Психоз, как аутоиммунное заболевавние ( по материалам статьи A. J. Al‐Diwani et.al., 2017)

     Сегодня все больше данных подчеркивает системность психических расстройств. Примечательно, что более глубокое понимание взаимодействий нервной и иммунной систем организма  бросило вызов ранее существовавшему убеждению об иммунной привилегии центральной нервной системы,  с появлением аутоиммунитета как потенциального механизма психических расстройств. Напомню читателю моего Блога, что критерии, определяющие аутоиммунное заболевание, включают: (i) признаки специфического для заболевания адаптивного иммунного ответа в пораженной ткани, органе или крови; (ii) пассивный перенос аутореактивных клеток или антител , который воспроизводит заболевание у экспериментальных животных или у людей путем внутриутробного переноса от матери к плоду или процедур трансплантации; (iii) устранение аутоиммунного ответа модифицирует заболевание; (iv) личный или семейный анамнез аутоиммунных заболеваний и/или ассоциации MHC.

    Существует ряд течений заболевания , наблюдаемых при нейропсихиатрических расстройствах, начиная от первого  эпизода болезни через ремиттирующие курсы и заканчивая прогрессирующим нарастанием инвалидности. Этот профиль в некоторой степени совпадает с динамикой некоторых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), сопровождающихся процессом воспаления , таких как рассеянный склероз. Психоз также распознается либо моносимптомно, либо в сочетании с другими психоневрологическими или системными симптомами, как следствие других аутоиммунных и воспалительных заболеваний ЦНС, включая системную красную волчанку, рассеянный склероз, саркоидоз и аутоиммунные васкулиты. Конкретные механизмы, лежащие в основе психотических симптомов при этих расстройствах, остаются в значительной степени неизвестными. Исключением может быть системная красная волчанка, при которой связь между психозом и аутоантителами, такими как антирибосомальные P и анти- N - метил - d рецептор аспартата (NMDAR) NR2 был описан, хотя и непоследовательно, нои он не имеет доказанной клинической ценности в качестве биомаркеров активности заболевания при волчаночном психозе. 

   Шизофрения, по крайней мере частично, является генетическим заболеванием, наследуемость которого оценивается в 80%. На эпидемиологическом уровне существует как повышенный риск других аутоиммунных расстройств у людей с психозом, так и повышенный риск психотических расстройств у людей с аутоиммунным расстройством (относительный риск 1,4 для любого аутоиммунного расстройства, от 0,7 до 5,4 для конкретных расстройств и их родственников.  Интересно, что риск последующей диагностики психотического расстройства у лиц с аутоиммунными расстройствами был еще более повышен, если эти лица были госпитализированы по поводу серьезной инфекции, что указывает на взаимодействие аутоиммунных факторов риска и инфекционных или воспалительных повреждений мозга Единственным аутоиммунным заболеванием, которое последовательно демонстрирует негативную связь с шизофренией, является ревматоидный артрит, риск которого составляет > 29% от риска в общей популяции.  Причины отрицательной связи до конца не изучены, но могут частично отражать небольшую, но устойчивую отрицательную генетическую корреляцию однонуклеотидного полиморфизма между двумя заболеваниями. 

Генетика

   Психоз также имеет общие факторы риска окружающей среды с другими аутоиммунными расстройствами, такими как сезон рождения и влияние географической широты, которые гипотетически связаны с статусом витамина D у новорожденных. Многие аутоиммунные заболевания демонстрируют ассоциации с аллелями в области MHC, расположенной на хромосоме 6. Ассоциация HLA стала самым сильным и наиболее последовательным исследованием ассоциаций генома (GWAS), обнаруженным при шизофрении.  Парадокс остается в том, что, несмотря на это, попытки идентифицировать точные варианты оказались безуспешными, чему в значительной степени препятствует высокая степень неравновесия по сцеплению в области MHC.

  Одним примечательным исключением, вызвавшим интерес, было открытие того, что вариация в локусе комплемента C4, гене в области MHC, обусловливает риск шизофрении дозозависимым образом, пропорциональным склонности аллеля к экспрессии C4A в головном мозге. Кроме того, отдельная серия исследований на животных продемонстрировала, что вариации С4 непосредственно формируют опосредованные микроглией процессы сокращения синапсов, имеющие отношение к патологии шизофрении.  Эта вариация в области MHC на хромосоме 6 может фактически способствовать риску шизофрении через аллели, отличные от HLA, и через механизм, якобы далекий от классических функций антиген-презентации, приписываемых этой области, заставила некоторых исследователей начать пересматривать роль иммунной системы при шизофрении через призму развития нервной системы.

   Помимо ассоциации HLA и статистически независимо от нее, крупнейший GWAS на сегодняшний день обнаружил, что ассоциации были обогащены среди генов, экспрессируемых в линиях B-лимфоцитов (CD19 и CD20).  Анализ путей шизофрении, данные GWAS, дал противоречивые результаты: исследование 2010 года показало, что три из семи чрезмерно представленных путей связаны с иммунной функцией,  но в более позднем и более крупном исследовании анализ путей данных GWAS выявил ключевые иммунные процессы, такие как T Активация клеток, активация В-клеток и передача сигналов трансформирующего фактора роста- β при шизофрении, биполярном расстройстве и большой депрессии были объединены, но не были связаны с иммунными путями только при шизофрении. Тем не менее, как и в случае с генами-кандидатами HLA-региона, полногеномные ассоциации с шизофренией, связанные с иммунитетом, остаются менее убедительными, чем те, которые были продемонстрированы для установленных аутоиммунных заболеваний; в одном исследовании не было обнаружено обогащения иммунных локусов за пределами области MHC при сравнении шизофрении с пятью известными аутоиммунными заболеваниями (болезнью Крона, рассеянным склерозом, псориазом, язвенным колитом и ревматоидным артритом).  Кроме того, все иммунные локусы, которые были индивидуально связаны с шизофренией, имели альтернативные, неиммунные роли, которые могли вероятно способствовать этиопатологии шизофрении. Недавнее исследование экспрессии генов посмертной ткани головного мозга больных шизофренией привело авторов к такому же скептическому заключению: авторы обнаружили удивительно ограниченную дифференциальную экспрессию иммунных генов в пренатальной коре головного мозга больных шизофренией и ни одной в гиппокампе по сравнению с контрольной группой; ни в одной из областей мозга не было дифференциальной экспрессии иммунных путей. Кроме того, из девяти генов MHC, которые по-разному экспрессировались у пациентов, только один имел предполагаемую иммунную функцию, и его экспрессия была снижена при шизофрении.

  Последнее соображение, касающееся общей генетической уязвимости, касается синдрома делеции 22q11 (синдром Ди Джорджи или велокардиофациальный синдром), который среди структурных вариантов является самым сильным известным фактором риска развития расстройств шизофренического спектра во взрослом возрасте, при этом до 40% носителей страдают такими расстройствами. расстройство к середине 20-х годов.  Носители также могут иметь различную степень гипоплазии тимуса и дисфункции Т-клеток, наряду с нарушением В-клеточного и гуморального иммунного ответа и существенно повышенной частотой возникновения аутоиммунных нарушений. Примечательно, что ни один автор не оценивал риск психоза при синдроме делеции 22q11 в связи с иммунологической дисфункцией.

Инфекция 

   

     В 1980-х и 1990-х годах эпидемиологические данные о том, что перинатальные инфекции, особенно грипп, чаще встречались у матерей детей, у которых развилась шизофрения, помогли выдвинуть гипотезу шизофрении, связанной с развитием нервной системы. Сегодня доказательства того, что инфекция увеличивает риск психотических расстройств, были расширены и теперь включают неонатальные, младенческие и даже взрослые инфекции.  Наиболее часто вызываемые шизофренией микроорганизмы включают грипп А и В, токсоплазму, вирус простого герпеса-1, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, краснуху и вирус болезни Борна. Исследования в основном были направлены на то, чтобы показать более высокую распространенность антител (либо IgG, либо IgM) к этим микроорганизмам у пациентов по сравнению с контрольной группой, или найти связь между маркерами инфекции и некоторыми фенотипическими параметрами психоза, такими как когнитивные способности или психопатологическая симптоматика . Относительно мало исследований пытались продемонстрировать присутствие вирусных, бактериальных или протозойных организмов в крови, а тем более в головном мозге пациентов с психотическими расстройствами. Некоторые авторы сообщают, что ассоциированные с шизофренией полиморфизмы могут смягчать связь между инфекцией и клиническими проявлениями заболевания, возможно, за счет повышения уязвимости к инфекциям. Например, ассоциированные с шизофренией однонуклеотидные полиморфизмы HLA повышают риск серопозитивности к вирусу простого герпеса.

Адаптивный иммунитет 

        Подгруппы предполагаемых заболеваний, методологические различия и смешанные эффекты антипсихотических препаратов, курения и употребления психоактивных веществ являются давними проблемами в исследованиях ЦНС при психозах. Тем не менее, как метааналитические, так и проспективные исследования участников, не получавших лекарств, с использованием данных сыворотки, спинномозговой жидкости (ЦСЖ), патологоанатомических исследований и данных нейровизуализации выявили воспаление как таковое как конвергентный механизм, по крайней мере, в части случаев. В частности, адаптивный иммунитет остается малоизученной областью, но ему начинают уделять больше внимания.

    Анализы спинномозговой жидкости в основном были сосредоточены на анализе неспецифических для заболевания цитокинов и метаболитов нейротрансмиттеров, а не на лимфоцитах и ​​аутоантителах. Тем не менее, усилия, подобные усилиям Endres et al ., подчеркивают ценность рутинного и систематического сбора спинномозговой жидкости у людей с психозом. В когорте из 180 случаев, из которых 146 были случаями недифференцированного впервые возникшего острого психоза, они обнаружили повышенный уровень белка в 42,2 %, повышенный коэффициент альбумина, указывающий на нарушение гематоэнцефалического барьера, в 21,8 %, повышенное количество лейкоцитов в 3,4% и олигоклональные полосы в 7,2%.  Эти результаты дополняются предыдущей работой Nikkilä et al .., которые обнаружили, что морфология лимфоцитов спинномозговой жидкости согласуется с активацией у пациентов с их первым эпизодом или рецидивом, получавших короткие периоды или не получавших лекарства, по сравнению с контрольной группой. 

   Хотя имеется неполная картина биологии лимфоцитов в спинномозговой жидкости, было проведено много исследований с использованием периферической крови при психотических расстройствах. Повышенная популяция В-клеток была описана в нескольких сообщениях при остром нелекарственном психозе. Например, с помощью проточной цитометрии Steiner et al . обнаружили более высокое количество CD19 + лимфоцитов в нелекарственной группе пациентов с острым психозом по сравнению со здоровым контролем, которое уменьшилось после 6 недель антипсихотического лечения.  Это было похоже на предыдущие выводы Maino et al . которые обнаружили повышенный уровень CD19 + и сниженный уровень CD3 + у нелекарственных пациентов, которые снизились до здоровых контрольных уровней во время лечения антипсихотиками. Кроме того, метаанализ Miller et al . обнаружили сниженный уровень CD3 + лимфоцитов и повышенное соотношение CD4:CD8 у пациентов по сравнению с контрольной группой, которые восстановились после антипсихотического лечения, хотя генерализация ограничена гетерогенностью. 

    Эти наблюдения были дополнены исследованиями цитокинов. Имеются метааналитические данные о популяциях больных шизофренией, что интерлейкин ИЛ-1, ИЛ-6 и трансформирующий фактор роста- β (ТФР - β ) увеличиваются во время острого психоза и снижаются во время антипсихотического лечения, тогда как ИЛ-12 , интерферон - γ (IFN - γ ), фактор некроза опухоли - α (TNF - α ) и растворимый рецептор IL-2 остаются повышенными, несмотря на клиническое состояние. Метаанализ, сосредоточенный конкретно на случаях первого эпизода психоза, ранее не получавших антипсихотические препараты, выявил повышение уровня сходных цитокинов: IL-  , растворимого рецептора IL-2, IL-6 и TNF-.. Однако обобщаемость этих выводов ограничена важными искажающими факторами, которые, как известно, влияют на уровни цитокинов, такими как возраст, пол, масса тела и курение, а также клинически неоднородными популяциями участников.

Посмертная гистология головного мозга является устоявшимся подходом в исследованиях шизофрении. В то время как микроглия и макроглия исследовались часто,  данные относительно лимфоцитов скудны. Недавний метаанализ посмертных иммунозависимых находок при шизофрении, проведенный Van Kesteren et al . обнаружили, что, хотя имеется достаточно данных, чтобы заключить о значительном увеличении плотности микроглии и провоспалительных транскриптов и белков в случаях по сравнению с контролем, только одно исследование Busse et al . посмотрел лимфоциты.  В этом исследовании 17 случаев шизофрении и 11 контрольных пациентов были обнаружены CD3 + и CD20 + .лимфоцитарная инфильтрация в задней части гиппокампа преимущественно у пациентов с более хроническим дефицитным фенотипом, «резидуальной шизофренией» и более высоким уровнем HLA-DR + микроглии при более позитивном психотическом фенотипе, «параноидной шизофрении». Впоследствии, используя полуколичественные методы, Bogerts et al . добавили дополнительные доказательства окрашивания CD3 и CD20 в срезах головного мозга пациентов с шизофренией и расстройствами настроения по сравнению с контрольной группой. Значимые разлчиия по сравнению с контрольной группой были обнаружены в обеих группах для CD20 +  лимфоцитарной инфильтрации медиальной височной доли и для CD3 +лимфоциты в дополнительных областях, таких как кора и таламус, однако способ самоубийства и уровень смертности являются потенциальными факторами, которые могут объяснить эти наблюдения, а не связаны с аспектом самой болезни.

     Крайне желательны прямые наблюдения иммунного ответа in vivo с пространственным и продольным разрешением до и после болезни. Функциональные методы нейровизуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография, в принципе предоставляют такую ​​возможность. Было предпринято несколько попыток использовать лиганды, специфичные для связывания транслокаторов с белками, для анализа активации микроглии. Например, Блумфилд и др . обнаружили сигнал, согласующийся с повышенной активностью микроглии у людей с очень высоким риском психоза, который коррелирует с тяжестью симптомов. Однако это наблюдение не было воспроизведено, и другие исследования не показывают изменений или даже снижения этого сигнала при первом эпизоде ​​психоза. Действительно, работа с использованием животных моделей предполагает, что белок-сигнал, связывающий транслокатор, может определяться несколькими типами клеток, помимо микроглии. Тем не менее, эта работа показывает в общих чертах потенциал молекулярной нейровизуализации для оценки иммунных гипотез. Применение и дальнейшая разработка лимфоцитарно-специфических индикаторов и методов магнитного резонанса, не зависящих от индикаторов, должны быть в центре внимания, например, конъюгированные антитела и маркеры позитронно-эмиссионной томографии клеток, разработанные для мониторинга рака и ревматологических иммунотерапевтических средств, могут быть транслируемыми. 

   Эти находки придают вес концепции, согласно которой шизофрения и другие психотические расстройства могут быть результатом хронического «слабого» нейровоспаления, предположение, прозорливо предложенное Бехтером в его гипотезе «легкого энцефалита» при шизофрении. Относительно недавнее описание аутоиммунных энцефалитов, вызванных антителами к антигенам поверхности нейронов, дает уникальную возможность исследовать антиген-специфический вариант этой гипотезы. Эти энцефалопатии, опосредованные нейрональными поверхностными антителами (NSAb), более классически соответствуют постулатам Витебски и предлагают правдоподобные прямые механизмы, связывающие гуморальный аутоиммунитет с дисфункцией нервной цепи и психозом.

Аутоиммунный энцефалит , как модель психоза 

   Идея о том, что у людей с шизофренией и другими психозами могут быть мозг-реактивные аутоантитела патологического значения, имеет долгую историю. Однако, после нескольких многообещающих, но не повторенных открытий, разработка анализов, которые надежно обнаруживают конформационно специфичные аутоантитела, дает надежные экспериментальные данные для проверки предыдущих гипотез и разработки новых моделей.

   Принцип, согласно которому аутоантитела могут нацеливаться на специфические белки, имеющие решающее значение для нейротрансмиссии, непосредственно вызывать заболевание и, следовательно, быть чувствительными к истощающей аутоантитела терапии, был установлен с открытием антител против ацетилхолинового рецептора и других мишеней при болезни нервно-мышечного синапса миастении гравис. Распространение этого на ЦНС оказалось более сложным. Хотя при паранеопластических энцефалитах было идентифицировано множество антител, нацеленных на головной мозг, эти «онконевральные» антитела реагируют с внутриклеточными антигенами. Хотя они являются полезными биомаркерами, патология нейронов, вероятно, возникает вторично по отношению к повреждению, вызванному цитотоксическими Т-клетками, и сами по себе антитела не являются патогенными. Соответственно, заболевания не реагируют на гуморально направленную иммунотерапию.

     Доказательства этих внутриклеточно направленных антител и представление об ограниченной, если таковая имеется, проницаемости ЦНС для антител ранее ограничивали клиническую направленность патогенных антител на периферическую нервную систему. Тем не менее, идентификация IgG, предположительно направленного против потенциалзависимых калиевых каналов клеточной поверхности (VGKC) у пациентов с преимущественно непаранеопластическим лимбическим энцефалитом, инициировала в настоящее время внимание к конформационно специфичным НПВС ЦНС.  Обнаружение того, что эта быстро прогрессирующая энцефалопатия реагировала на иммунотерапию, изменило оценку подострых когнитивных нарушений. Позже выяснилось, что антитела к VGKC не связывались сами с VGKC, а связывались с мишенями в комплексе с VGKC в ткани головного мозга, используемыми в радиоиммуноанализе. Этими мишенями были лейцин-богатые, инактивированные глиомой 1 (LGI1) и, в меньшей степени, контактин-ассоциированные белки-подобные 2 (CASPR2). В дополнение к этим мишеням, быстро появились другие НПВС против рецепторов синаптических мембран с явной связью с психозом, включая: рецепторы глутамата NMDA и AMPA, рецепторы γ -аминомасляной кислоты (GABA A и GABA B ) и рецептор дофамина D2.  Экспериментальные и наблюдательные клинические данные предоставили убедительные доказательства того, что эти аутоантитела, связывающиеся с клеточной поверхностью, являются непосредственно патогенными. Эти заболевания реагируют на общедоступные иммунотерапевтические средства, включая кортикостероиды, внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез, а также на препараты второй линии, такие как циклофосфамид, ритуксимаб и бортезомиб, что укрепляет их клиническую значимость.

  В частности, энцефалит с антителами к NMDAR проявляется поразительным полиморфным психозом и привлекает внимание психиатров.  В ранних описаниях сообщалось о ранее здоровых молодых женщинах с быстро возникающим расстройством настроения, параноидальными мыслями, галлюцинациями и возбужденным поведением, до развития необычного двигательного расстройства, судорог и глобальной энцефалопатии, часто требующих госпитализации в отделение интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких.  С тех пор было высказано предположение, что энцефалит с антителами к NMDAR, вероятно, является причиной многих случаев ранее необъяснимых психоневрологических состояний, включая: летаргический энцефалит, злокачественную кататонию/злокачественный нейролептический синдром, и даже случаи предполагаемой «демонической одержимости». Важно отметить, что в контексте все более демедикализированных систем охраны психического здоровья, большинство этих пациентов были первоначально госпитализированы в психиатрические больницы, прежде чем появились более отчетливые «неврологические» симптомы: действительно, начальная «психиатрическая» фаза энцефалита с антителами к NMDAR часто бывает сложной. чтобы дифференцировать от некоторых проявлений первого эпизода психоза, и болезнь редко может состоять из полностью «психиатрических» симптомов. По нашему опыту, несмотря на растущую осведомленность, отсроченное распознавание не редкость. Своевременная диагностика, удаление тератомы яичника, если она имеется, и своевременная иммунотерапия могут способствовать ремиссии заболевания, коррелируя не с серьезными структурными аномалиями или фокальными признаками, а с обратимым нарушением функции цепи из-за интернализации NMDAR и снижения ингибирующей передачи сигналов ГАМКергических нейронов. Этот эксперимент природы поразил своей степенью соответствия предыдущим теориям гипофункции NMDAR и моделям шизофрении с использованием антагонистов NMDAR (например, кетамина/фенциклидина). Наряду с одновременным созданием модели нервного и иммунного заболевания для психоза вскоре возник интригующий вопрос: сколько пациентов с до сих пор «первичными» психотическими расстройствами страдали этим заболеванием или, по крайней мере, содержали соответствующие NSAbs?

     Определение распространенности и значимости NSAbs при психотических расстройствах подняло важные вопросы как о таксономии болезни, так и о методах обнаружения антител .​(Рисунок 1 Хотя энцефалит с антителами к NMDAR имеет внезапное начало и характерный психиатрический фенотип и обычно прогрессирует до явных неврологических симптомов, некоторые признаки энцефалопатии, включая кататонию, дезориентацию и более традиционные когнитивные нарушения, не являются редкостью при первичных психотических расстройствах и являются возможно, недооценен.  Оценки распространенности NSAbs при первичных психотических расстройствах в значительной степени различаются в зависимости от продолжительности симптомов и подходов к анализу, но в целом исследования пациентов на ранних стадиях заболевания с помощью анализов на основе живых клеток обнаруживают антитела NMDAR-IgG с большей частотой, чем в контрольной группе, тогда как те, кто рассматривал более хронические проявления с помощью коммерческих анализов на основе фиксированных клеток, были отрицательными. Однако для более точного ответа на этот вопрос по-прежнему необходимы выборки большего размера с использованием нескольких подходов к обнаружению НПВС, возможно, в нескольких центрах.

  Работа над потенциальным вкладом NSAbs в послеродовой психоз (PPS) - тяжелое перинатальное психическое заболевание, дает наглядный пример. Бергинк и др . продемонстрировали реактивность сывороточного IgG к культивируемым нейронам гиппокампа и типичный образец поверхностного окрашивания на срезах гиппокампа крысы в ​​четырех из 96 случаев ранее собранной сыворотки PPP, с двумя из четырех положительными на NMDAR (субъединица NR1) CBA и ни одним в 64 контрольных послеродовых образцах. Это было интерпретировано как свидетельство аутоиммунного энцефалита, вызывающего подмножество PPP. Действительно, все четыре случая могли удовлетворять критериям неотложной помощи, основанным на появлении симптомов менее 3 месяцев и множественных подтверждающих серологических тестах  и два случая, связанных с антителами к NMDAR, в ретроспективе включали признаки, соответствующие энцефалиту с антителами к NMDAR, такие как непереносимость нейролептиков. Тем не менее, ни один из случаев не был проспективно отличим по клиническим признакам от других пациентов с PPP  и не отвечал на обычное психиатрическое лечение, такое как нейролептики и литий, а не на иммунотерапию. Тем не менее, это важное исследование еще больше расширило фенотип заболеваний, связанных с NSAbs, до отчетливого «психиатрического» заболевания, подорвав дуалистические подходы к психическим расстройствам. Проспективные исследования парной сыворотки и ЦСЖ и, возможно, испытания иммунотерапии потребуются для дальнейшего определения клинической значимости NSAbs при этом заболевании. PPP ассоциируется с повышенным уровнем как послеродовых, так и не связанных с беременностью эпизодов преимущественно аффективного психоза. Оценка роли NSAbs как биомаркера или терапевтически значимой мишени в этих подгруппах, в частности, может иметь полезную клиническую роль и дать представление о механизме. 

       Эти клинико-серологические корреляции иллюстрируют необходимость надежного определения положительности NSAb на протяжении всего течения этих заболеваний. Важно отметить, что антитела NMDAR IgG могут возникать вторично по отношению к различным болезненным состояниям, и не всегда ясно, имеют ли они патогенетическое значение в каждом случае. Примеры включают болезнь Крейтцфельда-Якоба, где они предположительно не имеют отношения к неизбежному эффекту опосредованной прионами нейродегенерации. Напротив, при поствирусной инфекции простого герпеса они могут вызывать типичный аутоиммунный энцефалит или изменять когнитивные функции и генерировать частичный фенотип, такой как изолированное двигательное расстройство. 

     Причина продукции нейрональных аутоантител обычно неясна и, вероятно, является паранеопластической менее чем в половине всех случаев аутоиммунного энцефалита. Взаимосвязь между тератомой яичника, образованием NMDAR-антител и клиническими особенностями интригует. Гонг и др . не обнаружили сывороточные NMDAR-антитела у 80 женщин с тератомой яичников без психоневрологических заболеваний и у 95 здоровых контрольных образцов.  У людей с клинической картиной энцефалита NMDAR-антитела существуют четкие механистические связи между тератомой яичника и образованием антител, а также терапевтическая эффективность удаления опухоли. Однако эти данные указывают на то, что в целом у женщин с тератомой яичников образование NMDAR-антител может быть скорее исключением, чем нормой. Это подразумевает взаимодействие между другими факторами, такими как генетическая предрасположенность и/или инфекция. Болезнь LGI1-антитела имеет появляющуюся сильную HLA-ассоциацию, но пока не было надежной HLA-ассоциации с энцефалитом NMDAR-антитела. Тем не менее, ретроспективная серия случаев из Новой Зеландии, которая показала, что заболеваемость была выше и, возможно, более серьезной у лиц с предками тихоокеанских островов или маори по сравнению с лицами без этих предков, поддерживает поиск связанных с иммунитетом аллелей/

      Некоторые авторы предположили, что серопозитивность в отношении NSAbs сама по себе неинформативна и что проницаемость/нарушение гематоэнцефалического барьера является важным фактором при рассмотрении вопроса о том, являются ли NSAbs патогенными при конкретном болезненном состоянии.  Доказательства включают серопозитивность к NMDAR-антителам, связанную с исходом повреждения мозга , или психиатрический фенотип в клинических популяциях, зависящий от генотипа АРОЕ , прокси-маркера проницаемости гематоэнцефалического барьера. Чтобы продвинуть эту интригующую гипотезу, in vivo потребуются меры целостности гематоэнцефалического барьера от клинических фенотипов, связанных с NSAb. Динамическая магнитно-резонансная томография с контрастным усилением получила поддержку и дала новое понимание других состояний, таких как мигрень, но еще не подтверждена в когортах аутоиммунной энцефалопатии и серопозитивных психозов.

   В конечном счете, должны существовать популяции нейрональных поверхностных антиген-специфических плазматических клеток, лежащих в основе выработки обнаруживаемых NSAbs. Понимание возникновения и поддержания этих популяций и их распределения между периферией, ЦНС и регионарными лимфатическими узлами является приоритетом для установления местоположения клеток, продуцирующих антитела. Kreye и его коллеги недавно продемонстрировали потенциал этого подхода путем клонирования генов иммуноглобулинов в одной клетке для получения рекомбинантных моноклональных антител из CSF B и плазматических клеток пациентов с энцефалитом с антителами к NMDAR. Интересно, что NMDAR-направленные популяции содержали как соматически гипермутированные клональные популяции, так и немутированные клетки, что подразумевает вклад естественного иммунитета. Более того, они продемонстрировали широкий спектр поверхностной реактивности нейронов, кроме NMDAR. Подобный подход, который захватывает антиген-специфический В-клеточный трафик между ЦНС и периферией, также был описан для рассеянного склероза. Дальнейшее развитие этого явления при психопатологических синдромах, связанных с антителами к NMDAR, может помочь понять, в какой степени эти проявления иммунологически связаны с аутоиммунным энцефалитом.

  Таким образом, NSAbs, особенно антитела к NMDAR, дают захватывающее представление как о нервных, так и о иммунных механизмах, которые могут способствовать психотическим расстройствам. Энцефалит NMDAR-антитела является важным дифференциальным диагнозом при остром психическом заболевании, в то время как их фенотипический спектр иллюстрирует способность вносить вклад в клинические проявления, выходящие за рамки стереотипного классического прогрессирования аутоиммунного энцефалита. Более того, они обеспечивают механизм, посредством которого могут действовать В-клеточные и, возможно, цитокиновые аномалии, ранее наблюдаемые в некоторых случаях шизофрении/

Адаптивный перенос или иммунизация антигеном

      Несмотря на концептуальные проблемы относительно того, можно ли сказать, что невербальные млекопитающие испытывают психотические симптомы, модели психотических расстройств у животных существуют. Соответствующие поведенческие параметры включают избирательное внимание, исследовательское и социальное поведение, когнитивную гибкость, сенсомоторную активность и чувствительность к психотомиметическим препаратам (таким как амфетамин или кетамин). В качестве эндофенотипов также используются множественные электрофизиологические параметры, включая маркеры возбуждающего/тормозного потенциала и вызванных потенциалов и осцилляций.

   Относительно мало работ в современную эпоху пытались определить, могут ли адаптивные иммунные факторы пациентов воспроизводить фенотип психоза у животных. Работа группы Даймонда была сосредоточена на нейропсихиатрической системной красной волчанке и предполагаемых NMDAR-NR2-реактивных антителах (которые перекрестно реагируют с двухцепочечной ДНК), которые, как предполагалось, могут быть потенциальными биомаркерами психоза у пациентов с системной красной волчанкой. Когда крысам периферически вводили человеческую сыворотку, содержащую эти антитела, вместе с липополисахаридом, у животных наблюдались нарушения памяти и отложение IgG в гиппокампе; когда антитела вводили вместе с адреналином, в миндалевидном теле наблюдалось повреждение нейронов, и у животных нарушалась реакция на страх. 

   

   В рамках более поздней концепции конформационно релевантных NSAb Hammer et al . продемонстрировали, что периферическое введение очищенного NMDAR NR1 IgG от субъектов с шизофренией изменяет базальную и MK-801-индуцированную активность открытого поля (оба фенотипа предположительно связаны с психозом) у мышей, но только в случае врожденного нарушения гематоэнцефалического барьера ( ApoE- /– гаплотип), а не у животных дикого типа. 

   Сообщалось о двух моделях энцефалита с антителами к NMDAR у животных с внутрижелудочковым переносом, ясно демонстрирующих, что антитела NR1 от пациентов с энцефалитом с антителами к NMDAR могут изменять поведение и нарушать функцию нейронов in vivo . Однако ни в одном из исследований животных не оценивали на предмет связанных с психозом поведенческих или электрофизиологических (эндо)фенотипов; это было бы необходимым следующим шагом в оценке того, могут ли НПВС вызывать психоз.

      Новые отчеты о случаях заболевания предполагают, что пассивный перенос антител у людей может иметь потенциал для передачи тяжелых нервно-психических заболеваний. В одном из них у 7-летнего мальчика после трансплантации костного мозга развился аутоиммунный энцефалит с выраженными поведенческими особенностями и измеряемыми антителами к VGKC, LGI1 и тиреоглобулину.  В другом исследовании у 57-летнего мужчины без психиатрического анамнеза развился тяжелый хронический психоз после трансплантации аллогенных стволовых клеток от брата, у которого была диагностирована шизофрения (нейрональные аутоантитела не тестировались ни у донора, ни у реципиента). 

Модель материнской иммунной активации нарушений развития нервной системы заняла центральное место в литературе по животным моделям шизофрении. В этой модели беременным животным вводят иммуноген (обычно поли (I:C), липополисахарид или специфические цитокины, такие как IL-6), и у потомства проявляются связанные с шизофренией поведенческие и когнитивные нарушения во время и после позднего подросткового возраста. Работа с использованием модели была сосредоточена в основном на производстве цитокинов и микроглиальном прайминге как главном патологическом механизме, при этом мало внимания уделялось изменениям адаптивной иммунной системы. Учитывая, что передача сигналов Toll-подобных рецепторов играет несколько ролей в развитии и активации В-клеток, вполне возможно, что модель активации материнского иммунитета может дать полезную информацию о том, могут ли ранние воспалительные процессы у лиц, у которых развилась шизофрения, формировать последующее течение адаптивных иммунных нарушений. Кроме того, перенос специфических антител от матери к плоду может представлять собой альтернативную парадигму активации материнского иммунитета, уже демонстрирующую многообещающие результаты в литературе по аутизму и имеющую явное значение для патогенеза шизофрении.

Влияние иммуномодулирующих препаратов на шизофрению 

       Фармакологическое лечение шизофрении практически не изменилось с момента случайного открытия в 1950-х годах фенотиазинов, которые успокаивают пациентов с шизофренией. Последующий анализ эффектов этих препаратов, таких как блокирование постсинаптических дофаминовых рецепторов, привел к господствующей теории о том, что шизофрения представляет собой расстройство, связанное с повышенным уровнем дофамина. Последующая разработка препаратов для лечения шизофрении почти во всех случаях была связана с разработкой других препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы.

   Однако с момента раннего изучения этих антипсихотических препаратов также было признано, что они также обладают противовоспалительным действием, подавляя провоспалительные цитокины, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- α и ИФН- γ в сочетании с улучшение психотической симптоматики у больных во время острого эпизода психоза.

Существует ограниченное количество исследований по изучению влияния нестероидных противовоспалительных препаратов в качестве дополнительных методов лечения шизофрении. Один метаанализ, включающий шесть исследований целекоксиба (ингибитора циклооксигеназы-2) и два исследования аспирина, выявил небольшое общее положительное влияние на психотические симптомы. Были некоторые указания на то, что эти эффекты были сильнее, когда пациенты получали лечение на ранних стадиях заболевания, и что аспирин был более эффективен, чем целекоксиб, но общее число пациентов, получавших лечение, по-прежнему скромное (всего менее 500), и пациенты не были отобраны для лечения. их воспалительный статус, что ограничивает интерпретацию этих результатов. Кроме того, эти агенты играют минимальную роль, если таковая имеется, в качестве модифицирующих болезнь агентов при каноническом аутоиммунном заболевании, поэтому для более четкой проверки гипотезы потребуются альтернативные агенты.   

       Были проведены исследования по изучению действия тетрациклического антибиотика миноциклина, который проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому считается вероятным противовоспалительным средством. В четырех исследованиях, проведенных на сегодняшний день, были получены широко расходящиеся результаты, при этом не было выявлено общего влияния на психотические симптомы. 

Не проводилось рандомизированных контролируемых испытаний для изучения эффектов более значительного подавления иммунитета при шизофрении с использованием препаратов, которые используются при лечении других аутоиммунных заболеваний, таких как кортикостероиды или моноклональные антитела против иммунных мишеней. Часто инвазивный характер и потенциальные побочные эффекты лечения означают, что испытания должны быть осторожны, чтобы выбрать тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от этого подхода. Тем не менее, есть сообщения о случаях психоза у людей, которые получали эти иммунодепрессанты для лечения сопутствующего заболевания, и сообщалось об улучшении их психотических симптомов. Одно открытое исследование на сегодняшний день у пациентов с NSAbs-позитивным психозом, получавших стероиды, плазмаферез и/или внутривенные иммуноглобулины, демонстрирует, что иммуносупрессия может быть эффективной при лечении психоза. Если это будет воспроизведено и подтверждено в условиях рандомизированного контролируемого исследования, это предоставит клинически важные, хотя и косвенные, доказательства значимости аутоиммунных или, возможно, более неспецифических воспалительных механизмов, способствующих психозу.

Заключение

  В заключение, есть несколько линий доказательств, позволяющих предположить, что часть психотических заболеваний имеет правдоподобный аутоиммунный компонент. Тем не менее, определение того, какой компонент, у кого и что это означает для лечения, являются постоянными вопросами для этой области. Большая часть доказательств возможной аутоиммунной основы психоза носит косвенный характер, в частности, перекрывающийся клинический фенотип и общая наследуемость шизофрении с другими аутоиммунными расстройствами. Согласно модифицированным постулатам Витебского, в настоящее время имеется ограниченное количество прямых научных данных о том, что психоз является аутоиммунным расстройством, и существует острая необходимость в исследованиях, направленных непосредственно на устранение этого пробела. Дальнейшие исследования должны отдавать приоритет продольным исследованиям in vivo.моделирование эффектов нейрональных поверхностных антител у больных психозом, а также клинические испытания для оценки эффектов иммуносупрессии. Понимание патогенного действия антител против мишеней на поверхности нейронов, в частности, дает психиатрии возможность определить долю людей с психотическими заболеваниями, которые могут поддаваться новому иммунотерапевтическому подходу. Лечение аутоиммунного энцефалита за последнее десятилетие трансформировалось из расстройства с неблагоприятным исходом и высокой смертностью в состояние, при котором пациенты могут полностью выздороветь. Если доля психоза аналогичным образом связана с этими же антителами, то существует потенциал для аналогичного преобразования лечения психоза с глубокими последствиями для практики психиатрии.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв