Опубликовано
Данные, полученные на моделях животных и постсмертных исследований, свидетельствуют о том, что шизофрения связана с нарушением функции гамкергической системы мозга. Одним из наиболее последовательных результатов постмортальных исследований шизофрении является сокращение фермента, синтезирующего гамма - аминомаслянную кислоту ( GABA) , мРНК GAD67 и белка. Экспрессия GAD67 - это активность, регулируемая а GAD67 отвечает за более 90% всей (цитозольной) продукции ГАМК ( GABA). В отличие от GAD67, были получены противоречивые данные по шизофрении для изоформы GAD65, которая участвует в везикулярной синаптической ГАМК во время интенсивных периодов нейронной активности.
Потенциальные эффекты снижения GAD67 на корковые возбуждающие / ингибирующие сети являются ключевым компонентом некоторых нейробиологических моделей шизофрении. В частности, считается, что дисфункция ГАМК ( GABA) приводит к растормаживанию глутаматергических пирамидальных нейронов и утрате синхронной активности коры.
Постмортальные исследования также показывают, что шизофрения связана с дисфункциональной сигнализацией ГАМК на уровне постсинаптического рецептора. Авторадиография рецептора с использованием 3 H-муксимола, агониста на сайте GABA-связывания на рецепторе GABA A / бензодиазепина (GABA A/ BZR), последовательно демонстрирует увеличение плотности связывания в префронтальной, цингулярной и височной коре и хвостатом ядре. Напротив, плотность связывания с сайтом BZ связывания комплекса GABA A / BZR была найдена неизменной, увеличенной или уменьшенной посмортально. Посмертные исследования экспрессии GABA A- субъединицы нашли уменьшения α1 и увеличение в экспрессии α2 при шизофрении, но были получены противоречивые результаты для субъединицы α5.
Функция ГАМК при шизофрении может быть оценена in vivo с использованием методов нейровизуализации. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия ( 1 H-MRS), оптимизированная для обнаружения ГАМК, может измерять концентрации ГАМК в интересующем вокселе. Этот подход измеряет общую (внутриклеточную и внеклеточную) ГАМК и макромолекулы (обозначенную ГАМК +) по всему содержанию ткани в относительно большом вокселе. Альтернативный метод нейровизуализации заключается в использовании позитронно-эмиссионной томографии (PET) или компьютерной томографии с одиночной фотонной эмиссией (SPECT) в сочетании с конкретными радиоизотопами, которые связываются с GABA или BZ-рецепторами. Тем не менее, все радиоактивные методы / ОФЭКТ и ПЭТ ( SPECT, PET) в настоящее время доступны для использования привязки к BZ , а не на ГАМК А сайт ГАМК А/ BZ-рецепторы. Радиолиганды PET / SPECT иомазенил и флумазенил имеют ограниченную селективность по отношению субъединицам, связывающие рецепторы ГАМК A / BZ, содержащие субъединицы α1, α2, α3 и α6, тогда как Ro15-4513 обладает большей избирательностью для α1 и α5.
Нейровизуализация функции ГАМК потенциально важна, поскольку несколько гипотез о роли дисфункции ГАМК при шизофрении могут быть протестированы только in vivo . Доказательства того, что дисфункция ГАМК играет определенную роль в патофизиологии шизофрении, также вызвали интерес к терапевтическому потенциалу фармакологических соединений, которые действуют на функцию ГАМК, а данные исследований на животных показывают, что введение бензодиазепинов может препятствовать развитию нейроанатомических и нейрофизиологических аномалий с шизофренией.
Мета-анализ 1 H-MRS-исследований не обнаружил доказательств существенных изменений концентрации ГАМК + у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми добровольцами в медиальной лобной коре, теменно-затылочной коре или полосатом теле. Анализ выявил существенный уровень гетерогенности в исследованиях, которые могут относиться к различиям в образцах пациентов и методологическим характеристикам H-MRS. Несмотря на недостаточность исследований доступности ГАМК A / BZR для проведения метаанализа, систематический обзор этих исследований не выявил постоянных доказательств того, что при шизофрении изменилась доступность ГАМК A / BZR. Сигнал 1 H-MRS GABA может отражать все содержание ГАМК в вокселе (то есть внутриклеточное и внеклеточное, и участвует в метаболизме или нейротрансмиссии). В недавней работе утверждается, что сигнал 1 H-MRS GABA преимущественно относится к внеклеточной экстрасинаптической ГАМК, обеспечивающей тонизирующий тон, а не ГАМК, участвующей в фазической синаптической нейротрансмиссии. Теоретически сигнал 1 H-MRS GABA должен быть чувствительным к уменьшению GAD67. Тем не менее, метаанализ исследований in vivo 1 H-MRS GABA при шизофрении показал, что, хотя в областях коры головного мозга размеры суммарного эффекта согласуются с более низкими уровнями ГАМК, эти размеры эффекта являются небольшими и незначительными.
Отсутствие больших различимых различий в концентрациях ГАМК при шизофрении in vivo может отражать нормализацию компенсаторными механизмами на клеточном или сетевом уровне и неизвестно, является ли снижение уровня шизофрении GAD67 первичным или вторичным по отношению к другим патологическим механизмам, таким как глутаматергическая дисфункция. Кроме того, одним ограничением 1 H-MRS является то, что он измеряет общие концентрации ГАМК в относительно большом вокселе , который определяется априори и не может различать уровни ГАМК в разных типах клеток. Это ограничивает применение 1H-MRS для решения специфичных для клетки и сетей аномалий ГАМК, предположительно возникающих при шизофрении. В отличие от 1 H-MRS, изображение GABA A / BZR PET может измерять изменения концентрации синаптических ГАМК.
Добавить отзыв