Синтез дофамина, его связывание, инактивация и клинические корреляты этих процессов

      Катехоламины ( дофамин, норэпинефрин, эпинефрин ) последовательно синтезируются разными способами. Дофамин синтезируется из тирозина ( L - тирозина ) посредством действия тирозингидроксилазы  ( TH - представляет собой ограниченный фермент для синтеза катехоламинов) до 3,4 - дигидрокси-1-фенилаланина ( Dopa) под влиянием допа декарбоксилазы. Предшественник дофамина L-допа проходит через гемато - энцефалический барьер и поэтому применяется в неврологии для лечения болезни Паркинсона с целью ослабления выраженности ее симптомов. Дофамин накапливается и сохраняется в синаптических везикулах с помощью везикулярного моноаминового транспортера ( vesicular monoamine transporter - VMAT). и затем выделяется из этих везикул , связываясь с постсинаптическими рецепторами дофамина.

    Несмотря на большой класс рецепторов дофамина они достаточно хорощо описаны в литературе., каждый передает внутри-клеточные сигналы с помощью вторичных мессенжеров. Все рецепторы дофамина можно разделить на две группы : D1 - подобные и D2 - подобные. D1 подобные рецепторы включают в себя D1 и D5 рецепторы, которые активируют аденилциклазe, в то время, как D2 - подобные рецепторы , включая D2, D3, D4 ингибируют продукцию cAMP.

    Большинство типичных антипсихотиков выступают в роли антагонистов D2 рецепторов , в то время как атипичные антипсихотики менее активны по отношению к D2 рецепторам ( клозапин , например, проявляет аффиность к D4 рецепторам).

    Существует несколько механизмов инактивации дофамина. Внутри нейрона ,экстравезикулярный дофамин может катаболизироваться митохондриальными энзимами моноамин оксидазой - А или В ( МАО-А или МАО-В). МАО-А метаболизирует норэпинефрин, серотонин и дофамин ; ингибиторы этих ферментов , такие как клоргилин и транлципромин используются для лечения депрессии и тревоги. МАО также присутствует в печени и гастроинтестинальном тракте, где деградирует до аминов , таких как тирамин и фенилэтиламин, возможно, предотвращая их поступление в русло циркулирующей крови. Фенилэтиламин может стать причиной гипертензии при систематической абсорбции ; поэтому пациенты, получающие ингибиторы МАО имеют повышенный риск развития гипертонического криза, если они потребляют продукты богатые аминами. Препараты МАО-В ,прицельно влияющие на дофамин , то есть действуя более специфично , могут применяться в качестве ингибиторов энзимов при болезни Паркинсона.

    Две других молекулы , катехол-О - метилтрансфераза ( СОМТ) и транспортер дофамина ( DAT) обладают способностью выводить дофамин из синаптической щели. В среднем мозге и полосатом теле , DAT играет более важную роль, чем COMT , в то время , как в префронтальном кортексе доминирует COMT. В общем известен функциональный полиморфизм гена COMT, Val 108/158 Met в настоящее время идентифицирован: индивидумы с одной или более копий Met аллеля обладают значительной редукцией активности СОМТ, поэтому эти индивидумы , по - видимому, имеют более высокую концентрацию префронтального дофамина.  У человека при проведении теста на оценку рабочей памяти здоровые гозиготные индивидумы  по Met алелли ( Met/Met) могут демонстрировать более эффективную ( усиленную ) активность мозга , чем Val/Val или Val/Met субъекты. Однако, если происходит прием амфетамина , который блокрирует обратный захват дофамина и увеличивает количество дофамина , Val/Val индивидумы , перемещенные к более оптимальному положению на линии , чем те, кто имея Met/Met перемещается в нижнюю часть линии. Среди людей с нарушенным уровнем префронтального дофамина , напримрер , больных шизофренией или болезнью Паркинсона , вариации СОМТ генотипа могут играть важную роль в усиление префронтальной активности и следовательно могут лучше выполнять тесты на планирование, рабочую память и последовательность действий. Аналогично, люди с вело - кардио - фасциальным синдромом ( VCFS ) часто демонстрируют психотические симптомы, что также связано с фугнкциональной активностью СОМТ. VCFS является причиной 3 Mb делеций генома на хромосоме 22q11.2 , которая в результате полной потери одной родительской копии приблизительно 30 генов , одним из которых является СОМТ. Эти пациенты демонстрируют вариабельный фенотин , который также может включать отклонения в сердце , вилочковой железы , околощитовидных железах и неба, также представляют собой группу лиц с повышенным риском возникновения психозов. Почти 30% больных с VCFS имеют психические расстройства , напримре, биполярное аффективное расстройство или шизофрению.

  

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв