Опубликовано
Тилорон продается под названиями Лавомакс или Амиксин и представляет собой низкомолекулярный противовирусный препарат. Было также показано, что тилорон обладает противораковыми свойствами , которые объясняются планарной кольцевой структурой и способностью интеркалировать ДНК в очень высоких концентрациях. В последние годы было обнаружиено, что тилорон является мощным ингибитором вирусной инфекции Эбола у мышей, возможно, за счет связывания с вирусным гликопротеином или за счет снижения кислотности лизосомальной среды , необходимой для репликации. Тилорон также является агонистом никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (α7 nAChR) . α7 nAChR является наиболее широко экспрессируемой никотиновой субъединицей в ЦНС, где большинство никотиновых рецепторов находится на пресинаптической мембране и регулирует высвобождение нейротрансмиттеров, таких как дофамин, глутамат, гамма - аминомаслянная кислота , норадреналин, серотонин и ацетилхолин. Это делает его особенно интересным при болезни Альцгеймера , где активация α7 nAChR ацетилхолином затруднена из-за связывания αβ с рецептором, а агонисты исследуются здесь в качестве терапевтических средств. Также сообщалось, что тилорон является индуктором индуцируемого гипоксией фактора-1 и проявляет активность в отношении инсульта и повреждения спинного мозга, предполагая активность в центральной нервной системе. Однако существуют проблемы безопасности, связанные с тилороном. Было показано, что он является индуктором интерферона у мышей , качество, которое может объяснить некоторые из его мощных противовирусных свойств. Также было показано, что он вызывает кератопатию у людей при нанесении на роговицу, а недавние исследования лизосомотропной природы тилорона поставили вопрос о липидозе. Синтез новых аналогов тилорона может быть одним из способов преодоления любых ограничений безопасности. Однако профилирование фармакологической безопасности тилорона не показало взаимодействия между тилороном и 43 наиболее распространенными мишенями нецелевых побочных реакций препарата при тестировании при 1 мкМ или 485 мишенях киназы, предполагая, что он не является ингибитором киназ или неразборчивым в связях.
Ацетилхолинэстераза (АChe) является важной мишенью для лекарств при неврологических расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и деменция при болезни Паркинсона, а также при других состояниях, таких как тяжелая миастения и антихолинергические отравления/ Ацетилхолинэстераза (АChe) является ферментом, ответственным за терминацию большей части нейротрансмиссии ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях и холинергических синапсах. В отличие от других нейротрансмиттеров, ацетилхолин не поглощается синапсами для повторного использования, а вместо этого гидролизуется холинэстеразами в холин и уксусную кислоту. Из-за важной роли AChE в центральной и периферической нервной системе ингибиторы этого фермента могут быть полезны для смягчения симптомов некоторых неврологических расстройств. Ингибиторы АChe назначают при болезни Альцгеймера (AD) - прогрессирующем нейродегенеративном заболевании, приводящем к концентрированной гибели холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга. По мере гибели холинергических нейронов вырабатывается меньше ацетилхолина, а ингибиторы АChe, такие как донепезил, галантамин и ривастигмин, одобренные FDA, предотвращают истощение этого важного нейротрансмиттера. По большому счету , эти препараты не являются лечебными, а вместо этого назначаются для замедления скорости снижения когнитивных функций, вызванного болезнью Альцгеймера. Ингибиторы АСhe также используются при лечении миастении беременности , деменции с тельцами Леви и глаукомы , и в настоящее время исследуются их терапевтическая эффективность при шизофрении и деменции при болезни Паркинсона. Ингибитор АСhe - физостигмин также используется в качестве терапии острых случаев антихолинергического отравления, вызванного антихолинергическими агентами, такими как некоторые антигистаминные препараты или трициклические антидепрессанты.
В идеале новые ингибиторы ацетилхолинэстеразы, особенно с более мягкими побочными эффектами, чем используемые в настоящее время, могут обладать терапевтическим потенциалом, поэтому ингибиторы AChE продолжают обнаруживаться в экстрактах растений и морских губках. В последние годы наблюдается большой интерес к поиску новых ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Одной из стратегий является поиск новых ингибиторов из природных источников, например, галантамин был выделен из подснежника Galanthus nivalis , а Huperzine A был выделен из плауна Huperzia serrata.
Синтетические аналоги и производные этих натуральных продуктов также были синтезированы в попытке найти больше ингибиторов АChE. Производные активных соединений перца и деревьев были получены производные целых химических классов соединений, таких как дитерпеноиды, флавоноиды и кумарины. Кроме того, были разработаны соединения, производные или включающие коммерческие ингибиторы: донепезил , галантамин или такрин. Другие подходы были сосредоточены на молекулах, предназначенных для взаимодействия с ключевыми частями сайта связывания фермента AChE, такими как периферический анионный сайт (PAS).
Другая стратегия заключается в использовании вычислительных подходов для идентификации ингибиторов АChe. К ним относятся структурное моделирование фармакофоров, машинное обучение, молекулярный докинг, поиск сходства в 2D и 3D моделирование MIA-QSAR или комбинация этих методов. Использовав последний подход исследователи обнаружили, что противовирусный препарат тилорон проявляет сильное ингибирование AChE как у угря (IC 50 = 14,4 нМ), так и у человека (средняя IC 50 ).= 64,4 нМ) ферментов. "то ингибирование, вероятно, связано с взаимодействием активного центра, подобным взаимодействию донепезила, особенно с W286 в PAS. Легкая доступность тилорона и многолетний опыт его использования по другим показаниям могут облегчить его потенциал для повторного использования в качестве ингибитора АChE и возродить интерес к этой молекуле.
Чтобы понять, как тилорон проявляет селективное ингибирование АChe по сравнению с BuChE, исследователи провели эксперименты по докингу тилорона в АСhE. АChE является очень быстрым ферментом, катализирующим гидролиз примерно 25 000 молекул в секунду со скоростью примерно диффузии. Возможным объяснением скорости катализа АChE является связывание ацетилхолина сначала с периферическим анионным участком, состоящим из пяти гидрофобных остатков на входе в узкую ущелье глубиной 20 Å, ведущее к каталитическому участку фермента. Само это ущелье содержит четырнадцать ароматических остатков, а каталитический сайт состоит из двух отдельных сайтов связывания ацетилхолина: анионного сайта, который связывает четвертичный азот, и сайта эстеразы, где происходит гидролиз ацетилхолина. . Каталитическая триада АChE человека, состоящая из ser203, his447 и glu334 (нумерация АChE человека), также присутствует в BuChE ; однако ущелья активного участка сильно различаются по размеру. Прямое сравнение между BuChE человека и AChE из Torpedo californicus показало, что ущелье BuChE на ~200 Å больше, чем АChE. В ущелье BuChE также отсутствуют шесть ароматических остатков, обнаруженных в ущелье AChE, которые важны для специфичности связывания лиганда АChE. BuChe является близкородственным ферментом, который наиболее распространен в плазме и может «убирать» токсичные эфиры, такие как нейротоксичные органофосфаты, которые в противном случае ингибировали бы АChe, а также более крупные лиганды, такие как кокаин. Он также представляет интерес как потенциальная лекарственная мишень в терапии AD из-за его возрастающей роли в головном мозге по мере снижения уровней AChE. Несмотря на эту перекрывающуюся функцию, между ферментами достаточно различий, чтобы обеспечить специфическое ингибирование каждого из них. Например, ривастигмин является двойным ингибитором АChE и BuChe, тогда как галантамин и донепезил являются селективными ингибиторами АChe. Хотя тилорон также ингибирует АChE человека, эта активность не распространяется на паралог BuChE, поскольку он ингибирует только при высоких концентрациях и в меньшей степени, чем известные ингибиторы BuChE. Молекулярная стыковка тилорона с АChE человека предполагает, что он, вероятно, ингибирует активность, занимая ущелье активного центра способом, очень похожим на донепезил. В частности, W86 PAS AChE, который важен для связывания донепезила и который, по-видимому, проявляет pi-pi взаимодействия с tilorone, отсутствует в BuChE.
Добавить отзыв