Рапамицин ( по материалам статьи Jonathan O. Lipton, Mustafa Sahin) - блог доктора Минутко

    Из небольшого кусочка  почвы, выброшенной с земли острова Пасхи ( Rapa Nui по-полинезийски), почвенные бактерии Streptomyces hygroscopicus дали антигрибковый макролид, одноименно названный «рапамицин», что привело к открытию механической мишени рапамицина (mTOR). mTOR - это большая (259 кДа), высоко консервативная серин / треонин киназа, которая является нетипичным членом семейства киназ, связанных с фосфоинозитид-3-киназой, и повсеместно экспрессируется в типах эукариотических клеток, включая нервные клетки.

    Функция mTOR обеспечивается двумя большими биохимическими комплексами, определяемыми их соответствующим белковым составом, и была тщательно проанализирована в разых местах. Общими как для mTOR-комплекса 1 (mTORC1), так и для mTOR-комплекса 2 (mTORC2) являются: сам mTOR - летальный организм млекопитающего с белком sec13 8 (mLST8; также известен как GβL) и ингибирующий домен DEP, содержащий взаимодействующий с mTOR белок DEPTOR). Специфичным для mTORC1 является связанный с регулятором белок млекопитающего-мишени рапамицина (Raptor) и пролина-богатого субстрата Akt 40 кДа (PRAS40)Raptor необходим для активности mTORC1. Комплекс mTORC2 включает в себя нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR (Rictor), белок 1, активирующий MAP-киназу, активирующий стресс, у млекопитающих (mSIN1), и белки, наблюдаемые с rictor 1 и 2 (PROTOR 1 и 2). Rictor и mSIN1 имеют решающее значение для функции mTORC2. 

     FKBP12 является необязательным mTOR-взаимодействующим белком, который положительно влияет на функцию mTOR и связывает рапамицин только при включении в комплекс mTORC1. Тот факт, что рапамицин действует путем блокирования взаимодействия FKBP12 с mTOR, является возможным объяснением фармакологической склонности рапамицина к mTORC1.  Действительно, mTORC2 изначально считался нечувствительным к рапамицину; однако более поздние исследования показали, что длительное воздействие рапамицина также ингибирует mTORC2. Это может быть частично объяснено наблюдениями, что высокие концентрации рапамицина непосредственно взаимодействуют с киназой mTOR в FKBP12-рапамициново-связывающем домене (FRB) .

     Внеклеточные активаторы пути mTOR, имеющие отношение к мозгу, включают нейротрофический фактор мозга (BDNF), инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), глутамат, и направляющие молекулы. mTORC1 мощно активируется небольшой GTPase, называемой Ras гомологом, обогащенной мозгом (Rheb). Активность Rheb, в свою очередь, подавляется комплексом туберозного склероза (TSC), состоящим из опухолевых супрессоров TSC1 (хамартин) и TSC2 (туберин), и недавно определенного TBC1D7, которые действуют координированно как белок, активирующий ГТФазу (GAP) преобразовать активный Rheb-GTP в неактивный Rheb-GDP и подавить mTOR.  Только TSC2 содержит функцию GAP, однако как TSC1, так и TSC2 необходимы для функциональности этого гетеродимера. Функция TSC дополнительно регулируется несколькими киназными каскадами. Ингибирующие воздействия включают киназу, связанную с внеклеточным сигналом (ERK), рибосомную S6-киназу (p90-RSK), гликогенсинтазную киназу 3β (GSK-3β) и AKT, которые приводят к увеличению активности mTOR посредством подавления активности TSC2.  Независимо от TSC2, AKT также стимулирует активность mTOR напрямую, ингибируя PRAS40. Дальнейший апстрим, гомолог фосфатазы и тензина, удаленный на хромосоме 10 (PTEN), может инактивировать PI3K и, таким образом, подавлять передачу сигналов в mTOR. 

      AMP-зависимая киназа (AMPK) регулирует передачу сигналов mTOR через множество клеточных механизмов. AMPK активируется высоким отношением AMP / ATP и тем самым функционирует в качестве ключевого датчика относительного энергетического состояния в ячейке перед mTOR. Во-первых, AMPK фосфорилирует и активирует функцию TSC2 для подавления активности mTOR . Во-вторых, AMPK напрямую ингибирует mTORC1 путем фосфорилирования Raptor . Таким образом, низкоэнергетические состояния, в которых отношение AMP / ATP является высоким, приводят к увеличению активности AMPK и подавлению mTOR-опосредованных путей роста. Дополнительная роль mTOR в клеточном восприятии питательных веществ была установлена, но недостаточно изучена в нервных системах. Путь mTOR воспринимает аминокислоты через семейство Rag GTPases и комплекс TSC1 / 2, чтобы стимулировать взаимодействие mTOR с Rheb .

      Активация mTORC2 в мозге широко не изучалась. mTORC2 играет важную роль в выживании клеток и в поддержании актинового цитоскелета и участвует в морфологической регуляции богатых актином дендритных шипов . В дрожжевых и раковых клетках mTORC2 ассоциируется с рибосомой, которая, по-видимому, имеет решающее значение для активации mTORC. Поскольку mTORC1 стимулирует сборку рибосом, mTORC1 и mTORC2, в определенных отношениях, находятся как выше, так и ниже друг от друга, что усложняет диссекцию их взаимосвязанных сигнальных свойств.

      mTOR регулирует трансляцию мРНК. Наиболее характерными субстратами mTORC1 являются рибосомные протеинкиназы S6 р70 1 и 2 (S6K1 / 2) и эукариотический фактор инициации 4E-связывающие белки (4E-BP).

  Сигнальный путь mTOR действует как интегратор молекулярных систем для поддержки взаимодействия организма и клетки с окружающей средой. Путь mTOR регулирует гомеостаз, напрямую влияя на синтез белка, транскрипцию, аутофагию, метаболизм и биогенез и поддержание органелл. Поэтому неудивительно, что передача сигналов mTOR участвует во всей иерархии функций мозга, включая пролиферацию нервных стволовых клеток, сборку и поддержание цепей нейронов , зависящую от опыта пластичность и регуляцию сложных форм поведения, таких как питание, сон и циркадные ритмы. Дисфункция mTOR является первопричиной нескольких моногенетических расстройств и связана как с нейродегенеративными, так и с нейропсихиатрическими заболеваниями.

   Мишень сигнального пути рапамицина (mTOR) является важнейшим клеточным сигнальным узлом, который, как и сама нервная система, интегрирует внутренние и внешние сигналы для выявления достаточно значимых эффектов , включая контроль роста, синтез белка, экспрессию генов и метаболический баланс. Важность передачи сигналов mTOR для функции мозга подчеркивается множеством расстройств, в которых участвует дисфункция пути mTOR, таких как аутизм, эпилепсия и нейродегенеративные расстройства. Фармакологические манипуляции с передачей сигналов mTOR обладают терапевтическим потенциалом и вступили в клинические испытания по нескольким расстройствам.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв