Стимуляторы эритропоэза ( по материалам статьи David Goldsmith )

   Эпоэтины были впервые использованы в 1986 году у человека для повышения гематокрита. В то время пациенты, находящиеся  на почечном диализе (заместительной почечной терапии) обычно были очень анемичными (с типичными уровнями гемоглобина 4–8 г / дл), часто получавшими переливания крови (с сопутствующими хроническими опасностями перегрузки железом, вирусными инфекциями и аллосенсибилизацией) и определенной симптоматикой (усталость, недостаток выносливости и легкая усталость).  Эпоэтины - одни из самых ранних успешно используемых биофармацевтических препаратов, должны были, по-видимому, значительно помочь в клиническом лечении пациентов с хроническим заболеванием почек, что действительно (и остается) имело место.В те первые дни резкое сокращение (но никогда не отмена) необходимости регулярных переливаний крови и способность лечить пациентов со значительно более высоким гематокритом оказали огромное влияние на пациентов и всех тех, кто был связан с их хроническим лечением. 

   Первоначальный энтузиазм в отношении этого нового подхода почти полностью основывался на демонстрации предотвращения переливания крови и на ограниченных наборах данных, показывающих улучшение толерантности к физической нагрузке, пройденного расстояния, качества жизни и улучшение размеров и производительности левого желудочка.  Профиль побочных эффектов искусственной инженерии более высокого гематокрита с использованием эпоэтина был очевиден с самого начала.

   Один из первых уроков, еще не полностью освоенных, заключается в том, что хроническое заболевание почек - это не состояние абсолютного недостатка циркулирующего эритропоэтина, а часто состояние постоянной и очень вариабельной резистентности к эритропоэтину. Основной причиной этого является дефицит железа ( ab initio или вследствие стимулированного эритропоэза), хотя существует много других потенциальных причин устойчивости к эндогенному эритропоэтину, а также к эпоэтинам. Однако, мы не знаем как лучше всего использовать эти биологически мощные и плейотропные синтетические гормоны - эпоэтины - в клинической практике. Сейчас много написано о взлетах и ​​падениях эпоэтинов . Недавняя работа McFarland и его коллег, использующая многолетние данные, полученные из DOPPS , рассказывает замечательную историю о быстром усвоении  эпоэтинов, о быстром увеличении уровней гемоглобина у субъектов и огромное увеличение доз различных используемых эпоэтинов и эритропоэз-стимулирующих агентов (ESAs) (и, конечно, за счет увеличения стоимости их медицинского обслуживания, если это не компенсируется улучшением клинических результатов). Сегодня возникает подозрение, что не все хорошо с нашим нынешним понимание того, как и когда пытаться изменить гематокрит с помощью ESA у субъектов с хроническим заболеванием почек.  Риск начала использования эпоэтина у пациентов с хроническим заболеванием почек является значительным, и, что особенно важно, без информации на уровне пациента, которая может нам помочь, баланс между риском и вредом для каждого пациента достаточно размыт. Нацеливание на более высокие уровни гемоглобина при хроническом заболевании почек повышает риск развития инсульта, гипертонии и тромбоза сосудов и, вероятно, повышает риск смерти, серьезных сердечно-сосудистых событий и терминальной стадии почечной недостаточности.

   Вероятно, лечение пациентов с хроническим заболеванием почек эпоэтинами только для «коррекции» уровня гемоглобина или для соблюдения рекомендаций  не является хорошим лекарством, так же как и решение о необходимости диализа для  пациента на основе исключительно измерений СКФ. Некоторые исследователи утверждает, что нижний предел для гемоглобина потенциально может быть установлен на таком уровне, который не приводит к заметному увеличению связанной с переливанием аллосенсибилизации. Конечно, эпоэтины не отменяют, а значительно снижают показатели переливания крови. Тем не менее, некоторые оговорки должны быть введены. Во-первых, влияние лейкодеплированной крови на иммунологическую систему является комплексным: донор-специфическое переливание или одно несоответствующее переливание HLA-DR может быть безвредным или полезным, и этот эффект может варьироваться между мужчинами и женщинами. Беременность / аборт остаются самым большим фактором риска аллосенсибилизации. Во-вторых, в Великобритании только ~ 50% пациентов, находящихся на диализе, попадают в лист ожидания по пересадке почки, и из них только 25% или около того перенесли пересадку через 2 года после включения в список ожидания. 

   Возникает ряд вопросос , на которые следует ответить. Что такое «эффект взаимодействия между целевым гемоглобином, достигнутым гемоглобином и дозой эпоэтина»? На это можно частично ответить путем рандомизации пациентов с эпоэтином «низкой дозы» по сравнению с эпоэтином «высокой дозы» (со строгими мерами безопасности). Что такое «идеальная парадигма лечения анемии»? Является ли она тщательным пополнением запасов железа и устранением других причин резистентности к эритропоэтину, а также ожиданием того, как это повлияет на концентрации гемоглобина, по сравнению с ранним одновременным применением железа и эпоэтинов? Что такое «идеальная продолжительность фазы коррекции» и «максимальная скорость роста гематокрита» (при любом вмешательстве)? Если мы возьмем пример гипонатриемии на мгновение, более важно избежать быстрого повышения уровня натрия в плазме с течением времени, чем стремиться к какому-либо конкретному целевому уровню натрия в плазме. Каковы патомеханизмы и маркеры «сосудистого повреждения, вызванного эпоэтином»? Нам нужны подробные исследования о влиянии эпоэтина на эндотелий сосудов, на конкретные сосудистые русла (например, мозг и сердце) и особенно на количество и функцию тромбоцитов. Нам также необходимо понять, способствует ли одновременное применение высоких доз внутривенных добавок железа с высокими дозами внутривенного эпоэтина неблагоприятным изменениям в количестве и функции тромбоцитов, количестве и функциях эндотелиальных клеток и показателях окислительного стресса. «Идеальный гематокрит может варьироваться» от пациента к пациенту и даже у одного и того же пациента в зависимости от клинической ситуации. Это может означать, что кому-то, кто проходил лечение по одному значению гемоглобина, может потребоваться новое целевое значение, если клиническая ситуация изменяется, например, после инсульта или инфаркта миокарда, или с интеркуррентными заболеваниями. Что является непростой задачей, так это то, что в наше время мы можем быть уверены только в том, что уровни гемоглобина <9 г / дл вредны и что уровни гемоглобина > 13 г / дл могут быть вредными, но клиническое влияние того, что находится между… где ~ 75–85% показателей гемоглобина у современных пациентов с хронической болезнью почек  далеко не ясно. Все нефрологи наверняка согласятся, что повышение гемоглобина с 6 до 9 г / дл будет иметь реальную пользу для пациентов , даже , если оно достигается реальными различными способами, это одно, но двигаться вверх еще на 3 г / дл от исходного гемоглобина 9 г / дл. до 12 г / дл (который требует гораздо больше эпоэтина и железа) дает в лучшем случае лишь скромную выгоду.

Категория сообщения в блог: 
Теги: 

Добавить отзыв