Причины аутизма

         Термин " Wnt" — это комбинация Wg (wingless) и Int. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей , регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Несмотря на гетерогенность передачи сигналов WNT, он широко классифицирован на «канонический» (β-катенин-зависимый) и «неканонический» (β-катенин-независимый) пути. Как канонические, так и неканонические сигнальные пути WNT играют решающую роль в развитии нервной системы и связанных с ней нарушениях развития нервной системы.

       Развитие мозга при аутизме является очень сложным процессом, о чем свидетельствует участие различных генетических и негенетических факторов в этиологии расстройств аутистического спектра (ASD). Bсследования генетических моделей и пациентов с аутизмом  с несколькими различными мутированными генами выявили нарушение регуляции нескольких ключевых сигнальных путей, таких как передача сигналов WNT, BMP, SHH и ретиноевой кислоты (RA). Хотя прямых доказательств дисфункциональной передачи сигналов FGF или TGF-β при ASD пока не поступало, можно найти несколько примеров косвенных доказательств.

     Связанный с аутизмом ген - убиквитин-белковой лигазы E3A ( UBE3A), как сообщалось в литературе , влияет на сигнальные пути WNT, BMP и RA, предполагая "перекрестные помехи" между различными сигнальными путями во время развития аутичного мозга.

      По сравнению с не кодирующими вариациями de novo, кодирующие варианты de novo имеют сильную связь с ASD, как показали исследования ассоциации геномных последовательностей (WGSA) в 519 семействах с ASD.  

      Гены CHD8 , ARID1B , DYRK1A , SYNGAP1 , ADNP , ank2 , DSCAM , SCN2A , ASH1L , CHD2 , KDM5B и POGZ с ≥ 3 белково-укороченными вариантами класса 1 (PTV) ≥ 3 выявлены у лиц с расстройством аутистического спектра. 

     Гены ANK2 , CHD8 , CUL3 , DYRK1A , GRIN2B , KATNAL2 ,POGZ , SCN2A и TBR1 идентифицированы как высоконадежные гены риска ASD, из которых CHD8 сильно ассоциируется с ASD из-за наибольшего количества потери функции de novo.  Различные генные мутации, о которых сообщалось у пациентов с расстройством аутистического спектра , являются либо основными компонентами сигнального пути WNT, либо их модуляторами.  Совсем недавно в нескольких сообщениях  была подтверждена идея модуляции передачи сигналов костного морфогенетического белка (BMP) в качестве способствующего фактора развития ASD у моделей животных и людей. Например, было обнаружено, что нейролигины ( NLGN ), хрупкая X умственная отсталость 1 ( FMR1 ), убиквитин-протеин-лигаза E3A ( UBE3A) и DLX , которые модулируют передачу сигналов BMP, были связаны с ASD.  Нарушение регуляции SHH, фактора роста фибробластов (FGF) , трансформирующего фактора роста β (TGF-β) и сигнальные пути ретиноевой кислоты (RA) также вовлечены в патогенез ASD. 

        Вальпроевая кислота (VPA), используемая для лечения эпилепсии и биполярного расстройства, может влиять на сигнальный путь WNT / β-catenin.  Однако пренатальное воздействие этого препарата у крыс также вызывает предрасположенность к аутизму. 

        Передача сигналов WNT является фундаментальной для процессов нейро-развития и пост-нейро-развития, таких как регионализация ЦНС, дифференцировка нейральных предшественников, миграция нейронов, наведение аксонов, развитие дендритов, синаптогенез, нейрогенез у взрослых и нейронная пластичность и, следовательно, любое нарушение в передаче сигналов WNT может вызвать появление расстройств, связанных со структурами и функциями ЦНС. 

        Исследования на генетически модифицированных моделях животных и моделях индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC), наряду с крупномасштабными исследованиями генома человека по нескольким нарушениям нейроразвития  за последние несколько десятилетий, показали важность пространственно-временной регуляции передачи сигналов WNT на протяжении всей жизни человека. Кроме того, нарушение регуляции передачи сигналов WNT было зарегистрировано при некоторых психических расстройствах, включая ASD, биполярное расстройство и шизофрению, а также в случаях умственной отсталости.  Вероятно, некоторые генетические и эпигенетические факторы связаны с этиологией нарушений развития мозга и они часто, по-видимому, влияют на несколько общих процессов, таких как ремоделирование хроматина, передача сигналов WNT и синаптическая функция. 

Генетика

    Несколько генетических локусов / мутаций, связанных и / или зарегистрированных у пациентов с расстройством аутистического спектра , являются либо основными компонентами канонической передачи сигналов WNT, такими как β-катенин ( CTNNB1 )  и аденоматозный полипоз коли ( APC ) или неканонической передачи сигналов WNT, такой,  какPRICKLE2 , что предполагает решающую роль как канонических, так и неканонических путей передачи сигналов WNT в этиологии аутизма (ASD). 

      Среди 19 лигандов WNT мутации в WNT1 , WNT2 , WNT3 и WNT9B были связаны с ASD.  Редкий миссенс-вариант WNT1, обнаруженный у пациентов с расстройствами аутистического спектра , обладает более высокой способностью, чем WNT1 дикого типа, активировать передачу сигналов WNT / β-catenin. Редкие варианты WNT2 , WNT3 и WNT9B были также обнаружены у пациентов с аутизмом.  Примечательно, что экспрессия WNT3 повышена в префронтальной коре пациентов с расстройствами аутистического спектра . Это  предполагает, что сверхактивация передачи сигналов WNT приводит к развитию  ASD.