Причины шизофрении

     Циркулирующие уровни белков иммунной системы и связанных с ними сигнальных агентов постоянно изменяются при шизофрении. Это наблюдение относится к пациентам с первым эпизодом психоза до начала терапии и лиц с высокой степенью риска, которые впоследствии переходят в психоз. Эти результаты включают белки в реакции острой фазы иммунной системы и в системе активации плазминогена. Многие из белков напрямую влияют на функцию мозга, преодолевая гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​и сигнальную глию или другие периваскулярные клетки. Эти иммунные сигнальные молекулы также регулируют функцию мозга, влияя на функцию эндотелиальных клеток BBB и его общую целостность. Подобные результаты исследований подтверждают гипотезу о том, что психоз включает нарушение регуляции мозга измененной периферической иммунной системой и нарушение передачи сигналов при BBB.

   Люди, "отвечающие клиническим критериям высокого риска", имеют около 20% риска развития психотического расстройства в течение двух лет, что в 100 раз выше, чем общий риск для населения в 0,2%. В исследованиях по прогнозированию риска психоза сравнивали уровни иммуносигнальных молекул по отдельности или в линейной комбинации.   Так как ответы периферической иммунной системы высоко скоординированы, исследование корреляционных паттернов иммунных сигнальных молекул также может быть информативным.

   Ингибитор сериновой протеазы SERPINE1 является основным ингибитором активатора плазминогена PLAT; PLAT активирует плазминоген в плазмин (конечный субстрат фибринолитической системы), который, в свою очередь, разлагает фибрин. Связь шизофрении с белками, важными для гомеостаза коагуляции, была усилена недавними исследованиями Hoirisch-Clapauch, Nardi и их коллег, начиная с анекдотических описаний возможных преимуществ для пяти пациентов с шизофренией, получавших лечение варфарином (что, по-видимому, противоречит эффекты увеличения SERPINE1 и снижения активности PLAT). Они предположили, что нормализация уровня PLAT в психотическом мозге может обеспечить долгосрочную ремиссию психотических симптомов.

     PLAT секретируется многими типами клеток, включая эндотелиальные клетки кровеносных сосудов, которые, как известно, по-разному экспрессируют различные гены даже в областях одной и той же артерии. В нейронах PLAT встречается в дендритах и ​​синапсах; он хранится в пресинаптических везикулах, которые пересекают синаптическую щель после деполяризации, что регулируется астроцитами. Помимо гемостаза, PLAT играет сходную роль в передаче сигналов гладких мышц в оболочке кровеносных сосудов, нескольких типах передачи сигналов ECМ и  проницаемости BBB в контексте церебральной ишемии. Учитывая большое количество пациентов с шизофренией, которые сопутствуют сердечно-сосудистым заболеваниям, которым требуется лечение варфарином или функционально связанными лекарственными средствами и у которых нет ремиссии, пересечение гемостаза и психоза не может быть простым. Однако,  Hoirisch-Clapauch et al., предоставили дополнительные рассуждения и доказательства связи, обнаружив более низкие уровни PLAT среди 70 пациентов с шизофренией по сравнению с 98 подобранными по возрасту контролями. Поскольку основным регулятором уровней PLAT является SERPINE1, Hoirisch-Clapauch и Nardi постулировали, что воспалительные состояния могут повышать риск шизофрении через механизмы, включающие уровни SERPINE1.

   PLAT обладает высокой плейотропностью, поэтому может быть одним из ее регуляторов. Два из многих зарегистрированных субстратов PLAT, имеющих непосредственное отношение к психиатрии, имеют функции в опосредованной рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) нейропротекции и динамике глутаматного рецептора и белка NMDAR ионного канала (антагонизированного фенциклидином в модели шизофрении). Кроме того, PLAT экспрессируется в эндотелиальных клетках головного мозга, нейронах и микроглии. Он сильно и отрицательно коррелирует с мРНК для OCLN (окклюдин) Активные формы кислорода могут вызывать быстрое высвобождение PLAT в моноклеточных и эндотелиальных сокультурах. В связанном эффекте (отмечая вышеупомянутые корреляции у незатронутых субъектов), MMP9 способствует миграции моноцитов через базальную мембрану паренхимы головного мозга, белка, важного для стабильности и проницаемости плотных соединений.

    В соответствии с подобными выводами также появляется новая литература, в которой описывается путь плазминогена при шизофрении. Эта литература указывает на понижающую регуляцию PLAT, повышающую регуляцию факторов, включая SERPINE1, которые ингибируют активацию PLAT, и последствия повышенного фибриногена (фибрина), включая неправильную дифференцировку предшественников олигодендроцитов в астроциты при рассеянном склерозе (MS). Эта ошибочная дифференциация может относиться к низким уровням олигодендроцитов в пятом слое префронтальной коры при шизофрении. Отметим, что белки, участвующие в пути плазминогена, включая MMP7 и Фактор 7, предсказали конверсию психоза. 

     Три гена, IL3 , IL5 и IL13 (а также IL4), существуют как кластер генов цитокинов на плече хромосомы 5q.