Рецепторы гамма - аминомаслянной кислоты

 γ-аминомасляная кислота (GABA), которая синтезируется главным образом из глутамата глутаматдекарбоксилазой, является наиболее широко распространенным ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС как беспозвоночных, так и позвоночных. У беспозвоночных (например, насекомых) ГАМК обеспечивает быструю химическую нейротрансмиссию вместе с L- глутаматом, возбуждающим нейромедиатором в соединениях нервных мышц.

     У позвоночных GABA действует на ингибирующие синапсы в мозге, связываясь со специфическими трансмембранными рецепторами в плазматической мембране как пре-, так и постсинаптических нейрональных процессов. Это связывание вызывает открытие ионных каналов, чтобы запустить поток отрицательно заряженных ионов хлорида в нейрон или положительно заряженных ионов калия из нейрона. Это действие приводит к отрицательному изменению трансмембранного потенциала, обычно вызывая гиперполяризацию. Также зафиксированы случаи , когда GABA  действует как возбуждающий нейротрансмиттер из-за увеличения внутриклеточной концентрации Cl - во время развития нервной системы или в определенных популяциях клеток. В таких случаях электрохимический потенциал Cl -в нейроне выше, чем во внеклеточной среде, и электрохимический градиент выталкивает ионы Cl - из клетки, что приводит к деполяризации мембранного потенциала.

     GABA  может взаимодействовать с двумя классами рецепторов: цис-петлевым лиганд-управляемым ионотропным рецептором (iGABAR) и G-связанным с белком метаботропным рецептором (mGABAR). У позвоночных iGABAR включает в себя два подкласса быстро реагирующих ионных каналов, GABA рецептора (GABA -R) и GABA  С рецепторов (GABA С -R), в то время как mGABAR, также называемый GABA B рецептора (GABA B -R) , опосредует медленный ответ на GABA. Г GABA А-Rs были впервые идентифицированы фармакологически как активируемые GABA и селективным агонистом мусцимолом, блокируемые бикукуллином и пикротоксином и модулируемые бензодиазепинами, барбитуратами и некоторыми другими депрессантами ЦНС. GABA C -R были определены Международным союзом фармакологов как подтип GABA A -R, поскольку они обладают высоким структурным сходством с отличными фармакологическими свойствами от других подтипов GABA A -R, например, нечувствительностью к типичному антагонисту бикукуллина. и аллостерические модуляторы GABA A -R каналов, такие как бензодиазепины и барбитураты.

     Как гетеропентамер, iGABAR состоит из пяти белковых субъединиц, расположенных вокруг центральной поры, которая составляет ионный канал через мембрану.  В геноме человека было идентифицировано пять субъединиц, принадлежащих девятнадцати различным генам GABA A -R , в том числе шесть α, три β, три γ, одна δ, одна ε, одна θ, одна π и три ρ субъединицы. Каждая субъединица состоит из длинной N-концевой внеклеточной гидрофильной области, за которой следуют четыре трансмембранные (ТМ) α-спирали с большой внутриклеточной петлей между ТМ3 и ТМ4 и заканчиваются относительно коротким внеклеточным С-концевым доменом, а ТМ2 образует слизистую оболочку ионный канал. Во внеклеточном домене GABA A -R имеется пять карманов на пяти интерфейсах субъединиц. Два кармана на границе раздела β / α образуют два сайта связывания GABA, а карман на границе раздела α / γ образуют сайт связывания бензодиазепина.

     Большое разнообразие генов субъединиц в сочетании с альтернативным сплайсингом и редактированием приводит к огромному разнообразию и, следовательно, функциональному и фармакологическому разнообразию подтипов iGABAR, имеющих различный состав субъединиц. Было подсчитано, что у млекопитающих может существовать до 800 различных подтипов iGABAR , даже при том, что только 26 нативных подтипов были идентифицированы с различной степенью достоверности.  Большинство GABA A -R состоят из одной γ2, двух α и двух β субъединиц, причем наиболее распространенным подтипом в ЦНС млекопитающих является α1β2γ2.  GABA С-Rs состоят исключительно из ρ (ρ1–3) субъединиц, которые могут объединяться в гомоолигомерные или псевдогомоолигомерные (например, ρ1ρ2) рецепторы. 

     Локализованные как в синаптических (пре- и постсинаптических), так и в экстрасинаптических участках, iGABARs широко распространены во многих областях головного мозга и других нейронов ЦНС и периферической нервной системе. GABA  А -Rs участвуют в ряде заболеваний ЦНС, включая нарушения сна, беспокойство, предменструальный синдром, алкоголизм, мышечные спазмы, болезнь Альцгеймера, хроническая боль, шизофрения, биполярные аффективные расстройства и эпилепсии. Существует также все больше свидетельств того, что они существуют в не нейрональных тканях, таких как иммунные клетки (например, Т-клетки и макрофаги ), эндокринные железы (например, надпочечники , сердце, печень, кишечник и репродуктивные органы (например, матка, яичник и яички млекопитающих и гонад гольяна). Было показано, что основные неврологические функции iGABAR модулируют тревогу, возбудимость мозга, мышечный тонус, бдительность, обучение и память.

     IGABAR является уязвимой мишенью, поскольку было обнаружено, что большое разнообразие веществ из многих различных химических классов, включая как природные, так и искусственные токсичные вещества, такие как инсектициды, фармакологические и клинические препараты, взаимодействуют с различными активными и аллостерическими сайтами в этом LGIC. Основываясь главным образом на фармакологических, электрофизиологических и биохимических данных на клеточном уровне, было идентифицировано по меньшей мере 11 различных сайтов связывания лигандов на GABA A -R (например, для GABA, бикукуллина, барбитуратов, бензодиазепинов и пикротоксинов) и многие другие, вероятно, появляться, когда становится доступной трехмерная структурная информация о различных подтипах GABA A -R.

     Активные или ортостерические сайты представляют собой карманы связывания либо агонистов (например, GABA и мусцимола), либо антагонистов (габазин и бикукуллин); тогда как аллостерические сайты связывания являются мишенями для положительных аллостерических модуляторов (бензодиазепинов и барбитуратов), отрицательных аллостерических модуляторов (флумазенила и цинка) и неконкурентных блокаторов каналов (пикротоксин и линдан). Аллостерические лиганды косвенно модулируют активность рецептора (то есть изменяют реакцию рецептора на агонист), связываясь с сайтом, отличным от сайта связывания ортостерического агониста, и вызывая конформационные изменения внутри рецептора. Например, связывание бензодиазепинового класса транквилизаторов (сайт бензодиазепина) происходит на границе раздела γ + / α- или на границе раздела α + / β- на GABA A -R.  После связывания бензодиазепин (в качестве аллостерического агониста) блокирует GABA A -R в конформации, где нейромедиатор GABA имеет гораздо более высокое сродство к GABA A-R, увеличивая частоту открытия связанного хлорид-ионного канала и гиперполяризации мембраны. Это усиливает ингибирующий эффект имеющейся GABA, приводя к седативным и анксиолитическим эффектам.

     Антагонисты iGABAR могут быть далее разделены на следующие три категории.  Конкурентные антагонисты, которые связываются с активным участком ортостерического рецептора, но не активируют его. Эти антагонисты конкурируют с GABA за связывание, тем самым ингибируя его действие. Типичные примеры являются бикукуллиным и габазином , которые связываются с GABA A -rs. Отрицательные аллостерические модуляторы (например, флумазенил и цинк), которые связываются с аллостерическим сайтом в рецепторном комплексе и оказывают на него негативное влияние, снижая эффективность основного активного сайта и, следовательно, косвенно уменьшая Cl - проводимость. Неконкурентные блокаторы каналов, такие как пикротоксин, фипронил, линдан и циклонит (широко известный как RDX, Research Department Explosive) , неконкурентно связываются в или около центральной поры рецепторного комплекса (например, сайт пикротоксина) и непосредственно блок Cl - проводимость через ионный канал.

    Механизмы антагонизма iGABAR были тщательно изучены и хорошо охарактеризованы в последние пять десятилетий с использованием различных технических подходов. Подавляющее большинство доказательств на молекулярном уровне подтверждается экспериментальными результатами, полученными в результате многочисленных фармакологических, электрофизиологических, биохимических и мутагенезных исследований.

    Общий баланс между возбуждением и торможением нейронов жизненно важен для нормальной работы мозга. Слишком сильное торможение или слишком слабое возбуждение могут привести к коме, депрессии, пониженному кровяному давлению, седации или сну; с другой стороны, слишком сильное возбуждение или слишком слабое торможение могут привести к ряду состояний, включая судороги, беспокойство, высокое кровяное давление, тревогу и бессонницу. Хорошо известно, что блокировка GABA-закрытого хлоридного канала снижает нейрональное торможение и вызывает эпилептическую или эпилептиформную энцефалопатию.

      

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв