Роль нарушений иммунной системы в механизмах возникновения шизофрении ( подходы к лечению психозов)

     Все системы организма взаимосвязаны в той или иной степени в норме и патологии. Иммунная система не является исключением. Они активируются при взаимодействии с инфекционным агентом или спонтанно поражают все, в том числе и центральную нервную систему. Общеизвестно, что иммунная система является основным механизмом защиты от патогенов и состоит из двух частей: врожденной (неспецифической) иммунной системы и адаптивной (приобретенной) иммунной системы. Механизмы врожденного иммунитета инактивируют значительную часть возбудителей. Адаптивный иммунный ответ активируется тогда, когда врожденные механизмы неэффективны. 

   Общеизвестно, что иммунная система является основным механизмом защиты от патогенов. Любые патологические состояния отражаются в аномалиях показателей иммунной системы.  Показано, что шизофрения связана с нарушениями всех компонентов иммунной системы: от врожденного до адаптивного иммунитета и от гуморального до клеточного иммунитета. Аномалии в иммунных органах также наблюдались при шизофрении.  Повышение С-реактивного белка, дисрегуляция цитокинов и хемокинов, повышенный уровень нейтрофилов и аутоантител и дисрегуляция микробиоты при шизофрении выявляются в большинстве ее случаев.  Кроме того, врожденный иммунитет играет жизненно важную роль в ответ на повреждение тканей (асептическое воспаление), что приводит к удалению апоптотических и некротических клеток и восстановлению тканей. Эффекторные функции этих двух плеч иммунной системы обеспечивают молекулярные и клеточные компоненты.  

История 

    Еще в 1930 г. Dameshek W. обнаружил количественные изменения лейкоцитов у больных шизофренией. В 1937 году Lehmann-Facius  выдвинул идею о гуморальном аутоиммунном факторе в патогенезе шизофрении. В 1976 г. E. Fuller Torrey и Michael R. Peterson предложили вирусную гипотезу шизофрении, описав, среди прочего, возможное влияние сопутствующих иммунных нарушений. Со временем количество гипотез о непосредственном "иммунокомпетентном виновнике" возникновения шизофрении увеличилось: гипотеза общего воспаления , гипотеза макрофагов и Т-клеток , гипотеза аутоантител , гипотеза микроглии. 

Рецепторы распознавания образа 

    Неспецифическая врожденная иммунная система распознает патогены через рецепторы распознавания образов (PRR). Внеклеточные растворимые PRR (маннозосвязывающий лектин - MBL, липополисахаридсвязывающий белок - LBP, С-реактивный белок - CRP) и др. связывают микробные продукты в жидких средах и обеспечивают их опсонизацию и фагоцитоз. Связанные с мембраной и цитоплазматические PRR распознают молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMP), или молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), и инициируют иммунный ответ.Мембраносвязанные PRR в основном представлены Toll-подобными рецепторами (TLR). Цитоплазматические PRR включают рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD), (NLR), рецепторы лектина C-типа (CLR), рецепторы, подобные гену I, индуцируемому ретиноевой кислотой (RIG-I), и т. д. PAMP или DAMP, воспринимаемые PRR, вовлекают клеточные компоненты в иммунный ответ. Исследования мембраносвязанных PRR редки и противоречивы. Имеются данные о том, что уровни экспрессии TLR1, TLR2, TLR4, TLR6 и TLR9 в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) снижены при шизофрении, уровни TLR3 и TLR7 повышены, а уровни TLR5 и TLR8 не отличаются от контроля. В другом исследовании уровни экспрессии TLR5 и TLR8 в РВМС снижались у лиц, ранее не получавших лекарств, с первым эпизодом психоза до и после лечения по сравнению с контрольной группой. Также показана более низкая функциональная активность TLR после активации агонистом. Уровни экспрессии TLR3, но не TLR4, были выше в PBMC пациентов, ранее не получавших лекарственные препараты.  Терапия не влияла на уровень экспрессии этих рецепторов. В другом исследовании повышенная экспрессия TLR4 и TLR5 в РВМС была обнаружена у пациентов, ранее не получавших лекарственные препараты. Экспрессия TLR4 вернулась к норме после лечения. В целом необходимы дальнейшие исследования изменений экспрессии TLR на различных иммунных клетках и их функциональной активности при шизофрении.

  Исследования цитоплазматических PRR также редки при шизофрении. Недавний отчет показал, что повышенная экспрессия NLRP3 и NLRC4 вместе с высокими исходными уровнями циркулирующих компонентов IL-18 наблюдалась в крови пациентов с шизофренией и биполярным расстройством по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Также показана корреляция между уровнями типов холестерина в крови и экспрессией элементов инфламмасомной системы при этих заболеваниях. Имеются также данные о том, что NLRP3 и NLRC4 в микроглии и астроцитах опосредуют стерильную активацию воспалительных процессов и нейровоспаление. Данные об уровне экспрессии цитоплазматических PRR и активности инфламмасом могут расширить наши представления об активации воспалительных путей при шизофрении.

С - реактивный белок 

         С-реактивный белок является белком острой фазы и одним из первых обнаруженных внеклеточных растворимых PRR. Несколько метаанализов подтвердили, что уровни С-реактивный белок в крови повышены при шизофрении. В одном из первых метаанализов Miller B. et al. показали, что уровни С - реактивный были значительно повышены у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми людьми . Распространенность повышенного уровня С - реактивный белок у больных шизофренией составила 28%. Другое исследование показало, что уровни С - реактивного белка были умеренно повышены при шизофрении и что антипсихотические препараты не влияли на уровни С-реактивного белка.  Совсем недавно Osimo EF et al. сообщили, что пациенты с высоким (>3 мг/л) уровнем С - реактивный белок имели больший риск развития психоза по сравнению с пациентами с низким (≤3 мг/л) исходным уровнем С - реактивный белок (объединенное отношение шансов составляло 1,5). Однако эта ассоциация уменьшилась после исключения участников с подозрением на инфекцию (С - реактивный белок  > 10 мг/л). Кроме того, уровни С - реактивный белок были связаны с риском усиления позитивных симптомов, когнитивных нарушений, нарушений микробиоты и метаболического синдрома у пациентов с шизофренией . 

Аномалии молекулярных компонентов врожденной иммунной системы при шизофрении

     Уровень С- реактивного белка повышен в крови больных шизофренией. Уровни растворимого CD14, но не уровни LBP и MBL, были повышены у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровым контролем. Нарушение экспрессии TLR в РВМС было выявлено у пациентов с первым эпизодом психоза, ранее не получавших лекарств. В крови больных шизофренией обнаружена повышенная экспрессия NLRP3 и NLRC4 по сравнению со здоровым контролем. 

Система комплемента

   Система комплемента участвует в опсонизации микроорганизмов и инициировании воспаления. Уровни компонентов комплемента С3 и С4 в сыворотке не отличаются между больными шизофренией и здоровыми людьми. .Однако есть данные о повышении уровня С4 в спинномозговой жидкости у пациентов по сравнению со здоровыми людьми после поправки на пол и возраст. Компонент комплемента C4, как известно, обеспечивает сокращение синапсов. 

Натуральные антитела

   Естественные антитела связывают экзогенные и собственные компоненты и участвуют в их клиренсе.  При шизофрении обнаружены антитела к грамотрицательным бактериям, LPS и Saccharomyces cerevisiae .При шизофрении были идентифицированы естественные антитела к цитокинам/хемокинам, катаболитам триптофана и специфичным окислительным эпитопам. При шизофрении обнаружен повышенный уровень естественных антител с каталитической активностью, гидролизующих DAMP (нуклеиновые кислоты, гистоны, MBP).

  Естественные антитела представляют собой иммуноглобулины, кодируемые зародышевой линией, обнаруживаемые у людей без предварительного антигенного воздействия. Они также характеризуются как олигоспецифические низкоаффинные иммуноглобулины, которые распознают филогенетически консервативные эпитопы. Природные антитела связывают экзогенные (преимущественно бактериальные) и собственные компоненты (апоптотические клеточные фрагменты, окислительные неоэпитопы и другие аутоантигены, включая DAMP). Естественные антитела выполняют гомеостатические функции и смягчают аутоиммунные и воспалительные реакции.

 Клеточные компоненты врожденного иммунитета

     Клеточные компоненты врожденного иммунитета включают фагоциты, дендритные клетки, NK-клетки, тучные клетки и клетки B-1. Т-клетки и В-клетки являются компонентами адаптивной иммунной системы. В-клетки, особенно плазматические клетки, вырабатывают антитела, а Т-клетки обеспечивают распознавание и разрушение клеток, несущих чужеродные антигены, и регулируют иммунный ответ. Разделение на клеточные и молекулярные компоненты условно, многие компоненты участвуют как в адаптивных, так и врожденных реакциях.

Цитокины и хемокины

 Цитокины и хемокины управляют эффекторными функциями всех компонентов. Однако это упрощенное представление.  Уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке повышены у больных шизофренией по сравнению со здоровыми людьми. Уровни цитокинов различаются у пациентов с первым эпизодом психоза, у стационарных пациентов с острым рецидивом и у хронических пациентов. Уровни цитокинов связаны с тяжестью клинических симптомов. Антипсихотическое лечение значительно влияет на уровень цитокинов при шизофрении.Уровни IL-1β, IL-6 и IL-8 значительно повышены в спинномозговой жидкости пациентов по сравнению со здоровым контролем. Уровни хемокинов изменяются при шизофрении. IL-8 (CXCL8) повышен в спинномозговой жидкости пациентов. MCP-1 (CCL2), MIP-1β (CCL4), эотаксин-1 (CCL11) и IL-8 (CXCL8) повышены в сыворотке пациентов. Интересно, что IL-8 представляет собой хемотаксический цитокин или хемокин CXCL8 и способствует хемотаксису нейтрофилов и моноцитов. IL-8 повышался не только в спинномозговой жидкости, но также и в сыворотке пациентов с первым эпизодом психоза и пациентов с множественными эпизодами шизофрении, что подтверждается метаанализами. Сывороточные уровни MIP-1α (CCL3), фракталкина (CXCL1) и индуцированного гамма-интерфероном белка 10 (IP-10 или CXCL10) не отличались между пациентами и контрольной группой . Важно отметить, что уровни MCP-1 (CCL2) в сыворотке были выше при первом эпизоде ​​психоза и часто рецидивирующей шизофрении, в то время как уровни MIP-1β (CCL4) и эотаксин-1 (CCL11) были выше только при рецидивирующей шизофрении. Таким образом, уровни хемокинов также изменяются при шизофрении. 

Нейровоспаление при шизофрении

    Периферические иммунные аномалии способствуют нейровоспалению, которое связано с когнитивными и нейроанатомическими изменениями и способствует патогенезу шизофрении. Однако признаки тяжелого воспаления наблюдаются лишь примерно у 1/3 больных шизофренией.  Иммунологические параметры могут помочь выявить подгруппы лиц с признаками воспаления, которые хорошо реагируют на противовоспалительную терапию.