Псориаз и депрессия - блог доктора Минутко

Нейтрофилы - это эффекторные клетки, которые убивают бактерии или разрушают пораженные ткани. Нейтрофилы продуцируют активные формы кислорода и антимикробные пептиды. Они участвуют в продукции хемокинов в ответ на различные стимуляторы, включая LPS, TNF-альфа и IFN-гамма, тем самым способствуя иммуномодуляции.  Периодический экссудат жидкости и лейкоцитов, как нейтрофилов , так и лимфоцитов , наблюдается в эпидермисе при раннем псориазе. Пациенты с псориазом имеют увеличенное количество циркулирующих в крови нейтрофилов ( при артрите их значительно больше). Нейтрофилы, таким образом, являются компонентом патогенеза псориаза.

  Приблизительно 2,5% CD4 (+) Т-клеток в нормальной периферической крови продуцируют CXCL8 (IL-8). Супернатанты из CXCL8 (+) T-клеток являются хемотаксическими для нейтрофилов, CXCR1 и CXCR2 трансфектантов.  Эксперименты по нейтрализации показывают, что хемотаксис в основном опосредуется CXCL. При остром генерализованном экзантематозном пустулезе (AGEP) Т-клетки продуцируют большие количества моноцитов / нейтрофил-активирующего цитокина GM-CSF, и большинство Т-клеток выделяют IFN-гамма и провоспалительный цитокин TNF-альфа. Кроме того, апоптоз в нейтрофилах, обработанных кондиционированной средой из CXCL8 (+) T-клеток, может быть уменьшен на 40%. Наконец, данные свидетельствуют о том, что Т-клетки, продуцирующие CXCL8, способствуют воспалению кожи путем организации нейтрофильной инфильтрации и обеспечения выживания нейтрофилов, что приводит к гнойничковым высыпаниям.

    Т-клетки, продуцирующие CXCL8, регулируют стерильные, полиморфноядерные воспалительные процессы, богатые нейтрофилами. Выраженная инфильтрация нейтрофилов и преимущественно CD4 + Т-клеток наблюдалась при биопсии кожи от гнойничкового псориаза, болезни Бехчета и острого генерализованного экзантематозного пустулеза, при этом инфильтрирующие Т-клетки были строго положительными в отношении CXCL8 и рецептора хемокинов CCR6. Полученные из кожи клоны Т-клеток из пустулезных кожных реакций были положительными для CCR6, но отрицательными для CCR8 и секретировали большие количества CXCL8 и GM-CSF, часто вместе с IFN-гамма и TNF-альфа после стимуляции in vitro. Т-клетки, продуцирующие CXCL8 / GM-CSF, могут управлять богатой нейтрофилами патологией хронических ауто-воспалительных заболеваний, таких как гнойничковый псориаз и болезнь Бехчета.

Моноциты, стимулированные бактериальными липополисахаридами (LPS), высвобождают медиаторы, которые индуцируют повышенную реакцию гранулоцитов человека. Моноциты пациентов с псориазом могут стимулировать хемотаксис нейтрофилов, фагоцитоз и продукцию O2 без добавления LPS, и этот эффект ингибируется супернатантами циклоспорина А. (sMS или кондиционированные среды).  SMS из нестимулированных псориатических моноцитов значительно усиливают хемотаксис нейтрофилов и продукцию супероксид-анионов. Усиливающие факторы имеют белковый характер и требуют непрерывного синтеза белка. Факторы, усиливающие функцию нейтрофилов, происходящие из псориатических моноцитов, частично являются цитокинами, включая TNF и GM-CSF.  На нейтрофилы влияют и влияют на ThP-1 (макрофаги), Th1, Th2 и Th17 лимфоциты и их клеточные продукты, включая TGF-бета, IL-17, IL-22 и IL-23.

  Клетки Th1 можно определить по продукции IFN-гамма и IL-17. Клетки Th0 определяются по продукции как IFN-гамма, так и IL-4 и IL-17. Th2 определяется продукцией как IL-4, так и IL-10, но не IFN-гамма, но не IL17. Поэтому Т-клетки типа Th1 и Th0 оба продуцируют IL-17.

Метаболический путь фолиевой кислоты опосредован витаминами В2, В6 и В12. Фолат действует как донор метила для создания метилкобаламина, который используется для повторного метилирования гомоцистеина в метионин.  Фолатные пути модулируют метионинсинтетазу. Этот фермент вместе с витамином B12 отвечает за превращение гомоцистеина в метионин. Гомоцистеин может быть преобразован в цистеин с помощью витамина B6.

    Гомоцистеин (Hcy) усиливает активность лейкоцитов, особенно активность нейтрофилов, несколькими способами. Он регулирует изменения лейкоцитарной экспрессии CD11b / CD18 (CR3), CD14 и L-селектина на лейкоцитах, которые могут быть вовлечены в индуцированную гомоцистеином адгезию и миграцию лейкоцитов. Hcy увеличивает высвобождение супероксидного аниона нейтрофилами во внеклеточную среду. Этот эффект ингибируется супероксиддисмутазой и дифениленйодонием (DPI), ингибитором активности NADPH-оксидазы Hcy, повышается внутриклеточная H 2 O 2производство нейтрофилов. Hcy усиливает активацию и фосфорилирование митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), в частности, p38-MAPK и ERK1 / 2. Миграция нейтрофилов увеличивается на фоне повышения Hcy. Hcy усиливает окислительный стресс нейтрофилов и подчеркивает потенциальную роль фагоцитарных клеток в повреждении сосудистой стенки за счет высвобождения супероксидных анионов в условиях гипергомоцистеинемии.

     Лиганд Fas чаще всего рассматривается как трансмембранный белок, который при тримеризации приводит к гибели клеток. Другими словами, Fas образует сигнальный комплекс, индуцирующий смерть, при связывании лиганда .

Однако Fas / FasL имеет и другие функции. Передача сигналов Fas / FasL является важным ранним событием в индукции псориаза активированными лимфоцитами и необходима для индукции ключевых воспалительных цитокинов, включая TNF-альфа и IL-15, которые, в свою очередь, влияют на нейтрофилы.

Ингибирование миграции нейтрофилов связано со способностью молекул FasL и HLA-I, содержащихся в супернатантах RBC, индуцировать синтез TGF-бета1 in vivo нейтрофилами .

    Бета-агонисты прикрепляются к бета-рецепторам в коже, увеличивая цАМФ, который отвечает за дифференцировку кератиноцитов. Одним из связанных эффектов бета-блокады, приводящей к снижению цАМФ, может быть парадоксальным образом снижение внутриклеточного кальция и пролиферации кератиноцитов. Как было показано, снижение содержания кальция также увеличивает активность нейтрофилов в эпидермисе. Одним из факторов транскрипции, активируемых в печени во время гипергомоцистеинемии (также связанных с повышением активности нейтрофилов), был белок, связывающий элемент цАМФ-ответ.

     Однако, бета-блокада может усиливать псориаз по механизмам, менее связанным с нейтрофилами, а в большей степени через Th1-лимфоциты и дендритные клетки. Бета-адренергический рецепторный антагонист пропранолол вместе с пептидогликаном в сочетании с внутрикожной инъекцией растворимого белка сдвигали ответную реакцию памяти на тип Th1. Основной механизм включал усиление локальной экспрессии IFN-гамма, IL-12 и IL-23, а также лигандов IFN-бета и CXCR3, что приводило к увеличению антиген-позитивных плазмоцитоидных дендритных клеток. Недавно сообщалось, что дендритные клетки и IL-23 играют центральную роль в патогенезе воспалительных заболеваний кожи, вызванных Th1, таких как псориа. Пропранолол, как литий, увеличивает протеинтирозинкиназы в псориатических Т-клетках, усиливая их активацию.

   Антифолатная активность нестероидных противовоспалительных средств  и, следовательно, цитостатические последствия, являются важными факторами при выработке противовоспалительной активности, и аспирин проявляет свои противовоспалительные эффекты после превращения в салициловую кислоту, которая обладает большей антифолатной активностью, чем ее исходное соединение.

      IL-23, и IL-17 подавляли воспалительную программу нейтрофилов, что приводило к тяжелой тканевой воспалительной патологии, связанной с инфекцией.

     Нейтрофилы экспрессируют функциональные рецепторы витамина D (VDR) . Кальцитриол, 1-альфа, 25-дигидроксихолекальциферол (1-альфа, 25 (ОН) 2 D3) - это природный активный метаболит витамина D3, который, как было показано, обладает антипсориатической эффективностью. Кальцитриол (3 мкг / г в белом вазелине) влияет на накопление полиморфноядерных нейтрофилов.

      Было показано, что глюкокортикоиды ингибируют апоптоз нейтрофилов человека, что может помочь в усилении нейтрофильного воспаления .

     Преднизолон в зависимости от дозы ингибировал LPS-индуцированное высвобождение цитокинов (TNF-альфа и IL-6) и хемокинов (IL-8 и MCP-1), одновременно усиливая высвобождение противовоспалительного цитокина IL-10. Таким образом, преднизолон ослабляет активацию нейтрофилов .

Депрессия при псориазе

    Клиническая депрессия может быть диагностирована у 32% пациентов с псориазом согласно одному исследованию . Депрессия связана с биохимическим путем гомоцистеина . При большой депрессии обнаруживается низкий уровень фолиевой кислоты, а также низкий уровень витамина В12. Низкий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови также был обнаружен у пациентов с рецидивирующими расстройствами настроения, получающими литий. Показано, что лечение фолиевой кислотой улучшает реакцию на антидепрессанты. Недавнее исследование также предполагает, что высокий статус витамина B12 может быть связан с лучшим результатом лечения. Повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови является функциональным маркером дефицита как фолата, так и витамина B12. Повышенные уровни гомоцистеина обнаруживаются у пациентов с депрессией. В большой популяции показано, что полиморфизм MTHFR C677T, который нарушает метаболизм гомоцистеина, чрезмерно представлен среди пациентов с депрессией..

    

 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв