Посттравматическое стрессовое расстройство

   Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) - это гетерогенное расстройство, которое возникает у людей перенесших достаточно тяжелую психическую травму  (военные действия ,  насилие ,  стихийные бедствия и пр. ). Вероятно, существует нескольких нейробиологических механизмов, лежащих в основе этиологии и поддержания симптомов ПТСР. Трансляционные исследования последних нескольких десятилетий выявили несколько потенциальных путей идентификации диагностических биомаркеров ПТСР. Они включают, но не ограничиваются ими, системы моноаминергических нейротрансмиттеров , ось "стресса" (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая) , метаболические гормональные процессы , воспаление, психофизиологическая реактивность и др.  Такие биомаркеры, скорее всего, можно идентифицировать с помощью многомерных моделей, полученных на основе подробного описания молекулярных, нейробиологических, бихевиоральных и клинических фенотипов. Особый интерес вызывает  взаимосвязь между нейробиологическим влиянием на риск заболевания и прогрессирование симптомов посттравматического стрессового расстройства. 

   Большая пестрота и  гетерогенность симптомов ПТСР,  делает маловероятным тот факт, что для ПТСР будет идентифицирован единый биомаркер.

Нейротрансмиттеры 

    ПТСР характеризуется повышенным тонусом симпатической нервной системы (SNS), который совпадает с повышенным уровнем секреции катехоламинов. Как на перефирии , так и вцентральных структурах уровни норэпинефрина (NE) повышены у лиц с ПТСР  и у детей, пострадавших от травм , а периферические и центральные уровни NE в ответ на угрожающие стимулы также повышены при ПТСР.  Последние данные свидетельствуют о том, что это увеличение NE при ПТСР связано с ослабленным транспортером NE в пределах ствола мозга.  ПТСР также связан со снижением экспрессии периферических α2-адренергических рецепторов. Эти рецепторы лежат в основе механизма, управляемого ауторецептором, который служит для ингибирования высвобождения синаптического трансмиттера.   Кроме того, облегчение высвобождения NE посредством блокады пресинаптических α2-адренергических рецепторов с помощью антагониста  йохимбина, может вызывать приступы паники и усиление симптомов, связанных с тревогой и травмой, у лиц с ПТСР.  Проспективное исследование выживших в автомобильной аварии людей показывает, что уровни NE в моче были связаны с повышенным развитием ПТСР через месяц после травмы, но только у мужчин, указывая на то, что пол может быть важен для характеристики катехоламинергических биомейкеров ПТСР.   Повышенное содержание катехоламинов, однако, также совпадает с приступами паники и другой психопатологической симптоматикой , связанной со страхом , что указывает на то, что усиление симпатической активации является не специфическим биомаркером ПТСР, а скорее общим нейробиологическим признаком расстройств, связанных со страхом и тревожностью. 

   Изменения в серотонинергической системе также вовлечены в патогенез  ПТСР. У больных  ПТСР отмечается снижение уровня связывания пароксетина, что позволяет предположить, что уровни транспортера  серотонина (5-НТ) (5-НТТ) снижаются при ПТСР и участвуют в проявлении симптомов возбуждения и избегания.  . Эмпирические данные показали, что экспрессия 5-НТТ в миндалине ослабляется при ПТСР и связана с повышенной тревожностью и симптомами депрессии.  Уровни активности рецептора 5-HT1A ствола  и переднего мозга  выше у людей с ПТСР , аналогично тому, что было описано при депрессии. Аналогичным образом, снижение центральных 5-HT1B-рецепторов у лиц, подвергшихся травме, связано с усилением ПТСР и симптомами депрессии.  Таким образом, изменения в серотонинергической системе могут выявить предполагаемые биомаркеры для симптомов депрессии, общих как для ПТСР, так и для большой депрессии.

     Одним из способов выяснения специфичности моноаминергических биомаркеров к симптоматике ПТСР является одновременная характеристика симпатической и серотонинергической функции у одних и тех же людей.  Замечено, что лечение йохимбином и мета-хлорфенилпиперазином (m-CPP) усиливало приступы паники, тревогу и связанные с травмой симптомы у ветеранов с диагнозом ПТСР. 

Нейроэндокриннология

        Нарушение регуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA) всегда присутствует при синдроме посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что у людей с ПТСР снижены уровни базального кортизола и что низкий уровень кортизола у людей после травмы связан с повышенным риском последующего развития ПТСР.  Существуют , однако, двусмысленные результаты в отношении ответа кортизола на острые когнитивные стрессоры, поскольку в отчетах исследователей отмечается усиление или отсутствие различий в кортизол-ответе на стрессор. Вместо того, чтобы фокусироваться на исходном уровне кортизола, более перспективным подходом , по - видимому, является измерение реактивности кортизола на ситуацию стресса. Реакция "притупленного ответа" кортизола на воздействие острого стресса связана с повышенным предполагаемым риском развития ПТСР. Низкие уровни кортизола при ПТСР были связаны с усилением подавления глюкокортикоидной отрицательной обратной связи оси HPA, о чем свидетельствует повышенное подавление уровней кортизола после теста на подавление дексаметазоном .  Эта усиленная отрицательная обратная связь HPA при ПТСР совпадает с: (1) повышенными уровнями периферического и центрального кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) , (2) повышенными уровнями глюкокортикоидного рецептора (GR), (3) повышенная чувствительность к глюкокортикоидам, и (4) снижение уровня FKBP5, ко-шаперона GR, который ингибирует связывание лиганда и ядерную транслокацию GR.  Повышенные базовые уровни GR и сниженные уровни мРНК FKBP5 связаны с повышенным риском развития симптомов ПТСР после травмы. 

   Несмотря на то, что обширная работа была посвящена биомаркерам ПТСР на основе HPA, очевидно, что дополнительные нейроэндокринные факторы влияют на уязвимость и симптоматику ПТСР. Например, фаза менструального цикла и беременность влияют на профиль экспрессии симптомов ПТСР и психофизиологические процессы  у женщин, что позволяет предположить, что стероидные гормоны яичников являются важными модуляторами чувствительности к ПТСР и проявлению его симптомов. Действительно, низкие уровни эстрадиола связаны с ослабленным чувством страха  при ПТСР и высокими уровнями гипофизарного активирующего аденилатциклазу полипептида (PACAP) - пептида, вовлеченного в связанное со стрессом поведение (связаны с ПТСР только у женщин).  Кроме того, центральные уровни анксиолитического нейроактивного стероида :  аллопрегнанолона - мощного модулятора гамкергического ингибирования, снижаются у женщин с ПТСР.   С другой стороны, низкие уровни тестостерона у мужчин были связаны с повышенным уровнем ПТСР и повышенным риском возникновения ПТСР.  Эти данные, наряду с эпидемиологическими исследованиями, убедительно свидетельствуют о том, что женский пол является фактором риска для ПТСР и подтверждают необходимость лучшего понимания влияния гонадных стероидных гормонов у мужчин и женщин с ПТСР. 

   Нейропептид Y (NPY) представляет собой нейро котрансмиттер  орексигенных пептидов , который также проявляет анксиолитические свойства благодаря антагонизму CRH и норадренергических систем. Воздействие травмы и ПТСР связаны с ослабленными периферическими уровнями NPY, и, наоборот, устойчивость к травме связана с повышением уровня NPY.  Грелин - орексигенный пептид, выделяемый из желудка усиливает чувство страха и может служить биомаркером психотравматического воздействия и ПТСР.   Совсем недавно у людей с ПТСР выявился гиперинсулинемический ответ на пероральное введение глюкозы. Наконец, периферические уровни эндоканнабиноидов снижаются, а центральные каннабиноидные рецепторы CB1 повышаются при ПТСР. 

    Увеличение дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и ДГЭА-сульфата (ДГЭАС) связано с выраженностью симптомов ПТСР, но также связано со снижением уровня аффективных симптомов и тяжести ПТСР. Таким образом, было высказано предположение, что соотношение этих гормонов надпочечников и кортизола может быть важным для устойчивости к стрессу и восстановления после ПТСР.   Кроме того, выяснение сложного взаимодействия нейроэндокринных факторов (то есть эффектов аллопрегнанлона / эстрадиола / NPY на кортизол) с регуляцией оси HPA, вероятно, будет способствовать дальнейшему описанию специфического ПТСР и может оказаться полезным для характеристики биологических подтипов (профилей) ПТСР. Например, симптомы избегания у мужчин-ветеранов с ПТСР могут быть связаны с уровнями аргинина-вазопрессина (AVP) и, как таковые, могут служить биомаркером для характеристики усиления агрессии у мужчин с ПТСР .

Воспаление

     Сопутствующая патология ПТСР,  соматическими заболеваниями и воспалением, охватывающим, в частности,  сердечно-сосудистую систему и метаболические процессы; привела к исследованиям взаимосвязи между маркерами воспаления и симптомами ПТСР.  Провоспалительные цитокины ( т.е. белки), включая интерлейкин (IL) -6 , IL-1β и IL-2 , повышены у больных постравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) , а периферические уровни воспалительных маркеров положительно коррелируют с симптомами ПТСР.   Уровни С-реактивного белка (СРБ) также повышены у людей с ПТСР.  Кроме того, люди с ПТСР также показывают измененную чувствительность иммунных клеток к глюкокортикоидам, что приводит к усилению воспаления. 

      Активность лизоцимного фермента более чувствительна к дексаметазону при ПТСР, что указывает на то, что врожденная эффективность иммунной системы выше у людей с ПТСР. Повышенная чувствительность моноцитов к глюкокортикоидам у людей с ПТСР также совпадает с гипокортизолемией и может привести к увеличению продукции цитокинов.  Транскрипционный фактор - ядерный фактор -KB (NF-κB), лежит "выше" активации цитокинов и активируется воздействием психосоциального стресса, а также норадренергической активностью, и, следовательно, может быть критически чувствительным к иммунным изменениям после воздействия травмы. У людей с ПТСР наблюдается повышенная экспрессия гена NF-κB и активность NF-κB.

       В целом, данные исследований "поперечного сечения", связывающие ПТСР с провоспалительным состоянием, дополнительно подтверждают мнение, что ПТСР связан с хроническим воспалением и предполагают, что воспаление может служить возможной терапевтической мишенью для облегчения симптомов ПТСР.  Однако усиление воспаления является признаком депрессии и других неблагоприятных последствий для здоровья, которые сопутствуют ПТСР, что усложняет представление о том, что иммунные факторы могут служить в качестве диагностических биомаркеров именно для ПТСР.  Такие факторы, как пол, также должны учитываться при изучении иммунологических биомаркеров, поскольку существуют четкие половые различия в функциях иммунной системы. Наконец, до сих пор неясно, является ли усиленное воспаление следствием воздействия травмы и ПТСР, или же базовое провоспалительное состояние повышает индивидуальную уязвимость к ПТСР после воздействия травмы.

Генетика и эпигенетика

     Генетические локусы в генах, критических для нейроэндокринной регуляции оси HPA и эмоционального поведения  связаны с повышенным риском ПТСР.  Однако,  эти генетические локусы также были связаны с другими психическими расстройствами , что указывает на то, что эти генетические полиморфизмы не являются специфическими для ПТСР, но скорее могут служить в качестве биомаркеров для стресс-индуцированной психопатологии в целом или общих симптомов психического расстройства. Стоит отметить,  что появляющиеся генетические и эпигенетические данные, связанные с риском ПТСР в сравнении с устойчивостью, были сосредоточены на модуляторах функции оси HPA (до и после травмы - например, FKBP5; PACAP).

Психофизиология

       Симптомы гиперактивности, которые включают в себя некоторые из характерных симптомов ПТСР, могут сильно зависеть от вегетативного ответа человека на психотравму. "Выход"  вегетативной нервной системы может быть индексирован неинвазивно с помощью психофизиологических оценок и индикаторов периферических целей, таких как частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), проводимость кожи (СК), частота дыхания (ОР), сокращения мышц , зафиксированных с помощью электромиографии (EMG; например, во время испуга) и температура тела. Однако,  использование этих психофизиологических индикаторов  в качестве биомаркеров ПТСР может в значительной степени зависеть от сроков и контекста, в которых они измеряются.  Например, в то время как в некоторых сообщениях указывается, что ЧСС сразу же после воздействия психотравмы является прогностическим фактором последующего развития ПТСР, другие авторы полагают, что это не так.  Было обнаружено, что повышенная реактивность HR (SC и EMG меньше) реагирует на  громкие тона, что позволяет надежно дифференцировать ПТСР от не ПТСР.   Повышенная реактивность ЧСС к громким тонам, по-видимому,  приобретается с развитием ПТСР.  Принимая во внимание то факт , что повышенная реактивность ЧСС к громким тонам, по-видимому, является приобретенным маркером, есть все больше свидетельств того, что повышенная реактивность ЧСС к громким тонам является маркером риска до травмы для посттравматического стресса. Отметим, что возбуждение может проявляться как нарушения сна, которые часто наблюдаются при ПТСР. 

Нейровизуализация

     Данные функциональной нейровизуализации, собранные в течение последнего десятилетия, демонстрируют, что ПТСР связан с большей активацией миндалины по сравнению с контролем.  Исследования функциональной магнитно-резонансной томографии (ФМРТ) показали, что слова, имеющие отношение к травме, увеличивают активацию миндалины у пациентов с ПТСР больше, чем в контрольной группе. Чрезмерно выраженные реакции страха, наблюдаемые при ПТСР, могут быть связаны с ослабленным тормозным контролем миндалины медиальной префронтальной корой (mPFC).  Большое количество исследований изображений показало, что эта тормозная нейросхема не регулируется у пациентов с ПТСР . Недавний метаанализ исследований визуализации во время обработки эмоций при ПТСР, социальной тревоге и специфической фобии показал, что ростральная передняя поясная извилина (ACC) менее активна у пациентов с ПТСР по сравнению с контрольной группой (эффект не обнаруживается при других тревожных расстройствах). 

    Исследования нейровизуализации с использованием парадигм формирования страха демонстрируют, что приобретение страха и его исчезновение активируют префронтальную кору, в частности вентромедиальную ее часть  (vmPFC). Например, активация vmPFC (которая включает в себя ростральный ACC; rACC) снижается у пациентов с ПТСР во время восстановления. VmPFC также отличается по форме и размеру у пациентов с ПТСР. 

   На сегодняшний день одним из наиболее распространенных нейроанатомических результатов при ПТСР является уменьшение объема гиппокампа. Ранние исследования близнецов, диссонирующих от воздействия травмы, показали, что меньший объем гиппокампа, вероятно, обусловливает индивидуальную уязвимость по отношению  к ПТСР, однако, недавнее проспективное исследование показало, что уменьшение гиппокампа было получено при воздействии травмы. Наконец, методы, использующие методы визуализации с более высоким разрешением, показали, что сокращение в определенных субрегионах гиппокампа, таких как Cornu Ammonis 3 (CA3) и зубчатая извилина, связано с симптомами ПТСР. 

    Исследования активации нейронных сетей использовали несколько парадигм фМРТ для активации mPFC; самые простые и наиболее часто используемые задачи включают в себя торможение реакции. В таких задачах участнику предоставляется стимул, указывающий, что требуется ответ, например, для нажатия кнопки, когда на мониторе появляется буква. Это называется сигналом «Go». Однако в меньшинстве испытаний участник должен не давать ответ во время сигнала «NoGo» (задача «Go / NoGo»). Задание Go / NoGo использовалось у пациентов с ПТСР с функциональной магнитно-резонансной томографией (МРТ), и оно достоверно указывает на снижение активации ростральных vmPFC и rACC у пациентов с ПТСР по сравнению с контрольной группой.