Опубликовано
Мозг имеет сложную сосудистую сеть, содержащую до 100 миллиардов сосудов, практически есть сосуд для каждого нейрона. Помимо функции снабжения кислородом, эндотелиальные клетки также генерируют инструктивные сигналы для развития нервной системы, поддерживают ее нормальное функционирование, обеспечивают поддержание и способствуют репаративной регенерации центральной нервной системы. Мозговая сосудистая сеть все чаще признается в качестве ключевого игрока, который активно влияет и направляет развитие мозга, гомеостаз и патологию.
Расстройства тревожного спектра
Среди физиологических систем, которые могут подвергаться влиянию и / или могут влиять на нейроваскулярную единицу, представляет собой система гемостаза. Выяснение перекрестных связей между гемостазом, тромбозом и фибринолитической системой и нервной системой имеет решающее значение для лучшего понимания молекулярных и клеточных основ работы мозга, а также для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий для лечения психических заболеваний. Те же самые стрессовые реакции, которые были необходимы в древние времена для защиты организма от смертельного кровотечения, могут быть вызваны эмоциональными стимулами или профессиональным и социальным стрессом. Страх и тревога являются важными реакциями на стресс, опосредованными несколькими нейротрансмиттерами и гормонами, включая адреналин, норэпинефрин, серотонин, ацетилхолин, дофамин, пролактин и кортизол. В то время как страх - это эмоциональная реакция на реальную или предполагаемую угрозу, тревога - это ожидание будущей угрозы.
Катехоламины играют важную роль в реакции «сражайся или беги». В ответ на катехоламин, а также на стимул серотонина тромбоциты проявляют ряд функциональных реакций, таких как адгезия, секреция и агрегация. Катехоламины, особенно адреналин, связываются с β2-адренорецептором, что приводит к высвобождению фактора VIII, фактора фон Виллебранда и тканевого активатора плазминогена. Важно, что тканевой активатор плазминогена экспрессируется в хромаффинных клетках и совместно высвобождается с катехоламинами путем стимуляции хромаффинных клеток. Одновременная активация коагуляции и фибринолиза во время острого стресса может быть продемонстрирована повышением уровня D-димера.
Благодаря активации α-адренорецептора катехоламин вызывает вазоконстрикцию. Во время сужения кровеносных сосудов плазма, но не крупные белки плазмы, легко проходит в интерстициальные пространства через мелкие отверстия или поры в капиллярах. Наличие крупных молекул создает большой коллоидный градиент осмотического давления, который увеличивает вязкость, что способствует гиперкоагуляции. Активность фактора VIII остается повышенной даже после восстановления физиологического раствора, что позволяет предположить, что внутренний путь действительно активируется во время острого стресса.
Тревожные расстройства отличаются от преходящего страха или тревоги чрезмерной реакцией на стресс, обычно с хроническим течением. При тяжелом посттравматическом стрессовом расстройстве, например, хотя уровни D-димера могут быть нормальными, антиген фон Виллебранда и активность фактора VIII обычно повышены, а тромбоциты проявляют чрезмерную реактивность на стимуляцию адреналином / ADP in vitro, опосредованную α2-адренергической активностью. рецептор. В отличие от острого стресса, хронический стресс, по-видимому, ухудшает фибринолитическую активность. Аномальный фибринолиз отражается в увеличенном синтезе ингибитора активатора плазминогена (PAI) -1, главного ингибитора тканевого активатора плазминогена, вероятно, в результате секреции серотонина и кортизола. Ангиотензин усиливает выработку PAI-1, стимулируемую стероидами, что позволяет выссказать разумное объяснение повышенной склонности к тромботам и сердечно-сосудистому риску, наблюдаемой у пациентов, страдающих как тревожным, так и гипертоническим синдромом ( Austin A., et.al., 2011).
Депрессия
В отличие от грусти, которая является нормальной реакцией на потерю, депрессивные расстройства приводят к инвалидности, которая может сопровождаться психотическими симптомами, такими как бред или галлюцинации, и часто сочетаться с тревогой в течение всей жизни. Они включают в себя большое депрессивное расстройство и многие другие подтипы депрессии , такие как дистимия и предменструальное дисфорическое расстройство. Основное депрессивное расстройство может иметь меланхолическое или атипичное проявление. Меланхолия характеризуется суточными вариациями депрессивных симптомов, обычно усиливающимися по утрам, бессонницей и анорексией и гиперактивной реакцией на стресс. Пациенты с меланхолией обычно озабочены, менее чувствительны к окружающей среде и боятся будущего.
Большая депрессия, сопровождаемая атипичными признаками, она определяется как улучшение настроения в ответ на положительные события, плюс, по крайней мере, два из следующих четырех симптомов: значительное увеличение веса или гиперфагия, гиперсомния, летаргия, также описываемая как тяжелые, свинцовые ощущения в руках или ногах, и патологическая чувствительность отторжения. В то время как у пациентов с меланхолией обычно повышен уровень кортикотропин-рилизинг-гормона и снижена активность гормона роста и репродуктивных осей, при атипичной депрессии гипоталамо-гипофизарная надпочечниковая ось , как правило, подавлена, а кортикотропин-рилизинг-гормон дефицитен.
Серотонин, по-видимому, играет главную роль в патогенезе депрессии. Более 99% циркулирующего серотонина содержится в гранулах тромбоцитов, а сам серотонин является агонистом тромбоцитов. У пациентов с рецидивирующими депрессивными расстройствами исследования тромбоцитов показали увеличение ответа серотонина, увеличение плотности рецептора серотонина, снижение связывания переносчика серотонина, притупление ответа аденозина, увеличение ответа тромбина, повышение экспрессии гликопротеина 1b, P-селектина, β-тромбоглобулина, фактора тромбоцитов 4 фибриноген, фактор V и анионных фосфолипидов, а также сниженное содержание тромбоцитов в мозговом нейротрофическом факторе и серотонине ( Williams M., 2012). Твердость сгустка и прокоагулянтная активность тканевого фактора, связанного с тромбоцитами, также могут быть значительно повышены. Кроме того, исследования с циркулирующей кровью выявили повышенное образование фибрина у пациентов с ранней диагностикой депрессии.
Нарушения фибринолитического пути также могут наблюдаться у пациентов с депрессией. Поскольку промотор PAI-1 имеет кортизол и инсулиновый ответ, у людей с депрессией могут быть повышенные уровни активности PAI-1, даже после коррекции на такие факторы, как ишемическая болезнь сердца, курение, гипертония, концентрация триглицеридов и индекс массы тела. Также было показано, что серотонин увеличивает уровни PAI-1 в эндотелиальных клетках.
Шизофрения
По сравнению с контрольной группой пациенты с первым эпизодом психоза демонстрируют более высокие уровни маркеров тромбообразования, таких как D-димер и фактор VIII, и маркеров активации тромбоцитов, таких как растворимый P-селектин. Кроме того, первый эпизод больных шизофренией , спровоцированный приемом наркотиков , могут проявлять более высокие уровни кортизола и инсулина , чем у здоровых субъектов, а также значительно более высокий балл резистентность к инсулину. Промотор PAI-1 обладает ответом на инсулин и кортизол, и вполне возможно, что повышенные уровни PAI-1 могут способствовать повышению риска сердечно-сосудистых и тромботических осложнений у пациентов с шизофренией.
Высокая распространенность дефицита свободного белка S была продемонстрирована в выборке пациентов с шизофренией. Пятнадцать из 70 (22%) и ни один из 98 контролей показали низкие уровни природного антикоагулянта. За исключением одного пациента с периодонтитом, ни у одного пациента не было клинических или лабораторных признаков воспаления. Несмотря на то, что в этом исследовании не было определено, был ли дефицит наследственным или приобретенным, низкие уровни свободного белка S увеличивали шансы иметь родственника первой степени с шизофренией в 145 раз по сравнению с контролем, что предполагает, что, по крайней мере, в некоторых случаях дефицит белка S мог быть наследован. Помимо антикоагулянтной активности, свободный белок S ускоряет нейтрализацию PAI-1 и, следовательно, увеличивает лизис фибринового сгустка ( Hoirisch-Clapauch S, Nardi H., 2013) . Кроме того, он также обеспечивает нейропротекцию.
Риск сердечно-сосудистых заболеваний
Генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и паническое расстройство тесно связаны с повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Двухсторонняя связь существует между депрессией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Депрессия увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда, в 1,5–2 раза и для инсульта в 1,8 раза. Аналогично, у пациентов с ишемической болезнью сердца депрессия независимо связана с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Помимо восприимчивости к свертыванию крови, различные патогенетические механизмы могут лежать в основе риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с депрессией, включая окислительный стресс, гипотиреоз, гиперактивность симпато-адреномедуллярной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а также снижение восстановления артерий. Различные исследования предполагают повышенный риск развития ишемической болезни сердца не только у пациентов с большой депрессией, но и у пациентов с депрессивными симптомами и дисфорией. В этих исследованиях величина риска, по-видимому, следует за постепенным эффектом, с повышенным риском заболевания коронарной артерии среди пациентов с более тяжелой депрессией.
Известно, что пациенты с биполярными расстройствами подвержены высокому риску преждевременной смерти. Систематический обзор недавно опубликованных статей показал, что мультисистемный воспалительный процесс присутствует на ранних стадиях, и дисрегуляция воспалительного фона, по-видимому, является общим фактором, лежащим в основе сердечно-сосудистых и биполярных расстройств, при этом активация гемостаза отдает дань иммунному воспалению.
Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемый у пациентов с шизофренией, связан с малоподвижностью, плохими диетическими привычками, гипергомоцистеинемией, высоким уровнем злоупотребления психоактивными веществами, включая употребление табака и запрещенных наркотиков, и алкоголизма. Другие факторы риска могут способствовать увеличению риска сердечно-сосудистых событий. Например, инсулинорезистентность, распространенный психотропный побочный эффект, может вызвать ожирение. Кроме того, периодонтит широко распространен у пациентов с шизофренией как из-за курения табака, так и из-за неадекватной гигиены полости рта. Ожирение и периодонтит могут вызывать системное воспаление, которое, в свою очередь, может снижать активность белка S и повышать уровни PAI-1, увеличивая тем самым риск тромботических и сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный сердечно-сосудистый риск уже наблюдается при шизофрении первого эпизода.
Риск тромбоза
Пациенты с легочной гипертензией имеют больше панических расстройств, чем здоровые люди . Исходя из предположения, что рецидивирующие процессы малых эмболий, которые могут вызывать легочную гипертензию, обычно клинически не обнаруживаются, возможно, что некоторые эпизоды приступов паники могут сопровождать невыявленными эпизодами легочной тромбоэмболии.
Как тромбоэмболия, так и депрессия являются частыми осложнениями опухолевых заболеваний. Однако у пациентов с рецидивирующими депрессивными расстройствами без новообразований, несмотря на активацию тромбоцитов и аномальный фибринолиз нет никаких доказательств того, что депрессия сама по себе увеличивает риск тромбоэмболии. Можно предположить три варианта развития событий . Во-первых, не было никаких конкретных исследований, оценивающих частоту венозных тромбозов у пациентов с депрессией. Во-вторых, серотонинергические антидепрессанты могут нарушать функцию тромбоцитов и снижать уровни PAI-1, тем самым уменьшая склонность к тромбам. Другим объяснением является то, что, хотя уровни плазменного интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α могут повышаться у пациентов с депрессией, у этих пациентов часто проявляются признаки иммуносупрессии, такие как ускоренный апоптоз как Т-лимфоцитов, так и нейтрофилов.
Пациенты с шизофренией также могут подвергаться повышенному риску тромбоэмболических осложнений. Тромботическая тенденция обычно ассоциируется с психотропными препаратами и с неподвижностью, как при пассивности , так и кататонии. В исследовании, проведенном у пациентов с психическими расстройствами, частота тромбозов глубоких вен составляла 12%, несмотря на профилактические меры с градуированными компрессионными чулками и подкожной инъекцией нефракционированного гепарина. Обнаружение высоких уровней маркеров тромбообразования и активации тромбоцитов у пациентов с психозом первого эпизода позволяет предположить, что механизмы, участвующие в патогенезе психоза, могут также способствовать развитию тенденции к тромбообразованию.
Маркеры тромботического риска
Среди всех классических тромбофилий, то есть аномалий свертывания крови, которые повышают риск тромбообразования, только приобретенный, а именно антифосфолипидные антитела (APLA), был описан у пациентов с тяжелыми психическими расстройствами.
Сообщалось о связях с гиперактивностью и поведенческими аномалиями у мышей, подвергшихся воздействию APLA человека, а также у мышей, иммунизированных основным кофактором APLA, β2-гликопротеином 1. APLA человека может непосредственно пермеабилизировать и деполяризовать синаптосомы головного мозга, при этом гистологическое исследование показывает связывание антител с нейронами. и белым веществом. Электронная микроскопия показала, что APLA реагирует с миелином, главным образом основной плотной линией, образованной цитоплазматической аппозицией плазматической мембраны олигодендроцитов. Эффекты APLA на эндотелиальные клетки мозга могут влиять на воспалительные и гиперкоагуляционные эффекты влияющие на ткани мозга. Опосредованная антифосфолипидными антителами активация эндотелиальных клеток, вероятно, разрушает гематоэнцефалический барьер, облегчая диффузию патогенных антител, факторов свертывания, и воспалительных факторов в ткани мозга. Прямое воздействие аутоантител на различные клеточные компоненты мозга может вызывать поведенческие изменения поведения , наблюдаемые у мышей, у которых пассивно или активно развивают антифосфолипидный синдром.
Сообщения о случаях биполярных расстройств, шизоаффективных расстройств и шизофрении были убедительно доказаны у APLA-позитивных пациентов. В некоторых случаях острое начало психотических симптомов даже выявило значительно устойчивую позитивность к APLA. В некоторых сообщениях также высказано предположение, что APLA может появиться как ответ на антипсихотическое лечение, поскольку наблюдается высокая распространенность антител у пользователей антипсихотических препаратов. Недавнее перекрестное исследование определило наличие и подтип APLA у 333 психиатрических стационарных пациентов: APLA часто находили положительными, и распространенность антител существенно не отличалась у пациентов, которые получали или не получали антипсихотики. Долгосрочные проспективные эпидемиологические когортные исследования все еще необходимы для анализа возможных патогенных последствий персистирующей APLA у психиатрических пациентов, например, таких случаев как ухудшение клинической симптоматики.
Лечение психических расстройств
У пациентов с тревожными и депрессивными расстройствами уровень фактора VII и уровни ингибиторов активатора плазминогена нормализуются после психотерапии, что указывает на то, что ослабабление выраженности психопатологических симптомов каким-то образом обращает вспять прокоагулянтный эффект этих психологических состояний. То же самое может произойти с фармакологическим лечением. Следует отметить, что по сравнению с несеротонинергическими антидепрессантами серотонинергические антидепрессанты могут снижать риск артериальных окклюзионных явлений, таких как инфаркт миокарда, но также могут повышать риск аномального кровотечения, которое включает периоперационное, желудочно-кишечное и мозговое кровоизлияние.
Повышенный риск кровотечения, наблюдаемый у некоторых пациентов при приеме серотонинергических антидепрессантов, связан с тромбоцитарными и фибринолитическими нарушениями. Тромбоциты пациентов, получающих лечение серотонинергическим антидепрессантом, имеют более низкое содержание серотонина и меньшую ADP, коллаген или адреналин-индуцированную агрегацию. Кроме того, у пациентов, принимавших серотонинергические антидепрессанты, уровни фибриногена и PAI-1 в плазме, по-видимому, аналогичны уровням здорового контроля, но ниже, чем у пациентов с депрессией, получающих не серотонинергические антидепрессанты.
В группе психотических пациентов уровни растворимого P-селектина в плазме значительно варьировали в течение 1-летнего антипсихотического лечения, в основном между 3 и 6 месяцами после начала терапии, но уровни D-димера и фактора VIII в плазме оставались повышенными. Антипсихотики, особенно клозапин и оланзапин, могут способствовать накоплению веса и повышению уровня инсулина и триглицеридов. Строма жировой ткани синтезирует PAI-1, а инсулин и триглицериды стимулируют синтез PAI-1, что может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Пациенты с шизофренией и гипергомоцистеинемией могут получать пользу от приема витамина B: когда эти пациенты получали фолиевую кислоту, B 12 и пиридоксин, клинические симптомы, измеряемые по шкале позитивного и негативного синдрома, значительно снижались ( Masopust J., et.al., 2013). Учитывая, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска как сердечно-сосудистых заболеваний, так и тромбоэмболии, еще предстоит определить, снижает ли прием витаминов заболеваемость и смертность в этой группе пациентов.
таким образом, предварительные данные показывают, что система гемостаза может играть прямую или косвенную роль в патогенезе, заболеваемости и прогнозе психических расстройств. Междисциплинарные усилия являются обязательными для выяснения многочисленных неопределенностей, связанных с ассоциациями тромбоза, сердечно-сосудистых расстройств и психических расстройств ( Hoirisch - Clapauch S., et.al., 2014).
Литература
Austin AW, Patterson SM, von Känel R. Hemo-concentration and hemostasis during acute stress: interacting and independent effects. Ann Behav Med. 2011;42:153–73
Bismuth-Evenzal Y, Gonopolsky Y, Gurwitz D, et al. Decreased serotonin content and reduced agonist-induced aggregation in platelets of patients chronically medicated with SSRI drugs. J Affect Disord. 2012;136:99–103
Hoirisch - Clapauch S., Nardi A., Gris J., Brenner B. Coagulation and Mental Disorders . Rambam Maimonides Med . J., 2014, Oct; 5(4).
Delluc A, Rousseau A, Le Galudec M, et al. Prevalence of antiphospholipid antibodies in psychiatric patients users and non-users of antipsychotics. Br J Haematol. 2014;164:272–9.
Geiser F, Conrad R, Imbierowicz K, et al. Coagulation activation and fibrinolysis impairment are reduced in patients with anxiety and depression when medicated with serotonergic antidepressants. Psychiatry Clin Neurosci. 2011;65:518–25
Geiser F, Meier C, Wegener I, et al. Association between anxiety and factors of coagulation and fibrinolysis. Psychother Psychosom. 2008;77:377–83
Gold PW, Chrousos GP. Organization of the stress system and its dysregulation in melancholic and atypical depression: high vs low CRH/NE states. Mol Psychiatry. 2002;7:254–75.
Gris JC, Brenner B. Antiphospholipid antibodies: neuropsychiatric presentations. Semin Thromb Hemost. 2013;39:935–42.
Hoirisch-Clapauch S, Nardi AE. Multiple roles of tissue plasminogen activator in schizophrenia patho-physiology. Semin Thromb Hemost. 2013;39:950–4
Lesch KP, Wolozin BL, Murphy DL, Reiderer P. Primary structure of the human platelet serotonin uptake site: identity with the brain serotonin transporter. J Neurochem. 1993;60:2319–22
Lopez-Vilchez I, Serra-Millas M, Navarro V, et al. Prothrombotic platelet phenotype in major depress-sion: downregulation by antidepressant treatment. J Affect Disord. 2014;159:39–45
Masopust J, Maly R, Andrys C, et al. The dynamics of haemostatic parameters in acute psychotic patients: a one-year prospective study. Psychiatr Danub. 2013;25:142–8
Robicsek O, Makhoul B, Klein E, et al. Hyper-coagulation in chronic post-traumatic stress disorder. Isr Med Assoc J. 2011;13:548–52.
Szuster-Ciesielska A, Slotwinska M, Stachura A, et al. Accelerated apoptosis of blood leukocytes and oxidative stress in blood of patients with major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:686–94.
Williams MS. Platelets and depression in cardiovascular disease: a brief review of the current literature. World J Psychiatry. 2012;2:114–23.
.
Добавить отзыв