Причины шизофрении

      Исследования геномных ассоциаций подтвердили полигенную природу шизофрении и теперь исследователи предполагают, что существуют сотни или даже тысячи аллелей, связанных с повышенной склонностью к этому психическому расстройству.  Эта полигенность была недавно подчеркнута в самом большом исследовании генома (GWAS) шизофрении, которое идентифицировало 128 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в 108 локусах, связанных с этим  расстройством, хотя, вероятно, тысячи SNP способствуют шизофрении, многие из которых являются специфическими для определенных групп населения.

     Тем не менее, значимость любого аллельного маркера ответственности здесь удивительно низка.

      Представляет интерес изучение SNP в пределах биологического путей, в котором они находятся.Это породила представление о том, что шизофрения может быть лучше концептуализирована как "расстройство биологических путей"  ( мне представляется такой подход достаточно узким и по своему однобоким подходом  к шизофрении). В настоящее время выделено 255 экспериментально подтвержденных "Киотских энциклопедий путей" (KEGG).

     Пять путей (серотонинергический синапс, убиквитин-опосредованный протеолиз, передача сигналов hedgehog , передача сигналов адипоцитокинов и секреция ренина) были общими для всех популяций, и наборы однонуклеотидных полиморфизмов, представляющие эти пять путей, были обогащены однонуклеотидным полиморфизмом с регуляторной функцией.

      Ряд посмертных, функциональных исследований нейровизуализации и периферических биомаркеров подчеркнул роль  серотонинергической системы в патогенезе шизофрении. Кроме того , было показано, что  многие атипичные антипсихотические препараты (например, клозапин, оланзапин) являются мощными антагонистами рецепторов серотонина 2А.  Фактически, самая большая GWAS шизофрении на сегодняшний день обнаружила SNP в трех генах ( CACNA1C , ITPR3 и CYP2D6 ) в пределах пути серотонинергического синапса, достигла значимости GWAS  и SNP в других 17 генах в этом пути.  Кроме того,  анализ обогащения набора генов базы данных SZGene выявил 24 пути, значительно обогащенных для генов-кандидатов на шизофрению, среди которых сигнальный путь серотонинового рецептора занял второе место.

    Исследователями было показано, что  убиквитин-опосредованный путь протеолиза (UPP) - значимая система для удаления поврежденных / токсичных белков в клетке, не регулируется на уровне транскрипта и уровней белка,   как в периферической, так и в центральной ткани. среди больных шизофренией. Кроме того, уровни периферических транскриптов в UPP были связаны с выраженностью позитивных  симптомов,  а недавний метаанализ варианта числа копий при шизофрении, аутизме и умственной отсталости  показал, что две убиквитин-связанные генные онтологии были высоко обогащены копией числа вариаций, ассоциированной с шизофренией. Кроме того, исследования на животных показали, что UPP играет важную роль в регуляции синаптического роста и формирования цепей нейронов, и спрос на UPP в пресинаптических и постсинаптических терминалах может частично связывать дисфункцию UPP с повышенной склонностью к шизофрении.

    Сигнальный путь hedgehog является ключевым регулятором активности олигодендроцитов, развития дофаминергических нейронов и способствует экспрессии в мозге DISC1  - гена-кандидата шизофрении. Наиболее хорошо охарактеризованный лиганд пути, звуковой hedgehog , регулирует генерацию функциональных синаптических контактов и присутствует в центральной нервной системе взрослого человека. Кроме того, передача сигналов hedgehog   взаимодействует с UPP и занимает место в в гипотезе «двух ударов» при шизофрении, согласно которой нарушение пути во время развития мозга приводит в действие центральную нервную систему для патологического ответа на второй удар в дальнейшей жизни человека.

     Путь секреции ренина обычно связан с регуляцией артериального давления, жажды и терморегуляции с помощью секретируемого почками фермента ренина и его взаимодействия с системой ренин-ангиотензин-альдостерон. Эпидемиологические исследования показали, что до 25% шизофрении имеют полидипсию (чрезмерную жажду) и в целом обнаруживают нарушение регуляции температуры тела.  Исследования на грызунах показали, что ренин также синтезируется в мозге и оказывает значительное влияние на поведение, связанное с тревогой, и нарушениями когнитивной сферы (например, память).  В мозге ренин предназначен для ферментативной трансформации ангиотензиногена в ангиотензин, который затем подвергается дальнейшей трансформации ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ). Активность АПФ, как было показано, модулирует обмен дофамина и аномальные уровни АПФ в спинномозговой жидкости отмечались у лиц с шизофренией,  хотя здесь возможен нейротропный эффект и влияния фактора длительности заболевания. Взаимодействие между ангиотензином II (AT II), нейропептидным субстратом для АПФ, и центральным дофамином также было связано с патогенезом шизофрении. Кроме того, многочисленные генетические исследования показали, что полиморфизм АПФ связан с предрасположенностью к шизофрении и большой депрессии. 

    Сигнальный путь адипоцитокина является общим местом назначения цитокинов, секретируемых жировой тканью. С тех пор как первый адипоцитокин лептин был обнаружен в 1994 году, было обнаружено  сотни адипоцитокинов, таких как адипонентин, альфа-фактор некроза опухолей и представители семейства интерлейкинов. Повышенная экспрессия фактора некроза опухоли-альфа и ряда интерлейкинов была недавно предложена в качестве маркеров шизофрении в мозге и крови. Кроме того, адипоцитокины сегодня признаны не только регуляторами энергетического обмена, но и факторами, которые могут быть связаны с психическими расстройствами. Снижение уровня адипонектина в сыворотке было выявлено при большом депрессивном расстройстве и шизофрении,  а уровни лептина в сыворотке коррелировали с менее выраженными позитивными  симптомами у пациентов с шизофренией  и могут регулировать мезолимбическую дофаминовую систему.