Причины болезни Альцгеймера

   Болезнь Альцгеймера (AD) характеризуется наличием внеклеточных сенильных бета-амилоидных (Aβ) бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных тау-клубочков, однако другие патологические особенности заболевания включают потерю холинергических нейронов и синапсов и белого вещества, конгофильную / церебральную амилоидная ангиопатия (CAA), воспаление, окислительный стресс и цереброваскулярная дисфункция. Накопленные данные указывают на то, что иммунные клетки также могут играть важную роль в патогенезе заболевания. Среди этих иммунных клеток происходящие из крови клетки и их инфильтрация в ЦНС в направлении бляшек Aβ используется в терапевтических стратегиях, направленных  против AD. Сенильные бляшки в основном состоят из пептидов Aβ - побочных продуктов метаболизма белка-предшественника амилоида (APP) после его последовательного расщепления ферментами β- и γ-секретазой, что приводит к образованию двух видов Aβ: Aβ 40и Aβ 42 

    Aβ 40 является более распространенной изоформой, обнаруженной in vivo, и служит основным компонентом CAA. Aβ 42 составляет всего 10% от общего Aβ, но является наиболее преобладающим токсичным видом, обнаруженным в бляшках из-за его повышенной гидрофобности, способности к агрегации и фибриллизации. Он может самопроизвольно агрегировать с образованием растворимых нейротоксических олигомеров или нерастворимых фибрилл, которые образуют бляшки. Нейритные или плотные бляшки содержат фибриллы Aβ, расположенные радиально в центральном ядре. Что еще более важно, эти бляшки, как правило, окружены дистрофическими нейритами, реактивными астроцитами, активированными клетками микроглии и потерей синапсов, что указывает на то, что эти клетки могут играть важную роль в патологии заболевания.  Внутри этих активированных клеток также были обнаружены аномальные митохондрии и лизосомы, что указывает на то, что процессы деградации энергии или белка могут быть нарушены. Кроме того, есть также доказательства того, что бляшки Aβ непосредственно связаны с мозговыми сосудами, что указывает на то, что близость кровеносных сосудов может играть роль в образовании бляшек и / или ремоделировании.

   В мозге AD бляшки Aβ окружены активированными клетками микроглии и реактивными астроцитами. Кроме того, в бляшках было обнаружено несколько медиаторов, связанных с воспалением. Микроглия считаются резидентными макрофагами ЦНС и играют важную роль в стимулировании воспалительного ответа при болезни Альцгеймера. Тем не менее, они также оказываются жизненно важными в продвижении и поддержании здоровой ЦНС. Используя свои очень подвижные процессы, они постоянно отбирают и исследуют окружающую микросреду, делая их первой линией защиты от патогенов и повреждений головного мозга . Без физиологического стресса микроглия демонстрирует разветвленный или дезактивированный фенотип, секретирующий противовоспалительные и нейротрофические факторы. Гистологические исследования показали, что активированная (амебоидная) микроглия окружает сенильные бляшки в мозге пациентов с болезнью Альцгйемера, наряду с астроцитами, и что эти клетки окрашиваются положительно на маркеры воспаления, включая главный комплекс гистосовместимости (МНС) класса II, циклооксигеназу (ЦОГ) -2, хемоаттрактант моноцитов / хемотаксический белок (МСР) -1, фактор некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкин (IL) -1β или IL-16. Однако роль этих клеток несколько сложна. С одной стороны, данные указывают на то, что микроглия является плохим фагоцитом Aβ и, следовательно, не может играть существенную роль в клиренсе Aβ или ремоделировании бляшек, способствуя или защищая от Aβ-индуцированной патологии. С другой стороны, сообщения указывают на то, что клетки микроглии способны к ремоделированию и усилению клиренса бляшек Aβ . Несмотря на эти результаты, становится все более понятным, что активация микроглии (и высвобождение нейротоксических факторов) является вторичным событием после отложения и агрегации Aβ. 

    Мозг использует несколько механизмов иммунного контроля для жесткой регуляции воспаления и его потенциальных путей, способствующих повреждению мозга. Одна важная особенность этой иммунной привилегии включает гематоэнцефалический барьер (BBB), который в контексте воспаления отвечает за ограничение проникновения субстратов и клеток в мозг. Это сопровождается селективным проникновением иммунных клеток с периферии, которые способствуют дальнейшему распространению воспалительного ответа, продуцируя цитокины и выполняя другие важные функции эффекторных клеток ( Yong and Rivest, 2009). Миграция из крови в мозг происходит в посткапиллярных венулах и включает многоэтапный процесс событий, которые опосредуются различными хемокинами, их связанными рецепторами и молекулами адгезии.

     Миграция периферических иммунных клеток в ЦНС напоминает типичную экстравазацию лейкоцитов в другие органы. Существует четыре «классических» этапа экстравазации иммунных клеток, в том числе: 1) захват (привязывание) и свертывание, что включает взаимодействие селектинов и муцинов и / или интегринов и членов IgG; 2) активация, которая размножается хемокинами, приводящими к активации интегрина; 3) арест, который опосредуется через интегрины и их контрлиганды; и 4) диапедез или трансмиграция ( Rossi et al., 2011 ).

     Сначала иммунные клетки как бы катятся по эндотелию. Это инициируется связыванием селектина, приводящим к «привязыванию» иммунной клетки к эндотелию, что  включает, например, P-селектин и очень поздний антиген-4 (VLA-4) ( Malm et al., 2010). Интересно, что подмножество иммунных клеток также патрулирует покоящийся эндотелий, циркулирующий против направления кровотока; зависит от взаимодействия конкретного интегрина, например, рецептора хемокина CX 3 CR1 ( Prinz et al., 2011). В процессе скручивания и привязывания взаимодействие с хемоаттрактантом может привести к активации интегрина на иммунных клетках и увеличению сродства интегрина к его связанной молекуле адгезии на эндотелии. В конечном итоге это приводит к адгезии иммунных клеток. После адгезии иммунная клетка подвергается трансэндотелиальной миграции или экстравазации из кровеносного сосуда. Эти ранние события трансмиграции включают, например, молекулу адгезии тромбоцитарных эндотелиальных клеток (PECAM-1), молекулу клеточной адгезии, экспрессируемой на эндотелиальных клетках, и, например, RAGE, которая является рецептором для макрофагов 1 (MAC-1; CD11b) ( Malm et al. ., 2010). Пройдя через эндотелий и базальную мембрану, иммунная клетка пересекает периваскулярное пространство и лимитаны глии и мигрирует к источнику хемоаттрактанта (то есть к месту воспаления). Исследования in vitro показали, что Aβ способствует экспрессии молекул адгезии и может усиливать адгезию иммунных клеток и последующую трансмиграцию через BBB.

Эритроциты

    Несмотря на то, что изменения были обнаружены в эритроцитах, выделенных от пациентов с болезнью Альцгйемера  ( Blass et al., 1985 , Cortes-Canteli et al., 2012 , Mohanty et al., 2010 , Sabolovic et al., 1997 , Zhang et al., 2013 ), нет никаких признаков того, что эти клетки проникают в мозг при данном заболевании и что такая инфильтрация играет роль в прогрессировании заболевания. Однако возможно, что эти клетки влияют на инфильтрацию лейкоцитов в ЦНС. При AD эритроциты демонстрируют изменения мембран, а также нарушения их способности доставлять кислород ( Mohanty et al., 2010), что может привести к обострению окислительного стресса и повреждению сосудов, что в конечном итоге приведет к повышению проницаемости эндотелия и инфильтрации периферических иммунных клеток.

Тромбоциты

    Тромбоциты отвечают за поддержание целостности кровеносных сосудов и содействие гемостазу. Эти клетки представляют особый интерес при AD, поскольку они содержат большое количество APP и высвобождают Aβ 40 в кровоток ( Evin et al., 2003 ). Кроме того, исследования показали, что более крупная  изоформа APP 130 кДа значительно снижена в тромбоцитах, выделенных от пациентов с AD, что указывает на их потенциальную роль в измененном метаболизме APP (или использовании в разработке биомаркеров AD) ( Padovani et al., 2001). Повреждение сосудов или стимуляция через Aβ может привести к активации тромбоцитов и адгезии к стенке сосуда. Эти исследования наряду с другими предоставляют все больше доказательств того, что активация тромбоцитов способствует CAA. В этом контексте активированные тромбоциты, в свою очередь, могут продуцировать больше Aβ, а также хемокинов ( Zhang et al., 2013 ), способствуя инфильтрации иммунных клеток. Фактически, тромбоциты являются известными усилителями адгезии лейкоцитов ( von Hundelshausen et al., 2009 ). Недавнее исследование Торнтона и его коллег продемонстрировало, что тромбоциты секретируют IL-1α, который управляет трансэндотелиальной миграцией нейтрофилов in vitro ( Thornton et al., 2010 ). Однако до сих пор не было никаких признаков того, что тромбоциты мигрируют в мозг AD ( Kniewallner et al., 2015).

Лейкоциты

     Лейкоциты считаются иммунными клетками периферии и могут быть разделены на гранулоциты, включая базофилы (<  1%), эозинофилы (<  6%) и нейтрофилы (40–75%), а также лимфоциты (20–45%), включая Т-клетки, В-клетки, натуральные клетки-киллеры и моноциты (2–10%). Хотя мозг AD не имеет выраженной инфильтрации периферических лейкоцитов, таких как те, которые наблюдаются при других нейровоспалительных заболеваниях (например, рассеянный склероз), недавние исследования показывают, что их инфильтрация действительно происходит и стимулируется Aβ ( Rezai-Zadeh et al., 2009 ) , Например, ранние исследования показали, что инфузия Aβ у крыс приводит к адгезии и миграции лейкоцитов через артерии, венулы и сосуды головного мозга ( Rossi et al., 2011). Тем не менее, действительно ли эта инфильтрация происходит при болезни Альцгйемера и каким типом клеток, остается под вопросом.

Гранулоциты

   Нейтрофилы - самая многочисленная популяция клеток периферической крови, на которую приходится 40–75% лейкоцитов в крови человека. Эти клетки специализируются на фагоцитозе, быстро мобилизуются в области инфекции и известны своей способностью работать в анаэробных условиях. Однако продолжительность жизни и функциональная роль нейтрофилов во время врожденного иммунного ответа относительно недолговечны по сравнению с макрофагами, которые помогают размножаться и поддерживать местный ответ. 

    Инфильтрация нейтрофилов в ЦНС участвует в заболеваниях ЦНС, связанных с воспалительной реакцией (например, бактериальный менингит) ( Ransohoff and Brown, 2012), однако, остается ли эта миграция при хронических нейровоспалительных состояниях (например, рассеянный склероз и AD), остается неизвестным. В AD одно недавнее исследование сообщает, что клетки Ly6C / G (Gr-1) + (маркер для клеток миелоидного происхождения) мигрируют к бляшкам Aβ на мышиной модели болезни AD. Используя 2-фотонную микроскопию, авторы наблюдали динамическую экстравацию этих клеток из кровеносных сосудов в паренхиму головного мозга мышей 5XFAD в возрасте от 9 до 13 месяцев (Baik et al., 2014). Хотя основной механизм этой миграции до сих пор неясен, данные этих экспериментов показывают, что бляшки Aβ, но не растворимые Aβ, могут играть важную роль в наборе этих клеток из крови. Предыдущее исследование нейтрофилов показало, что рецептор серпин-ферментного комплекса (SEC) опосредует хемотаксис этих клеток в ответ на пептид Aβ 25–35 ( Joslin et al., 1992 ). Таким образом, может быть возможно, что в зависимости от вида Aβ, различные воспалительные реакции (то есть ранняя и короткая провоспалительная реакция на разрыв по сравнению с низкой и хронической реакцией) могут генерироваться на основе активации специфических рецепторов и путей.

Лимфоциты

       Хотя миграция периферических лимфоцитов не является характерной особенностью мозга AD, как и другие нейродегенеративные заболевания (т.е. рассеянный склероз), Т-клеточная инфильтрация наблюдалась в мозге пациентов с AD ( Itagaki et al., 1988 , Rogers et al., 1988 , Togo et al., 2002 , Town et al., 2005 ), хотя и в небольших количествах ( Lucin and Wyss-Coray, 2009 , Rossi et al., 2011 ). 

    В дополнение к паренхиме головного мозга, изменения в Т-клетках были обнаружены на периферии пациентов с болезнью Альцгйемера ( Larbi et al., 2009 , Monsonego et al., 2003 , Monsonego et al., 2006 ) и CD4  + и CD8 Обнаружено, что + Т-клетки ассоциированы с патологией САА, в дополнение к моноцитам и макрофагам в лептоменингеальных и корковых сосудах ( Yamada et al., 1996 ). Предыдущие исследования показали, что периферические Т-клетки у пациентов с болезнью Альцгйемера сверхэкспрессируют хемокины и рецепторы (т.е. MIP-1α и CXCR2), связанные с миграцией Т-клеток через эндотелий ( Liu et al., 2010 , Man et al., 2007 ). Кроме того, инъекция гиппокампа Aβ крысе приводит к усилению регуляции рецепторов (т.е. RAGE, CCR5), участвующих в стимулировании миграции Т-клеток в мозг ( Li et al., 2009 ).

     Несмотря на эти данные, до сих пор неясно, как Т-клетки попадают в мозг через гемато-энцефалический барьер и какой специфический стимул отвечает за накопление Т-клеток в мозге при болезни Альцгйемера ( Monsonego et al., 2006 , Monsonego et al., 2013 , Rossi et al. 2011 ). Недавние исследования in vitro позволяют предположить, что обработанная Aβ 1–42 микроглия высвобождает TNF-α для стимуляции трансэндотелиальной миграции Т-клеток через экспрессию MHC I ( Yang et al., 2013 ). Кроме того, исследования, связанные с иммунизацией Aβ, показали, что  дендритные клетки CD11c + могут стимулировать Aβ-специфические Т-клетки для нацеливания на отложения Aβ в мозге ( Fisher et al., 2014). Специфические цитокины также могут играть важную роль в инфильтрации Т-клеток. Предыдущее исследование, проведенное Buckwalter и его коллегами, показало, что локальная экспрессия TGF-β1 увеличивает количество менингеальных и паренхиматозных Т-клеток в мышиной модели AD после иммунизации Aβ 1–42 ( Buckwalter et al., 2006 ).

    Также остается неясным, какую роль эти клетки играют в патологии заболевания и когнитивных нарушениях. Предыдущие исследования показывают, что Т-клетки в ЦНС могут как стимулировать, так и ослаблять когнитивные процессы в зависимости от их данного подтипа ( Estes and McAllister, 2014 ). В частности, последние предварительные данные указывают на то, что перенос Aβ-специфических Th1-клеток усиливает развитие бляшки Aβ у мышей APP-swe / PS1dE9, тогда как перенос Aβ-специфических Th2-клеток не оказывает влияния. Интересно, что перенос Th17-клеток снижает концентрации Aβ в гиппокампе ( Lynch and Mills, 2012). 

     В другом исследовании системная трансплантация Т-регуляторных клеток улучшала когнитивные функций и снижала отложение бляшки Aβ и уровни растворимого Aβ. Это лечение также привело к снижению активации микроглии и системных воспалительных факторов ( Yang et al., 2013 ). Несмотря на то, что периферия не охарактеризована, недавнее исследование показало, что инъецируемые  внутри головного мозга Th1 CD4 + T-клетки способны мигрировать в паренхиму головного мозга, связанную с повышенной экспрессией ICAM-1 и MHC II. Это исследование также показывает, что эти Т-клетки эффективно нацеливаются на бляшки Aβ, увеличивают поглощение Aβ и способствуют нейрогенезу на мышиной модели AD ( Fisher et al., 2014). Кроме того, эти авторы показали, что миграция Т-клеток в направлении бляшек Aβ и значительный клиренс бляшек также встречаются у APP / IFN-γ двойных трансгенных мышей после иммунизации Aβ ( Fisher et al., 2010 ). Однако как у трансгенных мышей, так и у пациентов с болезнью Альцгйемера эта иммунизация Aβ приводит к менингоэнцефалиту ( Buckwalter et al., 2006 , Fisher et al., 2014 ).

    Моноциты

     Моноциты составляют 2–10% лейкоцитов периферической крови человека и грызунов. Они генерируются из клеток-предшественников миелоидов в костном мозге и высвобождаются в кровоток, где они циркулируют, прежде чем попасть в органы и дифференцироваться в тканеспецифичные макрофаги и дендритные клетки ( Ziegler-Heitbrock, 2007 ). Моноциты морфологически характеризуются как мононуклеарные клетки с бобовидными ядрами, а фенотипически - по экспрессии поверхностных маркеров. Существует большое разнообразие фенотипически и функционально гетерогенных субпопуляций моноцитов, различающихся по состояниям созревания, дифференцировки и активации на основе их дифференциальной экспрессии этих поверхностных маркеров ( Auffray et al., 2009 , Buckner et al., 2011 ).

      У людей моноциты идентифицируются по их экспрессии CD14 и CD11b и далее характеризуются в гетерогенные подмножества по их дифференциальной экспрессии CD14 и CD16. Моноциты мыши определяются по их экспрессии CD11b (мембранно-активирующий комплекс 1 (Mac-1)), CD115 (рецептор M-CSF) и F4 / 80 ( Strauss-Ayali et al., 2007 ). Как у людей, так и у грызунов существуют две основные субпопуляции, которые фенотипически и функционально делят моноциты: «классические» или «воспалительные» моноциты (Ly6C  + у мышей), которые экспрессируют более высокие уровни CCR2, и «неклассические» или «резидентные» моноциты (Ly6C- у мышей), которые экспрессируют более высокие уровни CX 3 хемокинов рецептора 1 (CX 3 , (CR1 фракталкина) ( Yrlid et.al. 2006 г. ). В 2013 г. недавно показали на мышах, что патрулирующие (Ly6C lo ) моноциты притягиваются к стенкам Aβ-позитивных вен. Хотя необходимы более функциональные исследования, чтобы помочь различить их различные функциональные и физиологические роли, недавние исследования на моделях грызунов пришли к выводу, что моноциты, экспрессирующие CCR2, рекрутируются на участки воспаленной или поврежденной ткани, тогда как клетки, экспрессирующие CX 3 CR1, проявляют больше патрулирующего поведения и участие в поддержании тканей ( Gordon and Taylor, 2005 , Strauss-Ayali et al., 2007 ).

    Моноциты играют важную роль во время врожденных и адаптивных иммунных реакций ( Tacke and Randolph, 2006 , Ziegler-Heitbrock, 2007 ). Воспаление и другие повреждения приводят к увеличению рекрутирования моноцитов в периферические ткани, способствуя защите и восстановлению иммунной системы хозяина. Во время воспалительного ответа моноциты рекрутируются в места воспаления с помощью CCL2 (классические моноциты) или CX 3 хемокинового лиганда 1 (CX3CL1; резидентные моноциты) и впоследствии дифференцируются в эффекторные клетки ( Ziegler-Heitbrock, 2007).). В зависимости от экспрессии их поверхностных маркеров, моноциты могут далее размножать иммунный ответ, секретируя медиаторы воспаления, включая цитокины и хемокины (провоспалительные моноциты), вызывая антигенпрезентирующие клетки, включая макрофаги и дендритные клетки, или сами осуществляя активность антигенпрезентирующих клеток. (т.е. восстановление тканей и фагоцитоз) ( Khandelwal et al., 2011 ).

    Роль моноцитов и клеток, происходящих из моноцитов, в распространении нейродегенеративного заболевания все еще остается предметом споров. Подобно микроглии, эти клетки могут вызывать полезные эффекты, но также способствуют нейродегенерации посредством неконтролируемого воспаления и / или нейротоксических путей. Предыдущие исследования показали, что микроглия и моноциты THP-1 могут взаимодействовать с фибриллярным Aβ и стимулировать выработку провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода (ROS) и нейротоксических секреторных молекул, что в конечном итоге приводит к апоптозу нейронов ( Combs et al., 2001 ). В частности, исследования показали, что CD36, рецептор акцептора класса B, CD47, белок, связанный с интегрином, и α 6 β 1-интегрин образует рецепторный комплекс на клеточной поверхности, который обеспечивает связывание микроглии или моноцитов THP-1 с фибриллами Aβ. Это связывание впоследствии активирует внутриклеточный сигнальный каскад тирозинкиназы, стимулирующий продукцию IL-1β, TNF-α и ROS ( Bamberger et al., 2003 ). В соответствии с этими исследованиями El Khoury и его коллеги также показали, что CD36 может опосредовать ответ микроглии и макрофагов на Aβ, включая стимулирование секреции H 2 O 2 , цитокинов, хемокинов и ROS ( Coraci et al., 2002).

    В дополнение к CD36, недавние исследования также идентифицировали семейство NOD-подобных рецепторов, пириновый домен, содержащий 3 (NLRP3) воспаления, как важный медиатор нейротоксичности, вызванной микроглией / моноцитами. Эти исследования показали, что фибриллярный Aβ может действовать как активатор воспалительных процессов, который способствует передаче сигналов каспазы-1 и последующему высвобождению провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-18, IL-1α ( Sheedy et al., 2013 ). Сходящиеся данные указывают на то, что фагоцитоз Aβ (посредством взаимодействия CD36 и гетеродимера TLR TLR4-TLR6) и последующая потеря целостности лизосом, вызванная агрегированным или нерастворимым материалом, приводят к высвобождению лизосомного содержимого (например, катепсина B и / или или ROS) и сборка воспалительного заболевания ( Halle et al., 2008 ,Sheedy et al., 2013 ). Таким образом, представляется, что поглощение и эндоцитоз Aβ макрофагами приводит к превращению растворимого Aβ в его более фибриллярную или патогенную форму, в конечном итоге вызывая дисфункциональную деградацию / повреждение лизосом и активируя воспалительные процессы и высвобождение провоспалительных и нейротоксических молекул ( Sheedy et al. ., 2013 ).
Интересно, что недавнее исследование, проведенное Heneka и коллегами, показало, что дефицит воспалительной патологии NLRP3 приводит к перекосу клеток микроглии в сторону большего количества М2 или противовоспалительного фенотипа, а также ослабляет накопление амилоида на мышиной модели AD ( Heneka et al.). al., 2013). Вместе эти исследования показывают, что клетки, полученные из микроглии и моноцитов, также играют важную роль в развитии провоспалительных и нейротоксических путей. Таким образом, разработка стратегий против воспалительной активации хронических моноцитов / микроглиальных клеток может оказаться полезной для нейродегенерации AD. В подтверждение этого недавние исследования показали, что использование агонистов рецептора γ (PPARγ), активируемого пролифератором пероксисом, которые подавляют экспрессию воспалительных генов, улучшает характеристики пространственной памяти в мышиной модели AD. Авторы сообщают, что лечение агонистом PPARγ приводит к усилению фагоцитоза Aβ микроглиальными клетками (опосредованному повышением экспрессии CD36), а также снижению кортикального и гиппокампального уровней Aβ ( Yamanaka et al., 2012 ).

   Новые данные исследований инсульта, травмы головного мозга и AD указывают на то, что эти тяжелые нарушения головного мозга могут привести к разрушению BBB и последующей миграции моноцитов, полученных из крови, в ЦНС ( Malm et al., 2010 ). Интересно отметить, что в посмертных срезах головного мозга пациентов с болезнью Альцгйемера с сопутствующим инсультом наблюдается отложение проникающих в мозг макрофагов, содержащих фибриллы Aβ ( Wisniewski et al., 1991 , Akiyama et al., 1996 ). Несмотря на пагубную роль инфильтрации лейкоцитов при некоторых неврологических расстройствах, накопленные данные указывают на то, что периферические моноциты могут быть полезны для AD при улучшении патологии и прогрессирования заболевания.

      Одним из первых исследований, продемонстрировавших преимущества моноцитарных клеток, было исследование, проведенное Симардом и его коллегами на мышах, которое показало, что микроглия, полученная из крови (в настоящее время называемая моноцитами или макрофагами, происходящими из костного мозга / крови), завербована для сайты отложения бляшки Aβ (запускаемые Aβ 40 и Aβ 42 ) и могут удалять отложения Aβ посредством фагоцитоза ( Simard et al., 2006 ). После этого исследования El Khoury et al. продемонстрировали, что дефицит CCR2 или нарушение рекрутирования и накопления мононуклеарных фагоцитов (то есть микроглии / моноцитов, происходящих из крови) к участкам повреждения, ухудшает накопление этих клеток возле бляшек Aβ и ускоряет бремя бляшек Aβ у трансгенных мышей AD ( El Khoury et al. al., 2007). Вместе эти исследования показывают, что полученные из крови моноциты играют важную нейропротективную роль через клиренс Aβ. В подтверждение этих результатов, другие показали, что стимулирование инфильтрации или обмена периферических моноцитарных клеток (например, блокирование иммуносупрессивного TGF-β или введение M-CSF, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), хитин, или LPS, или NGF) могут ослаблять патологию AD (то есть уменьшение паренхиматозного и цереброваскулярного отложения Aβ) и когнитивный дефицит в моделях AD грызунов ( Boissonneault et al., 2009 , Hawkes and McLaurin, 2009 , Malm et al., 2010 , Naert and Rivest, 2013 , Rezai-Zadeh et al., 2009 ,Town et al., 2008 , Yong and Rivest, 2009 , Hohsfield et al., 2014 ).

    В дополнение к устранению отложений Aβ и предотвращению образования бляшек, эти клетки (главным образом противовоспалительное подмножество) также способны останавливать локальную продукцию провоспалительных факторов (например, TNF), усиливать нейрогенез, высвобождать протеолитические ферменты и протеиназы и продуцировать репаративные факторы роста (например, инсулиноподобный фактор роста I, IGF-I) ( Gate et al., 2010 , Malm et al., 2010 , Schwartz and Shechter, 2010 ).

    Тем не менее, все еще существуют некоторые противоречия относительно инфильтрации моноцитов в мозг AD. Наша лаборатория и другие исследователи предоставили убедительные данные in vitro, указывающие, что трансмиграция моноцитов в ЦНС является специфическим ответом на Aβ ( Fiala et al., 1998 , Giri et al., 2000 , Humpel, 2008 , Malm et al., 2010 ). В подтверждение этих результатов, другие показали, что это также верно в естественных условиях. Лебсон и соавт. недавно сообщалось, что значительное отложение моноцитов присутствует только в мозге трансгенных мышей AD, соседних бляшек Aβ, тогда как отложение клеток в мозге контрольных животных незначительное или отсутствует ( Lebson et al., 2010 , Malm et al., 2005 ,Stalder et al., 2005 ). В отличие от других исследований, которые показывают инфильтрацию моноцитов после облучения и трансплантации костного мозга, это исследование указывает на то, что моноциты могут проникать в мозг мыши AD без предварительного повреждения BBB, связанного с облучением. Кроме того, Лэмпрон и его коллеги продемонстрировали, что образование бляшек Aβ в мышиной модели AD достаточно для того, чтобы индуцировать поступление клеток костного мозга в ЦНС без облучения, хотя и в небольших количествах ( Lampron et al., 2013 ).

    В дополнение к рецепторам хемокинов, таким как CCR2, рецепторы формилпептидов (FPR) также распознаются как другая группа классических рецепторов хемоаттрактантов, вовлеченных в оборот лейкоцитов ( Chen et al., 2013 ). Предыдущее исследование на моноцитах периферической крови человека показало, что хемотаксис в отношении Aβ и APP происходит через активацию формилпептидного рецептора, подобного-1 (FPRL1), рецептор с низким сродством, расположенный на лейкоцитах и ​​мононуклеарных фагоцитах ( Kaneider et al., 2004 ). Взаимодействие FPRL1 или его мышиного гомолога FPR2 с Aβ приводит к интернализации Aβ макрофагами, усилению хемотаксической активности, а также высвобождению нейротоксических веществ ( Iribarren et al., 2005 ).

    Обширные данные указывают на то, что CCL2 и CX 3 CL1 играют важную роль в активности моноцитами при воспалительных расстройствах, включая болезнь Альцгеймера ( Hickman and El Khoury, 2010 ). Некоторые предполагают, что путь CCL2 / CCR2 участвует в доставке моноцитов из костного мозга в кровь, в то время как путь CX 3 CL1 / CX 3 CR1 участвует в захвате и адгезии моноцитов к стенке сосуда возле барьера воспаленная ткань ( Hickman and El Khoury, 2010). Таким образом, возможно, что FPRs могут играть определенную роль в рекрутировании локальных моноцитов или мононуклеарных фагоцитов, в которых клетки из периваскулярного пространства или неповрежденной паренхимы (где отложение Aβ не является очевидным) рекрутируются в области паренхимы, где старческое бляшки и накопление Aβ распространены.

   Обширное доказательство in vivo и in vitro указывает на то, что полученные из крови моноциты могут фагоцитировать Аβ ( Hawkes and McLaurin, 2009 , Malm et al., 2010 , Town et al., 2008 ), однако, точный механизм того, как моноциты очищают Aβ, остается неясным , Как упоминалось ранее, несколько исследований продемонстрировали, что нерастворимый фибриллярный Aβ, агрегированная форма Aβ, обнаруженная в сенильных бляшках, может связываться с рецепторами микроглии и активировать эти клетки с образованием цитокинов, хемокинов и активных форм кислорода и азота. Рецепторы, участвующие в стимулировании этого связывания и / или фагоцитозирующего фибриллярного Aβ, включают: рецепторы акцептора класса A1 ( Scara1 ), рецепторы акцептора класса B2 ( Scara2 ), CD36 и RAGE . Другие рецепторы микроглии, участвующие в поглощении Aβ, включают рецепторы TLR4 / CD14, FPRL1 и комплемента ( Sokolowski and Mandell, 2011 ). Эти клетки также продуцируют ряд Aβ-разлагающих ферментов, включая инсулизин, нептрилизин и другие ( Frenkel et al., 2013 ). Однако, опять же, остается неясным, участвуют ли эти же рецепторы и / или пути также в клиренсе моноцитов Aβ. Кроме того, важно учитывать различные формы Aβ и то, как эти виды стимулируют дифференциальную активацию мононуклеарных фагоцитов и их последующую деградацию Aβ. Предыдущие исследования показали, что растворимый Aβ поглощается посредством пиноцитоза, тогда как фибриллярный Aβ поглощается фагоцитозом в макрофагах / микроглии ( Sokolowski and Mandell, 2011).

   Недавнее исследование, проведенное Френкелем и его коллегами, указывает на то , что Scara1 , рецептор мусорщика, обнаруженный на миелоидных клетках, служит главным рецептором для очистки растворимого Aβ, а не CD36 ( Frenkel et al., 2013 ). Недавние исследования геномной ассоциации у пациентов с БА также позволили выявить новые локусы чувствительности и возможный рецептор для измененной обработки Aβ: TREM2, рецептор, участвующий в регуляции фагоцитоза и воспалительных реакций в миелоидных клетках ( Hickman and El Khoury, 2014 ). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы различить, какие рецепторы и пути отличают успешный фагоцитоз от неэффективного фагоцитоза и является ли он зависимым от типа клеток (то есть улучшенным в моноцитах по сравнению с микроглией) или зависимым от вида Aβ.

    Однако остается вопрос, если полученные из крови моноциты рекрутируются в мозг AD (либо в качестве специфического ответа на Aβ, либо в виде протекающего BBB, вызванного повреждением сосудов) и являются эффективными фагоцитами Aβ (на основании исследований на животных), то почему AD продолжает прогрессировать? Кроме того, возможно ли, что пациенты с БА страдают от нарушения функций иммунной сигнализации в отношении инфильтрационных, патрулирующих и / или фагоцитарных (например, Toll-подобных рецепторов, TLR) способностей этих моноцитарных клеток? Насколько нам известно, не было сообщений об иммунных дефектах, наблюдаемых у макрофагов при болезни Альцгйемера мыши, однако, отчеты показали, что экспрессия рецепторов, участвующих в поглощении Aβ и Aβ-деградирующих ферментов, действительно снижается с возрастом в моделях мышей с AD ( Frenkel et al. al., 2013). Таким образом, вполне возможно, что клетки, полученные из микроглии и / или моноцитов, могут стать дисфункциональными, потерять способность разлагать Aβ, продуцировать провоспалительные цитокины и нейротоксины, которые, в свою очередь, способствуют дальнейшему производству и накоплению Aβ ( Hickman and El Khoury, 2014 ).

   Клинические исследования показали, что периферические моноцитарные клетки пациентов с болезнью Альцгйемера оказываются неэффективными при фагоцитозировании Aβ (измененный TLR, MHC II или COX-2, CCR2) и могут даже вносить вклад в CAA ( Fiala et al., 2007 , Malm et al., 2010 , Mildner et al., 2011 , Zaghi et al., 2009 ). Эти исследования пациентов с использованием моноцитов, выделенных от здоровых людей, показывают, что эти клетки могут фагоцитировать и разрушать Aβ, а также получать доступ к Aβ-позитивным сосудам и глотать Aβ. Моноциты от пациентов с AD, с другой стороны, неспособны фагоцитозить Aβ, а также демонстрируют более низкую экспрессию поверхностных белков, вовлеченных в фагоцитоз Aβ, и выраженную апоптотическую передачу сигналов ( Fiala et al., 2005 , Fiala et al., 2007, Zaghi et al., 2009 ). Эти исследования показывают, что моноциты / макрофаги могут вносить вклад в CAA, высвобождая Aβ в стенки сосудов после апоптоза ( Malm et al., 2010). Таким образом, поиск способа стимулирования эффективного клиренса Aβ в этих клетках, избегая при этом активации провоспалительных и нейротоксических путей, должен оказаться привлекательной целью для терапии AD. В недавнем исследовании, проведенном Mizwicki и его коллегами, авторы лечили мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с БА с помощью 1α, 25-дигидроксивитамина D3 (1,25D3), активного метаболита витамина D и резолвина D1 (RvD1), производного омеги. -3 жирные кислоты, чтобы сбалансировать активацию воспаления, особенно избегая нейротоксических путей и способствуя эффективному фагоцитозу Aβ.  Их результаты показывают, что как 1,25D3, так и RvD1 могут усиливать фагоцитоз Aβ, ингибировать индуцируемую Aβ продукцию провоспалительных цитокинов и ингибировать фибриллярный Aβ-индуцированный апоптоз ( Mizwicki et al., 2013). Эти исследования являются многообещающими, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, приведет ли такое лечение к нейропротекции и / или улучшению когнитивных функций. Также возможно, что у пациентов с БА наблюдаются повышенные уровни CCL2, что, по мнению некоторых исследователей, может привести к десенсибилизации клеток и, следовательно, к ухудшению их способности проникать, реагировать на воспалительное или нейрональное повреждение или фагоцитоз Aβ ( Mildner et al., 2011 , Naert и Rivest, 2013 ).

Заключение

    Взятые вместе, эти результаты указывают на то, что разработка стратегий стимулирования производства новых и функционирующих периферических моноцитарных клеток может оказаться полезным путем для дальнейшего терапевтического развития. Один из таких подходов может включать генетическое изменение этих клеток для экспрессии терапевтических генов (например, сигналов или нейропротективных факторов, которые способствуют выживанию нейронов или клиренсу Aβ) и использование этих клеток для доставки терапевтических веществ / возможностей в участки поражения путем использования их способности доставлять домой в регионы повреждения головного мозга и отложения Aβ. Селективная миграция моноцитов в направлении отложения бляшки Aβ делает эти клетки оптимальными кандидатами для доставки терапевтических веществ в мозг AD.

    

  

Категория сообщения в блог: 
Теги: 

Добавить отзыв