Психические расстройства ( роль нейрогенеза)

            Нейрогенез - это процесс создания новых нейронов из нервных стволовых клеток (NSC). В большинстве областей мозга этот процесс ограничен периодом  развития и заканчивается вскоре после рождения. Тем не менее, нейрогенез наблюдается и в постнатальном периоде и во время взрослой жизни преимущественно в двух дискретных областях мозга: субгранулярной зоне (SGZ) зубчатой ​​извилины и желудочко-субвентрикулярной зоне (V-SVZ), которая как бы окружает латеральную стенку боковых желудочков. 

            Значительная часть нашего понимания биологии взрослого NSC была получена на основе исследований грызунов, которые показали, что NSC  в SGZ и V-SVZ имеют много общего, но представляют собой две различные группы клеток,  различающиеся по своему развитию, организации и функции. Нервные стволовые клетки  из V-SVZ и SGZ представляют собой астроцитоподобные клетки с морфологическим сходством со зрелой глией  , здесь отмечаются выраженные молекулярные маркеры, общие для астроцитов , в том числе глиальные фибриллярные кислые белки (GFAP) и в основном находящиеся в спокойной состоянии. В V-SVZ эти NSC называются клетками типа В, которые после активации сами активируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).  Предшественник  маркер Nestin приводит к рождению клеток  типа C ( усиливающую транзит клеток)  , которые в свою очередь приводят к появлению клеток типа А - нейробластов. 

          Нейробласты затем выходят из V-SVZ и совершают обширную и продолжительную  миграцию через "ростральный миграционный поток", чтобы прийти затем к обонятельной луковице , где они созревают в гамкэргические интернейроны , многие из которых также выделяют дофамин.  Из NSC также  формируются олигодендроциты и астроциты, однако линия созревания этих клеток менее ясна.  Функциональная активность NSC  жестко регулируются зоной, которая в V-SVZ граничит с  ресничными эпендимальными клетками, выстилающими боковой желудочек. Пространственная организация этих "новорожденных нейронов" в обонятельной луковице зависит от местоположения их источника в V-SVZ, а NSC, происходящие из разных микродоменов V-SVZ, продуцируют популяции интернейронов с различными молекулярными маркерами в обонятельной луковице. Тип N NSCs охватывает эти отделения, которые отправляют апикальный процесс через эпендимальный слой в боковой желудочек и базальный процесс, контактирующий с кровеносными сосудами, что позволяет NSC получать молекулярные сигналы от цереброспинальной жидкости.  В дополнение к NSC типа B микроглия ,  астроциты ниши ( зональные), тип C и клетки типа A тесно собраны в нише V-SVZ между сосудистой и эпендимальным слоем.

           NSC очень чувствительны к молекулярным сигналам окружающей среды, которые помогают в создании ниши у эмбрионов / новорожденных при сохранении нейрогенных функций ниши у взрослых. Элегантные исследования с использованием модели in vitro установили, что секретируемые факторы из сосудистой сети усиливают процесс  самообновление NSC и производство нейронов , предполагают , однако, что для этого требуется взаимодействие ламинин-интегрина.  Кроме того, трехмерное картирование нити V-SVZ показало, что пролиферативные типы B и клетки типа C предпочтительно ассоциируются с сосудистой сетью. Однако, насколько эта связь поддерживается сетью, неясно, но нарушение активности интеграна-α6 приводит к аберрантной пролиферации.

            Функция NSCs в SGZ зависит от молекулярных сигналов. Как и в V-SVZ, сосудистая сеть в SGZ оказывает сильное влияние на распространение нервных стволовых клеток . Обычно наблюдаются "вспышки" деления эндотелиальных клеток наряду с кластерами усиления нейрогенеза.  Рецептор VEGF колокализуется с этими кластерами с увеличенным делением клеток. Действительно, инфузия VEGF увеличивает количество двойных кортин + нейробластов, которые экспрессируют рецептор VEGF 2. Было также показано, что гормоны надпочечников оказывают сильное влияние на нейрогенез в SGZ. У крыс с имплантированной надпочечниковой клеткой наблюдается увеличение количества помеченных GFAP + астроцитов и меченых лейолизами нейронов в SGZ.  Хотя EGF и FGF не увеличивают пролиферацию в SGZ, как это наблюдается в V-SVZ, EGF действительно способствует генерации астроцитов и уменьшает количество нейробластов в SGZ. Эти результаты показывают, что глюкокортикоиды , такие как кортикостерон, отрицательно регулируют нейрогенез и глиогенез в SGZ.  Механизм, посредством которого глюкокортикоиды регулируют нейрогенез в SGZ, может включать N-метил- аспартатные рецепторы (NMDAR) и возбуждающие эффекты глутамата.

           NSCs зависят от моноаминергических нейротрансмиттеров . Два нейротрансмиттера, в частности, являются общими целями для психиатрических фармакологических методов лечения: дофамин (DA) и серотонин (5-HT). Показано, что эти моноамины влияют на пролиферацию и нейрогенез внутри взрослого мозга, и эти классические нейромодуляторы могут оказывать глубокое влияние на нейрогенез, поскольку уровни моноаминергических нейротрансмиттеров изменяются в мозге в условиях психического заболевания, зависят возраста или нейродегенерации. SGS NSCs зависят от серотонинергической иннервации по проекциям из ядер шва. Пораженные 5-НТ-проекции из ядер шва в зубчатую извилину уменьшают пролиферацию клеток-предшественников. Предполагается, что рецептор 5-НТ 1А опосредует основную часть нейрогенной активности в зубчатой ​​извилине. Истощение 5-HT и одновременная активация 5-HT 1A рецепторов увеличивает пролиферацию.

      Нейрогенез у млекопитающих происходит на протяжении всей жизни в двух областях головного мозга: желудочковая субвентрикулярная зона (V-SVZ) и субгранулярная зона (SGZ) гиппокампальной зубчатой ​​извилины . Регулирование активности V-SVZ и SGZ уникальны для каждой области мозга, но с несколькими аналогичными характеристиками. Изменения в созревании новых нейронов в нейрогенных регионах связаны с психическими и нейродегенеративными расстройствами . Степень снижения нейрогенеза в SGZ коррелирует с  психическими расстройствами, в частности аффективными ,  и может быть изменена с помощью антидепрессантов и антипсихотических препаратов(?).

         Аналогично, нейрогенез в V-SVZ также может быть усилен антидепрессантами. Регулирование нейрогенеза с помощью нейротрансмиттеров, особенно моноамины , в обоих регионах свидетельствует о том, что аберрантная сигнализация со стороны нейротрансмиттеров, наблюдаемая при психических заболеваниях, может играть роль в патологии этих  расстройств. Аналогичным образом, когнитивные дефициты, которые сопровождают нейродегенеративное заболевание, также могут усугубляться за счет ослабления ( снижения) нейрогенеза.  Процесс нейрогенеза связан поведенчески и биохимически с психическими расстройствами, такими как депрессия, шизофрения и когнитивная дисфункция.

             Считается, что нейрогенез необходим для терапевтического ответа на лечение антидепмрессантами. Тем не менее, нейронные стволовые клетки в V-SVZ также отражают изменения в функциональных проявлениях, авыраженности психических расстрйоств , зависят от возраста и повышенного уровня стресса, которые часто являются фактором, ускоряющим психические расстройства. Было показано, что нервные створловые клетки реагируют на лечение антидепрессантами и атипичными антипсихотиками как бы "спасая" ослабленный нейрогенез.

 

          

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв