуют волоконные пути ( тракты) , которые распространяются и соединяются с группами нейронов в других областях мозга, образуя сети обработки информации. Аксоны "завернуты "в  вещество, содержащее жиры , называемое миелином, которое, подобно изоляции на телефонном проводе, делает передачу электрохимических сигналов между областями более эффективной. Миелин выглядит белым по своему внешнему виду, поэтому волоконные пути мозга часто называют «белым веществом» или «путями белого вещества».  В самом центре мозга есть ряд взаимосвязанных полостей, которые образуют желудочковые системы мозга. Вентрикулярная система заполнена жидкостью, называемой церебральной спинномозговой жидкостью, которая полностью рециркулируется несколько раз в день. Желудочковая система выполняет ряд важных функций, включая амортизацию и защиту головного мозга, удаление отходов и транспортировку гормонов и других веществ (Brodal 2010). Во время развития мозга стенки желудочков являются местом наибольшего количества нейронов. Хотя неокортекс головного мозга может быть относительно однородным по структуре , он фактически делится на структурно и функционально различные области. Эти области различаются по типам нейронов, которые они содержат, виды "входа" ( ввода) , которые они получают, и по типам соединений, которые они производят с другими областями мозга. Эти структурные различия приводят к функциональным различиям, создающим области мозга, которые специализированы для выполнения различных видов процессов. 

           Вновь теперь вернемся к теме данной статьи , то есть к основам развития мозга. У людей эмбриональный период начинается с зачатия и распространяется через GW8. К концу эмбрионального периода уже определены  рудиментарные структуры головного мозга и центральной нервной системы и сформированы основные отделы центральной и периферической нервной системы. Ранний период эмбриона, который продолжается примерно до середины беременности, является критическим периодом в развитии неокортекса. К этому времени генерируется большинство кортикальных нейронов, и многие из них уже мигрировали на свои позиции в неокортексе и начали , используя основные сети мозга обрабатывать информацию.

           В конце второй недели после зачатия эмбрион представляет собой простую, овальную, двухслойную структуру. Представляет интерес обзор основных пространственных размеров эмбриона на "эмбриональный день" 13 (E13) причем  в течение периода эмбрионального периода развития он часто обозначается числом дней после зачатия, которое называется эмбриональным днем, поэтому гаструляция начинается с эмбрионального дня 13 ( E13). Каждый из двух слоев содержит очень примитивный тип клеток. Верхний слой содержит клетки эпибласта, а нижний слой содержит клетки гипобласта . К концу третьей недели эмбрион трансформируется с помощью ряда процессов, которые в совокупности называются гаструлированием в трехслойную структуру. Хотя это может показаться простым изменением, трансформации клеточных линий, которые происходят во время гаструляции, создают основу для всех последующих этапов развития эмбриона. Клетки эпибласта верхнего клеточного слоя будут в дальнейшем дифференцироваться в три первичные стволовые клетки - линии, которые в конечном итоге,  приведут к появлению всех структур в развивающемся эмбрионе, тогда как гипобластные клетки нижнего слоя образуют экстраэмбриональные ткани, такие как плодный компонент плаценты и соединительный стебель. Среди линий стволовых клеток, возникающих во время гаструляции, выявляются нейронные стволовые клетки. Нейронные стволовые клетки способны продуцировать все различные клетки, которые составляют мозг и центральную нервную систему, и по этой причине нейронные стволовые клетки обычно называют клетками нейронных предшественников . Основные события гастротации происходят между E13 и E20. Начало гаструляции отмечено образованием примитивной полосы и примитивного узла. Первоначальная полоса обеспечивает открытие более глубоких эмбриональных слоев. Первый шаг в процессе гаструляции сигнализируется появлением щелевидного отверстия в верхнем слое эмбриона, называемого примитивной полосой. Она обеспечивает доступ к нижним областям эмбриона. Затем подмножество клеток эпибласта отделяется от верхнего слоя эмбриона и начинает мигрировать к примитивной полосе. Когда они достигают щелевидного отверстия, они меняют направление и проходят через примитивную полосу и под верхним слоем. Затем они снова меняют направление и начинают двигаться к ростральному концу эмбриона.  Ростральный конец эмбриона позднее превратится в голову ребенка. Самые ранние мигрирующие клетки будут перемещаться в самые ростральные положения эмбриона, а затем мигрирующие клетки перейдут последовательно к более каудальным областям, которые превратятся в шею и туловище тела. Мигрирующие клетки образуют два новых эмбриональных слоя. Клетки, которые образуют самый глубокий слой, будут вытеснять клетки гипопластов и формировать слой эндодермальной слой стволовых клеток, который приведет к образованию структур кишечника и дыхательных путей, в то время как клетки, которые образуют новый промежуточный слой мезодермальных стволовых клеток, приведут к образованию таких структур как мышцы, кости, хрящи и сосудистая система. Клетки, которые остаются в эпидермальном слое, превращаются в один из двух типов эктодермального слоя стволовых клеток.  Эпидермальные эктодермальные стволовые клетки приведут к образованию таких структур, как кожа, ногти и потовые железы, тогда как нейроктодермальные стволовые клетки приведут к развитию головного мозга и центральной нервной системе. Нейроэктодермальные стволовые клетки являются нейронными клетками-предшественниками.

        Дифференциация всех линий эмбриональных стволовых клеток связана с комплексными каскадами молекулярной сигнализации.  В начале гаструляции клетки слоя эпибласта, которые будут дифференцироваться в клетки нейронных предшественников, расположены вдоль рострально-каудальной срединной линии двухслойного эмбриона. Дифференциация этих клеток в клетки нейронных предшественников является результатом комплексной молекулярной сигнализации, которая включает в себя несколько продуктов гена (т.е. белков), которые продуцируются несколькими различными популяциями эмбриональных клеток. Напомним, что в начале гаструляции клетки эпибласта начинают мигрировать в определенном направлении, а затем проходят через примитивную полоску. Поскольку подмножество клеток, которые мигрируют вдоль рострально-каудальной срединной линии эмбриона, приближается к открытию, они проходят другую структуру, называемую примитивным узлом, которая расположена на ростральном конце примитивной полосы. Примитивный узел является молекулярным сигнальным центром. Клетки примитивного узла посылают молекулярный сигнал на подмножество клеток, которые мигрируют вдоль рострально-каудальной средней линии эмбриона, и этот сигнал, в свою очередь, вызывает экспрессию генов в мигрирующих клетках. Экспрессия гена в мигрирующей клетке продуцирует белок, который секретируется в пространство между мигрирующими клетками и клетками, которые остаются в области средней линии верхнего слоя эпибласта. Секретируемый белок связывается с рецепторами на поверхности клеток в верхнем слое эмбриона и побуждает клетки эпибласта дифференцироваться в клетки нейронных предшественников.

          Таким образом, в конце гаструляции клетки, расположенные вдоль средней линии верхнего слоя эмбриона, трансформируются в клетки нейронных предшественников. Дифференциация нейронных клеток-предшественников требует комплексной генетической сигнализации среди по меньшей мере трех клеточных популяций: клеток узла, мигрирующих клеток и клеток, которые станут нейронными предшественниками. Однако, на самом деле  эта ранняя сигнализация представляется еще более сложной.  В дополнение к продукции  молекулярных сигналов, которые индуцируют мигрирующие клетки с целью продуцирования белков, в дальнейшем трансформирующихся в  вышележащие эпидермальные клетки , в клетки нейронных предшественников, примитивный узел генерирует еще один набор сигналов, который изменяется в ходе гаструляции и служит для формирования основного рострального -каудального отдела  эмбриональной нервной системы. Напомним, что самые ранние мигрирующие эпидермальные клетки перемещаются на самый ростральный конец эмбриона, а затем мигрирующие клетки перемещаются в более крупные каудальные места. Примитивный узел посылает сигналы всем мигрирующим клеткам, чтобы продуцировать белки, которые сигнализируют клеткам нейронных предшественников, но каждая последующая волна мигрирующих клеток также получает второй сигнал, указывающую региональную идентичность для нейронных предшественников. Таким образом, примитивный узел сигнализирует ( инициирует) раннюю миграцию эпидермальных клеток с целью получения молекулярных сигналов для клеток, находящихся  в вышележащем слое, чтобы дифференцироваться в нейронные предшественники, способные продуцировать клетки, подходящие для структур переднего мозга, тогда как более поздние мигрирующие клетки сигнализируют дифференцировку нейронных предшественников, способных продуцировать клетки, подходящие для заднего мозга или спинного мозга.

       Следующий важный шаг в развитии мозга включает в себя формирование первой четко определенной нервной структуры  - нейронной трубки, которая образуется на третьей неделе беременности, между E20-27. Как отмечалось раннее,  к концу гаструляции клетки нейронных предшественников дифференцировались и уже расположены вдоль рострально-каудальной средней линии верхнего слоя трехслойного эмбриона. Область эмбриона, содержащего клетки нейронных предшественников, называется нервной пластиной. Первым признаком развития нервной трубки является появление двух гребней, которые образуются по обе стороны нервной пластинки примерно на E21. Нервные клетки-предшественники расположены между двумя гребнями. В течение нескольких дней гребни  поднимаются, складываются внутрь и сливаются, образуя полые трубки (Copp et al., 2003 ). Слияние  начинается в центре развивающейся нервной трубки, а затем происходит, как в ростральном, так и в каудальном направлениях. Передние невропоры в наиболее ростральном конце нервной трубки и задние невропоры в каудальном конце, являются последними сегментами , которые закрываются на E25 и E27. Когда нервная трубка завершена, нейронные предшественники образуют один слой клеток, который соединяет центр нервной трубки, непосредственно прилегающий к его полости центром . В эмбрионе полый центр нервной трубки является цилиндрическим, как центр соломинки. Но по мере того, как мозг становится более крупным и сложным, форма полости также изменяется, в конечном итоге, формируя желудочковые системы головного мозга. Поскольку нейронные предшественники расположены в области, которая станет впоследствие желудочками, эта область называется «желудочковой зоной» (VZ). Нейронные клетки-предшественники в самой ростральной области нервной трубки будут формировать головной мозг, тогда как более каудально расположенные клетки будут формировать задний и спинной мозг.

            Несмотря на то, что  основная трехмерная организация эмбриона проявляется с образованием нейронной трубки, в течение следующего месяца эмбрион претерпевает быстрый рост. В конце периода нейруляции эмбрион имеет длину от 3 до 5 мм, а к концу GW8 он увеличивается до 27-31 мм, то есть в десять раз больше.  В этот период форма примитивной нервной системы резко меняется. Как раз перед закрытием нервной трубки передний конец трубки начинает расширяться, образуя три первичных мозговых везикула ( пузыря) или мешочки. Самая большая часть этих эмбриональных везикул мозга называется «прозэнцефалоном» ( “prosencephalon”) , который является эмбриональным предшественником переднего мозга.  Среднее везикул - это «мезэнцефалон», который является предшественником структур среднего мозга, а самым задним является «ромбэнцефалон», который в дальнейшем станет задним мозгом. Эти три сегмента далее подразделяются, и к концу эмбрионального периода присутствуют пять вторичных везикул мозга.  Прозэнцефалион делится на «телеэнцефалон» и «промежуточный мозг», а ромбэнцефалон делится на метэнцефалон и миелеэнцефалон ( «metencephalon» и «myelencephalon».) Мезенцефалон больше не разделяется. Эти пять подразделений выровнены вдоль рострально-каудальной оси эмбриона и формируют основную организацию центральной нервной системы (Stiles 2008).

         Трансформации общей формы эмбриона отражают более специфические изменения и в нейронном паттерне во всех областях эмбриональной нервной системы. Эти изменения отмечают начало длинного процесса развития нейронного паттерна в центральной нервной системе, который начинается в эмбриональном периоде и распространяется на многие годы.  Изменения являются постепенными и следуют непрерывному курсу спецификации и уточнения (Sur and Rubenstein 2005). Образцы, возникающие в эмбриональном периоде, дают только примитивную карту возможной организации нервной системы, но она создает основу для последующих разработок.  Эмбриональный паттерн влияет на все области мозга от переднего мозга через спинной мозг, так что к концу эмбрионального периода  GW8 устанавливается примитивное разделение  сенсомоторных областей внутри неокортекса (Bishop et al., 2002 ), основные отделения в областях диэнцефалического и среднего мозга (Nakamura et al., 2005 ; Kiecker , Lumsden, 2004 ), и  определена сегментарная организация заднего мозга и спинного мозга  (Lumsden and Keynes 1989 , Gavalas et al., 2003).

          Зрелый неокортекс разделен на четко определенные структурно и функционально различные «области», которые дифференцируются по их клеточной организации и структурам нейронной связи.