Т и В лимфоциты ( по материалам статьи R Luz Elena Cano and H. Damaris E. Lopera.)

    Лимфоциты Т и В (клетки Т и В) участвуют в приобретенном или антиген-специфическом иммунном ответе, учитывая, что они являются единственными клетками в организме, способными распознавать и реагировать специфически на каждый антигенный эпитоп. Клетки В обладают способностью превращаться в плазматические клетки и отвечают за выработку антител (Abs). Таким образом, гуморальный иммунитет зависит от B-клеток, а клеточный иммунитет зависит от T-клеток. В настоящей заметке  процессы онтогенеза суммированы для каждого типа лимфоцитов вместе с их основными характеристиками, различными субпопуляциями, описанными до настоящего времени, механизмами сигнализации, используемыми для их активации, и их основными функциями на основе иммунологического профиля, который они представляют.

  С морфологической точки зрения лимфоциты Т и В неразличимы, поскольку  они представляют собой небольшие клетки (диаметром 8–10 мкм), и каждая из них имеет большое ядро ​​с плотным гетерохроматином и цитоплазматической границей, которая содержит мало митохондрий, рибосом и лизосом . Когда они активируются антигенным стимулом, они могут увеличиваться, увеличивая тем самым цитоплазму и количество органелл. Лимфоциты представляют рецепторы для распознавания антигена (Ag) (TCR и BCR соответственно) с различной специфичностью на их поверхностях. Гены, которые кодируют эти структуры, подвергаются серии рекомбинаций ДНК, что обеспечивает им огромное фенотипическое разнообразие.

 Онтогенез

    Процесс развития и созревания Т-клеток у млекопитающих начинается с гемопоэтических стволовых клеток (HSC) в печени плода, а затем в костном мозге, где HSC дифференцируются в мультипотентные предшественники. Подмножество мультипотентных предшественников инициирует транскрипцию генов 1 и 2, активирующих рекомбинацию (RAG 1 и RAG2), и становится мультипотентными предшественниками с лимфоидным праймером, а затем общими лимфоидными предшественниками (CLP). Лишь небольшое подмножество плюрипотентных клеток мигрирует в тимус и дифференцируется в ранние предшественники тимуса (ETP). Тимус не содержит самообновляющихся предшественников; и, следовательно, длительный тимопоэз зависит от набора предшественников, оседающих тимусом, на протяжении всей жизни человека. Эти предшественники должны войти в тимус, чтобы постепенно перепрограммироваться в полностью зрелые и функциональные Т-клетки. Различные этапы развития Т-клеток, координируются с миграцией развивающихся тимоцитов к специфическим нишам в тимусе, которые обеспечивают необходимые специфичные для стадии факторы, необходимые для дальнейшей дифференцировки. 

  ETP являются мультипотентными и могут генерировать T-клетки, B-клетки, естественные клетки-киллеры (NK), миелоидные клетки и дендритные клетки (DC). ETP представляют собой небольшое и гетерогенное подмножество, обладают способностью к массовой пролиферации и могут быть идентифицированы по фенотипу Lin low , CD25 - , Kit high, а также по их экспрессии Flt3, CD24 и CCR9 . Эти клетки, которые привлекаются хемокинами CCL19 и CCL21, попадают в тимус через кортикомедуллярное соединение. В строме вилочковой железы ETP встречают большое количество лигандов для рецепторов Notch, а также факторов роста, таких как Kit-лиганд и IL-7, которые запускают и поддерживают дифференцировку и пролиферацию этих клеток на начальных стадиях развития T клеток .  Более того, экспрессия рецепторов Notch-1 и их взаимодействие с дельта-подобными лигандами имеет важное значение для дифференцировки Т-клеток в тимусе и для ингибирования развития линии не-Т-клеток. 

  В пределах коры тимуса ETP дифференцируются в двойные отрицательные (DN) клетки, которые не экспрессируют ни CD4, ни CD8 (то есть CD4 - и CD8 - ). Некоторые авторы считают ETP клеткой DN1, которая позже дифференцируется в DN2, когда она приобретает рецепторы CD25 + и CD44 + . На этой стадии развития клетки теряют потенциал В и начинают экспрессировать белки, которые являются критическими для последующей перестройки гена Т-клеточного рецептора (TCR), такие как RAG1 и RAG2. Они также начинают экспрессировать белки, необходимые для сборки TCR и передачи сигналов в виде цепей CD3, киназ и фосфатаз, таких как LCK, ZAP70 и LAT . Клетки DN3 могут принимать два различных пути дифференцировки. Клетка может либо экспрессировать αβ-цепи TCR и следовать процессу отбора для генерации CD4 + или CD8 + T-клеток, либо экспрессировать γδ-цепи для генерации субпопуляции γδ-лимфоцитов с особыми функциональными характеристиками.

    Экспрессия β-цепи TCR на стадии DN3 каскадирует одновременную экспрессию молекул CD4 и CD8 и, таким образом, клетки превращаются в двойные позитивы (DP), которые составляют наибольшую популяцию клеток в тимусе .  На этой стадии созревания клетки DP попадают в контрольную точку, известную как положительный отбор, для отбора клеток с функциональными TCR, которые связываются с самостоятельными пептидами с промежуточной аффинностью и авидностью. Для этого, эпителиальные клетки тимуса коры необходимо « поместить в DP клетки к испытанию» путем представления своих собственных пептидов в контексте молекул HLA класса I (HLA-I) и класса II (HLA-II). Только часть (1% -5%) клеток DP, которые экспрессируют TCR с промежуточным сродством к этим Ags, сохраняется с помощью сигналов выживания. Клетки DP, неспособные к связыванию HLA-I или HLA-II, подвергаются апоптозу. Положительный отбор позволяет дифференцировать тимоциты DP в сторону одной положительной (SP) популяции, которая ограничена HLA (т.е. клетки DP, которые распознают HLA-I, дифференцируются в CD4 - CD8 +, а клетки, которые распознают HLA-II, дифференцируются в CD4 + CD8 - ) . Впоследствии SP-клетки попадают в ткань тимуса, где происходит вторая контрольная точка, известная как отрицательный отбор . В мозговом веществе положительно отобранные тимоциты подвергаются воздействию разнообразного набора аутоантигенов, представленных медуллярными эпителиальными клетками тимуса (mTEC) и DC. mTECs используют специальный эпигенетический механизм, чтобы вызвать то, что часто называют беспорядочной экспрессией генов, что способствует низкой экспрессии многих генов, включая ограниченные тканью аутоантигены. SP-клетки с высокой аффинностью или авидностью для связывания собственных пептидов, представленных на HLA-I или HLA-II, элиминируются путем апоптоза, обеспечивая тем самым разрушение потенциально аутореактивных клеток. Клетки, которые переживают отрицательный отбор, созревают и становятся наивными Т-клетками, учитывая тот факт, что они не были загрунтованы Ag, для которого они экспрессируют определенный TCR. Нативные Т-клетки покидают тимус и непрерывно мигрируют во вторичные лимфоидные органы, которые праймируют и дифференцируются в эффекторные клетки со специализированными фенотипами. 

CD4+ Т клетки 

   Дифференцировка CD4 + T-клетки в отдельные субпопуляции или клеточные фенотипы определяется природой и концентрацией Ag, типом APC и состоянием его активации, микроокружением цитокинов, которое сопровождает антигенную презентацию, а также наличием и количеством со -стимулирующих молекул, наряду с другими переменными.

    Если Т-клетка экспрессирует CD4, она превращается в Т-хелперную клетку (Th), которая выполняет двойную функцию: продуцирует цитокины и стимулирует В-клетки для генерации Abs. До недавнего времени были идентифицированы только четыре различных фенотипа: Th1, Th2, Th17 и T-регуляторные клетки (Treg), каждая из которых секретирует свой профиль цитокинов. Однако в последние несколько лет были обнаружены новые подмножества T-хелперов, такие как Th9, Th22 и фолликулярные хелперы (Tfh). 

    Th1. Дифференцировка клеток Th1 индуцируется интерферонами IL-12, IL-18 и типа 1 (IFN-α и IFN-β), секретируемыми DC и макрофагами, после активации внутриклеточными патогенами. IL-18 усиливает действие IL-12 на развитие фенотипа Th1. В целом ответ, опосредованный Th1, зависит от фактора транскрипции T-bet и молекулы STAT4. Эти клетки продуцируют IFN-γ, IFN-α, IFN-β и IL-2 и экспрессируют CXCR3 и CD161 . Они стимулируют сильный клеточный иммунитет к внутриклеточным патогенам, а также участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний и в развитии гиперчувствительности замедленного типа. В клетках Th1 IL-2 увеличивает экспрессию T-bet и IL-12Rβ2, что затем способствует устойчивости этого фенотипа.

    Th2. Th2-ответ индуцируется внеклеточными патогенами и аллергенами. Он генерируется под действием IL-4, IL-25, IL-33 и IL-11, секретируемых тучными клетками, эозинофилами и клетками NKT. Эти цитокины индуцируют внутриклеточную активацию STAT-6 и GATA-3, которая инициирует секрецию цитокинов фенотипа Th2, таких как IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-10 и IL- 25, а также, экспрессия CCR4 и ICOS . Th2-клетки индуцируют переход класса иммуноглобулина на IgE через механизм, опосредованный IL-4. IgE, в свою очередь, активирует клетки врожденной иммунной системы, такие как базофилы и тучные клетки, и вызывает их дегрануляцию и высвобождение гистамина, гепарина, протеаз, серотонина, цитокинов и хемокинов. Эти молекулы вызывают сокращение гладких мышц, увеличивают проницаемость сосудов и привлекают больше воспалительных клеток. Th2-клетки также мигрируют в легкие и кишечную ткань, где они рекрутируют эозинофилы (через секрецию IL-5) и тучные клетки (через IL-9). Это приводит к эозинофилии тканей и гиперплазии тучных клеток. При воздействии на эпителиальные клетки и гладкую мышцу (через IL-4 и IL-13) клетки Th2 индуцируют выработку слизи, метаплазию бокаловидных клеток.  В клетках Th2 IL-2 индуцирует экспрессию IL-4Rα и сохраняет локусы генов IL-4 и IL-13 в доступной конфигурации во время финальных стадий дифференцировки этих клеток, что помогает сохранить этот фенотип .

     Th9. Это подмножество T-хелперных клеток возникает благодаря действию TGF-β и IL-4. Клетки Th9 продуцируют IL-9 и IL-10 и не экспрессируют цитокины или факторы транскрипции подгрупп Th1, Th2 или Th17 .  IL-9 способствует росту тучных клеток и секреции IL-1β, IL-6, IL-13 и TGF-β. Тем не менее, IL-9 не является исключительным для этой клеточной субпопуляции. Он также продуцируется Th2, Th17, Treg, тучными клетками и клетками NKT . При аллергических процессах и инфекциях гельминтов IL-9 стимулирует высвобождение продуктов тучных клеток и через IL-13 и IL-5 косвенно индуцирует выработку слизи, эозинофилию, гиперплазию эпителия и сокращение мышц.

   Th17. Эти клетки индуцируются совместным действием IL-6, IL-21, IL-23 и TGF-β. IL-6 активирует наивные Т-клетки, что приводит к аутокринной продукции IL-21, которая в синергии с TGF-β индуцирует ядерный фактор транскрипции (ROR) c и продукцию IL-17A и IL-17F. IL-23 необходим для выживания и активации Th17 после его дифференцировки и селективно регулирует экспрессию IL-17.  Клетки Th17 в основном расположены в легочной и пищеварительной слизистой оболочке. Они продуцируют IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-9, IL-21, IL-22, TNF-α и CCL20. IL-17 в синергии с TNF-α способствует экспрессии генов, которые усиливают воспалительный процесс. IL-17 связывается со своим рецептором в мезенхиматозных клетках, таких как фибробласты, эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки, чтобы способствовать освобождению хемокинов и медиаторов воспаления, таких как IL-8, MCP-1, G-CSF и GM-CSF , IL-17 и IL-22 также индуцируют выработку дефензинов. Воспалительная среда, создаваемая клетками Th17, связана с заболеваниями, имеющими важный воспалительный компонент, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка (SLE), бронхиальная астма и отторжение трансплантата.

   Th22. Это Т-клеточное подмножество генерируется комбинированным действием IL-6 и TNF-α с участием плазмоцитоидного DC. Клетки Th22 характеризуются секрецией IL-22 и TNF-α. Транскрипционный профиль этих клеток также включает гены, которые кодируют FGF ( фактор роста фибробластов ), IL-13 и хемокины, участвующие в ангиогенезе и фиброзе. Основным фактором транскрипции, связанным с этим фенотипом, является AHR. В коже IL-22 индуцирует антимикробные пептиды, способствует пролиферации кератиноцитов и ингибирует их дифференцировку, что предполагает роль в рубцевании ран и в естественных защитных механизмах . Клетки Th22 экспрессируют CCR4, CCR6 и CCR10, что позволяет им проникать в эпидермис у людей с воспалительными кожными заболеваниями. Они участвуют в болезни Крона, псориазе и рубцевании ран .

   Фолликулярный хелпер T-клеток (Tfh). Эти клетки были открыты чуть более десяти лет назад как Т-клетки зародышевого центра, которые помогают В-клеткам продуцировать антитела. Развитие этих клеток зависит от IL-6, IL-12 и IL-21. Они характеризуются устойчивой экспрессией CXCR5 и потерей CCR7, что позволяет клеткам Tfh перемещаться из зоны T-клеток в фолликулы B-клеток, которые экспрессируют CXCL13. Там они вызывают образование зародышевых центров, превращение B-клеток в плазматические клетки, выработку антител с различными изотипами и производство B-клеток памяти .

    Среди всех подмножеств T-хелперных клеток Tfh экспрессирует TCR с наибольшим сродством к Ag и наибольшему количеству костимулирующих молекул, таких как ICOS и CD40L. Кроме того, они экспрессируют фактор транскрипции BCL-6 и цитокины, такие как IL-21, IL-4 и IL-10, которые индуцируют дифференцировку B-клеток и продукцию Ab. 

    Регуляторные Т-клетки (Treg). Регуляторные Т-клетки составляют от 5% до 10% CD4 + Т-клеток у здоровых взрослых. Они конститутивно экспрессируют маркеры активации, такие как CTLA-4 (CD152), α-рецептор IL-2 (CD25), OX-40 и L-селектин . Они считаются анергическими при отсутствии IL-2, что делает их зависимыми от IL-2, секретируемого другими клетками. По своему механизму действия и происхождению они представляют гетерогенную популяцию клеток, которую можно разделить на две части: природные клетки Treg тимусного происхождения и индуцированные клетки Treg, дифференцированные по периферии .

Природные клетки Treg имеютвысокий уровень   CD4 + CD25 и конститутивно экспрессируют фактор транскрипции FOXP3 +, который необходим для их развития. Клетки CD4 + CD25 - FOXP3 - могут дифференцироваться в клетки Treg в присутствии IL-10 и TGF-β и для взаимодействия с незрелым DC. Напротив, дифференцировка клеток Treg ингибируется, когда зрелый DC продуцирует IL-6.

Продукция клеток Treg необходима для предотвращения аутоиммунных заболеваний и предотвращения длительных иммунопатологических процессов и аллергий. Они также необходимы для стимулирования толерантности к аллогенным трансплантатам, а также толерантности плода во время беременности. Они подавляют активацию, пролиферацию и эффекторную функцию широкого спектра иммунных клеток, включая аутореактивные CD4 или CD8 T-клетки, которые избегают отрицательного отбора в тимусе, NK-клетках, NKT, LB и APC. Как и обоюдоострый меч, клетки Treg также подавляют противоопухолевые реакции, что способствует развитию опухоли . Механизмы можно широко разделить на те, которые нацелены на T-клетки (регуляторные цитокины, потребление IL-2 и цитолиз), и те, которые в первую очередь нацелены на APC (снижение костимуляции или снижение презентации антигена). Основные механизмы, с помощью которых клетки Treg выполняют свои функции, включают :

 

  • Высвобождение регуляторных молекул, таких как IL-10, TGF-β, IL-35 и аденозин, которые ингибируют секрецию специфических цитокинов фенотипов Th1, Th2 и Th17.
  • Высвобождение гранзимов и перфоринов, которые вызывают апоптоз эффекторных клеток.
  • Конкурс на IL-2. Клетки Treg не продуцируют IL-2, но они экспрессируют высокий CD25, α-цепь рецептора IL-2 и обладают способностью конкурировать с эффекторными T-клетками за IL-2. Это приводит к состоянию приватизации сигналов пролиферации эффекторных клеток и апоптоза.
  • Подавление APC maduration и костимуляторной функции. CTLA-4 на поверхности клеток Treg подавляет или предотвращает активацию CD80 и CD86, основных костимулирующих молекул на антигенпрезентирующих клетках.
          Кроме того, клетки Treg индуцируют выработку в DC фермента, называемого IDO ( индоламиндезоксигеназой ), который расщепляет триптофан, превращая его в проапоптотические метаболиты, называемые кинуринины.
  • Перенос цАМФ щелевыми контактами, которые выполняют иммуносупрессивные функции.

       Клиническая значимость этих клеток показана у пациентов с мутациями гена FOXP3, у которых развивается иммунодефицит, связанный с хромосомой X, которая проявляется плюриландландриальными и кишечными проявлениями, известными как IPEX. Эта аутоиммунная полиорганная болезнь требует трансплантации костного мозга в раннем детстве/

СВ8+ Т - клетки

    Когда CD8 + T-клетка развивает свои эффекторные функции, она превращается в цитотоксическую T-клетку, способную атаковать клетки напрямую и уничтожать злокачественные или инфицированные вирусом . Для осуществления этой функции цитотоксическая Т-клетка индуцирует апоптоз в клетках-мишенях путем высвобождения цитолитических гранул или путем экспрессии лигандов для рецепторов смерти, таких как FasL (CD95) .

     Цитолитические гранулы содержат порообразующие белки, называемые перфоринами или цитолизинами, протеазы, известные как гранзимы или фрагменты, гранулолизины, которые участвуют в деградации мембранных липидов, ингибиторы перфоринов, которые защищают цитотоксическую Т-клетку от аутолиза (кальретикулин, катепсин G) и FasL. ,

    Как только иммунологический синапс между цитотоксической Т-клеткой и клеткой-мишенью установлен, содержимое этих гранул высвобождается. Перфорины полимеризуются в плазматической мембране и образуют поры, которые действуют как каналы, которые обеспечивают проникновение воды и создают осмотическое неравновесие в клетке. Кроме того, они облегчают прохождение гранзимов в цитозоль и в ядро ​​клетки-мишени, что способствует их протеолитическому действию на митохондрии и фрагментации ДНК .

   Цитотоксические T-клетки также высвобождают IFN-γ и TNF-α, которые важны для защиты от вирусных инфекций и для контроля пролиферации опухолевых клеток

 

В - клетки 

   Первые стадии развития B-клеток происходят в сложных микроокружениях, созданных стромальными клетками костного мозга, известными как «ниши», из которых происходят стимулы и факторы, необходимые для запуска ряда клеточных сигналов. Они, в свою очередь, активируют факторы транскрипции, которые индуцируют или репрессируют экспрессию различных генов-мишеней, которые модулируют выживание, пролиферацию и дифференцировку клеток. IL-7 имеет решающее значение для развития B-клеток и вырабатывается клетками стромы.

    Таким образом,  , развитие B-клеток начинается с гемопоэтических стволовых клеток (HSC). Затем  превращается в ранний лимфоидный предшественник (ELP) и затем становится обычным лимфоидным предшественником (CLP), из которого происходят, с одной стороны, природные клетки-киллеры (NK) и дендритные клетки (DC) и, с другой, общие лимфоидный предшественник-2 (CLP-2), который отвечает за происхождение B-клеток. Это считается первой стадией незрелых B-клеток . Необходимым условием для развития B-клеток в костном мозге является отсутствие или подавление передачи сигналов белка Notch-1 (N1), что необходимо для развития T-клеток.

   Во время дифференцировки В-клеток изначально происходит процесс рекомбинации генов, который кодирует сегменты V ( переменная ), D ( разнообразие ) и J ( соединение ) тяжелой цепи (цепь H) вместе с генами для сегменты V и J легкой цепи (цепь L) мембраносвязанного иммуноглобулина (mIg). Этот процесс рекомбинации инициируется комплексом белков RAG1-RAG2, которые генерируют разрыв двойной цепи ДНК между сегментами генов и специфическими сайтами узнавания, которые также известны как « сигнальные последовательности рекомбинации ». Этот процесс приводит к генерации B-клеток, которые экспрессируют  широкий репертуар mIg. Это формирует B-клеточный рецептор (BCR), который способен распознавать более 5 × 1013 разных Аг.

     Исключение аллелей. Во время своего развития B-клетка генерирует большое разнообразие BCR для процесса рекомбинации генов, упомянутого выше. Хотя каждая клетка имеет много аллельных локусов для различных цепей BCR (два локуса для тяжелой цепи и несколько локусов для легкой цепи), каждая зрелая клетка в конечном итоге экспрессирует только один тип рецептора. Это достигается путем ограничения экспрессии гена BCR одного аллеля в процессе, известном как аллельное исключение, которое включает моноаллельную активацию и ингибирование по обратной связи .

    Экспрессия пре-BCR является важной контрольной точкой для рекомбинации тяжелой цепи. Его продукт Igμ ассоциируется с суррогатной легкой цепью (SLC), гетеродимером, состоящим из двух инвариантных белков, кодируемых зародышевой линией (VpreB и λ5), таким образом, продуцируя молекулярный комплекс, известный как пре-BCR, в предшественниках B-клеток. В отсутствие Ag передача сигнала через пре-BCR происходит путем перекрестной реакции между положительно заряженными остатками аргинина, присутствующими в λ5-области SLC, и отрицательно заряженными молекулами в стромальных клетках. Как только этот пре-BCR экспрессируется на клеточной поверхности, он генерирует сигнал, который вызывает пролиферацию пре-В-клеток и, как следствие, значительно увеличивает их количество и гарантирует, что они успешно проводят рекомбинацию тяжелой цепи. Кроме того, передача сигналов через pre-BCR участвует в активации рекомбинации генов для легкой цепи и, таким образом, необходима для продолжения дифференцировки B-клеток . В связи с этим известно, что пре-BCR играет существенную роль в контроле развития определенных секреторных клеток ауто-Abs и может представлять важный фактор при многофакторных аутоиммунных заболеваниях.

   На основе дифференциальной экспрессии комплекса поверхностных маркеров были описаны пять стадий (A, B, C, D и E) для развития незрелых B-клеток, которые происходят внутри костного мозга  Эти стадии являются следующими: CLP-2 соответствует стадии A с экспрессией B220 + , KIT - , CD19 - , FLT3 + , CD24 low / - ; CD43 + , IgM - ; стадия B соответствует ранней клетке Pro-B с экспрессией B220 + , KIT + , CD10 + , CD19 + , CD24 + , CD43 + , FLT3 - , IgM -; от стадии C до поздней Pro-B клетки, которая, кроме того, экспрессирует BP1 + . На стадии D незрелая B-клетка экспрессирует пре-рецептор B (Igμ + SLC λ5 и VpreB), который превращает клетку в Pre-B с экспрессией B220 + , CD19 + , CD24 + , CD25 + и CD43; и наконец, стадия E соответствует незрелым клеткам B с экспрессией B220 + , CD19 + , CD24 + , CD43 - и IgM +.которые выходят из костного мозга и направляются к вторичным лимфоидным органам (селезенка, лимфоузлы, пейеровы пятна, миндалины и слизистая ткань), чтобы продолжить их дифференцировку в переходные клетки В (тип 1 и тип 2). Благодаря действию таких молекул, как BAFF и APRIL, они дифференцируются в маргинальные зоны B-клеток (MZB) или попадают в зародышевые центры и трансформируются в фолликулярные B-клетки (FoB). Позже, в зависимости от стимулов Ag, которые они получают, и микроокружения цитокинов, которые их окружают, каждая из этих клеток трансформируется в плазматическую Ab-секреторную клетку или B-клетки памяти.

    Хоминг B-клеток в селезенке регулируется экспрессией хемокинов, таких как CCL21, CCL19 и CXCL13, продуцируемых фолликулярными дендритными клетками (FDC). Они облегчают перемещение B-клеток в краевую зону или фолликулы, что приводит к образованию зародышевых центров (GC). ГК считается специализированным микроокружением лимфоидной ткани, где происходит интенсивная пролиферация клеток, соматическая гипермутация и отбор по антигенной аффинности. Здесь раннее развитие дифференцировки В-клеток завершается, и клетки подвергаются апоптозу .

   Во время этого процесса клетки Tfh активируют B-клетки, которые пролиферируют и создают первую часть герминального центра внутри фолликула. На этой стадии происходит соматическая гипермутация (это зависит от пролиферации и микроокружения герминального центра, хотя точные факторы, которые его вызывают, неизвестны). Этот процесс генерирует потомство B-клеток с различными рецепторами (почти идентичными, но мутированными в вариабельных зонах). Некоторые из этих рецепторов не распознают представленный Ag, а другие - с большей авидностью. Там, где происходит это созревание, присутствуют Ag-представляющие DC, и те B-ячейки, которые увеличили свое сродство к Ag, быстро распознают его и остаются связанными. Это взаимодействие известно как « созревание по сродству ».

   В то время как первое происходит, происходит изменение изотипа BCR посредством процесса, известного как рекомбинация с переключением классов (CSR), для которого внутрихромосомная делеционная перестройка вызывает изменение из цепи Cμ (которая кодирует константную область IgM) в C γ , Cα или Cε, кодирующие константные области IgG, IgA и IgE соответственно . Наконец, различные B-клетки генерируются с BCR, который имеет определенный изотип и модифицированное сродство к периферическому кровообращению и выходит из него. Некоторые из этих клеток превращаются в плазматические клетки и попадают в костный мозг (увеличивая Igs), в то время как другие остаются в том же лимфоидном органе. Многие другие B-клетки становятся B-клетками памяти. Зародышевый центр образуется как минимум через неделю после контакта с Ag.

В - клеточный рецептор

   BCR представляет собой макромолекулярный комплекс, который встроен в мембрану с помощью IgM / IgD с двумя дополнительными Ig- аксессуарами, обозначенными Igα (CD79a) и Igβ (CD79b)  Связанные с мембраной иммуноглобулины (mIgs) представляют собой гликопротеины с основным мономером. Каждая из них состоит из четырех полипептидных цепей, две из которых являются тяжелыми или Н-цепями с молекулярной массой приблизительно 65 кДа, а другие являются легкими или L-цепямис молекулярной массой 25 кДа. Каждая L-цепь связана с H-цепью дисульфурным мостиком. Н-цепи связаны друг с другом по меньшей мере одним дисульфурным мостиком. Эти IgM или IgD мономеры соответствуют внеклеточным сегментам BCR. Однако mIg также имеет еще два сегмента, трансмембранный и внутрицитоплазматический, которые являются результатом удлинения карбоксиконцевой части двух H-цепей. Два V-домена, которые образуют активные сайты, позволяющие каждой BCR специфически связываться с антигенной детерминантой, находятся в аминоконцевых (H и L) частях каждой пептидной цепи BCR. Взаимодействие антиген-BCR представляет собой нековалентную реакцию. Внутрицитоплазматическая область mIg, которая содержит только 3 аминокислоты (лизин-валин-лизин), очень мала и не позволяет mlg осуществлять сигнальный процесс как таковой . Трансмембранный сегмент C-концевой части H-цепи mIg состоит из 25 аминокислот, обнаруженных рядом с ферментами тирозинкиназы (PTK), которые, в свою очередь, близки к гетеродимерам (Igα и Igβ). Последние ответственны за процесс передачи сигналов, поскольку они могут обеспечить субстрат для тирозиназ в своих областях ITAM.

Сигнальные механизмы

   Стимуляция B-клеток через антигенную BCR начинается с распознавания и захвата Ag через молекулы BCR. Это вызывает их агрегацию и запускает процесс передачи сигнала путем активации киназы семейства SRC (SFK), которая затем фосфорилирует фрагменты ITAM вспомогательных цепей Igα и Igβ. Они выполняют ту же функцию, что и δε-цепь (CD247), чтобы активировать TCR и продуцировать связанные с липидным плотом формы кальций-сигнального модуля . Этот комплекс содержит 3 класса активированных протеинтирозинкиназ (PTK): i) Lyn, Fyn и Blk семейства Src; ii) Syk / ZAP70; и iii) Брутона (Btk) из семейства Тек. 

   Это инициирует образование макромолекулярного комплекса, известного как «сигналосома», состоящего из BCR, тирозинкиназ, уже упомянутых, некоторых адапторных белков, таких как CD19 и BLNK ( линкерный белок B-клеток ), сигнальных ферментов, таких как фосфолипаза C гамма - 2 ( PLC γ2), фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) и молекулы семейства Vav.

Передача сигналов, создаваемая сигналосомой, активирует множество сигнальных каскадов, которые участвуют в других киназах, GTPases и факторах транскрипции, таких как NF-kB, Bcl6, NF-AT, FoxO, Jun и ATF-2 и т. д. 

Активация всех этих механизмов приводит к изменениям клеточного метаболизма, экспрессии генов и организации цитоскелета клетки. Результат ответа определяется различными факторами или условиями, такими как: состояние созревания B-клеток, природа Ag, величина и длительность передачи сигналов через BCR и сигналы других рецепторов, таких как CD40, рецептор IL-21 и BAFF-R. Таким образом, многие другие трансмембранные белки, такие как CD45, CD19, CD22, PIR-B и Fc γRIIB1 (CD32), модулируют специфические элементы сигнальной BCR. Во время естественныхпроцессы, B-клетки также активируются APC, которые захватывают и представляют антигенные фракции на своих клеточных поверхностях. Этот тип активации B-клеток такими Ags, ассоциированными с клеточной мембраной, также требует реорганизации цитоскелета B-клеток. Таким образом, следует ожидать, что сложность передачи сигналов, опосредованной BCR, позволяет осуществлять разнообразные биологические эффекты, включая выживание, толерантность или апоптоз клеток, а также пролиферацию и дифференцировку в продуцирующих Ab клетках или B-клетках памяти.

Ко-рецепторы BCR

   Во время активации B-клеток другая серия молекул участвует в создании молекулярного комплекса, который действует как корецептор BCR. Эти молекулы могут значительно увеличить передачу сигналов, первоначально индуцированную BCR, и включают: CR2 (CD21), CD19, CD45, CD38 и CD81 . Связывание CD21 с Ags, которые оказались опсонизированными с фракцией комплемента C3d, облегчает группирование корецептора с BCR. Положение CD21 позволяет ассоциированным киназам фосфорилировать остатки тирозина в цитоплазматическом домене CD19, и это связывается с тирозинкиназами семейства Src и PI3-киназы/

  Костимулирующие молекулы 

   Другим важным аспектом в активации B-клеток является присутствие молекул, которые положительно или отрицательно регулируют процесс. Вместе они известны как костимулирующие молекулы, и некоторые из них описаны следующим образом.

Фактор активации B-клеток (BAFF) является цитокином и членом семейства TNF. Он продуцируется широким спектром клеток (нейтрофилы, моноциты, макрофаги, ДК и Т-клетки) (  ). Это важно для созревания и выживания B-клеток, так как он участвует в процессах дифференцировки и пролиферации. На сегодняшний день идентифицированы три рецептора BAFF: i) BAFF-R, ii) TACI ( трансмембранный активатор, модулятор кальция и циклофилиновый лигандный интерактор ) и iii) BCMA ( фактор созревания B-клеток ). Взаимодействие с BAFF-R является наиболее важным для обеспечения возможности созревания и побуждения BAFF-R действовать в сочетании с BCR. Повышенные уровни BAFF наблюдались в сыворотке пациентов с СКВ, синдромом Шегрена (SS) и ревматоидным артритом (RA) .

APRIL ( лиганд, индуцирующий пролиферацию ) представляет собой гомолог BAFF, который связывается с TACI и BCMA, но не взаимодействует с BAFF-R. В дополнение к своей костимулирующей функции APRIL улучшает способность B-клеток представлять Ag и увеличивать время их выживания, а также регулирует толерантность. С другой стороны, он способствует пролиферации и выживанию злокачественных B-клеток и других опухолевых клеток. Что касается BAFF, повышенные уровни APRIL наблюдались в сыворотке пациентов с СКВ .

CD40трансмембранный рецептор гликопротеина типа I относится к надсемейству рецепторов TNF. Он экспрессируется на большом разнообразии клеток (например, моноцитах, Ag-презентирующих клетках, эндотелиальных клетках, гладких мышцах, фибробластах, кератиноцитах и ​​тромбоцитах) и на всех стадиях B-клеток. Этот N-концевой внеклеточный домен рецептора включает несколько цистеинов, имеет четыре субрегиона и связывается со своим лигандом (CD40L или CD154) через 2-й и 3-й субрегионы. Взаимодействие между CD40 и его лигандом, который присутствует в Т-клетках, увеличивает экспрессию цитокинов (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α, лимфотоксина-α и TGF-β), хемокинов , металлопротеиназы матрицы, факторы роста и молекулы адгезии. Это позволяет процессам передачи сигналов происходить посредством активации нескольких протеинтирозинкиназ (PTK), таких как ERK-1, ERK-2, p38 и JNK. Это, в свою очередь, позволяет активировать несколько факторов транскрипции, таких как NF-kB, AP-1 и NF-AT. Эти процессы приводят к созреванию, дифференцировке и пролиферации клеток B-клеток с последующей продукцией Abs и, наконец, продукцией B-клеток памяти. Кроме того, мутации в этой молекуле или в ее лиганде ответственны за синдром hyperIgM, связанный с хромосомой X. Хотя это взаимодействие CD40-CD154 опосредует многие механизмы гуморального и клеточного иммунных ответов, оно также участвует в широком спектре хронические воспалительные и аутоиммунные заболевания. Следовательно, блокирование этого сигнального пути считается потенциальным терапевтическим механизмом для этих патологий ( Эти процессы приводят к созреванию, дифференцировке и пролиферации клеток B-клеток с последующей продукцией Abs и, наконец, продукцией B-клеток памяти. Кроме того, мутации в этой молекуле или в ее лиганде ответственны за синдром hyperIgM, связанный с хромосомой X. Хотя это взаимодействие CD40-CD154 опосредует многие механизмы гуморального и клеточного иммунных ответов, оно также участвует в широком спектре хронические воспалительные и аутоиммунные заболевания. Следовательно, блокирование этого сигнального пути считается потенциальным терапевтическим механизмом для этих патологий ( Эти процессы приводят к созреванию, дифференцировке и пролиферации клеток B-клеток с последующей продукцией Abs и, наконец, продукцией B-клеток памяти. Кроме того, мутации в этой молекуле или в ее лиганде ответственны за синдром hyperIgM, связанный с хромосомой X. Хотя это взаимодействие CD40-CD154 опосредует многие механизмы гуморального и клеточного иммунных ответов, оно также участвует в широком спектре хронические воспалительные и аутоиммунные заболевания. Следовательно, блокирование этого сигнального пути считается потенциальным терапевтическим механизмом для этих патологий ( ответственны за синдром hyperIgM, связанный с хромосомой X. Хотя это взаимодействие CD40-CD154 опосредует многие механизмы гуморального и клеточного иммунного ответа, оно также участвует в широком спектре хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Следовательно, блокирование этого сигнального пути считается потенциальным терапевтическим механизмом для этих патологий ( ответственны за синдром hyperIgM, связанный с хромосомой X. Хотя это взаимодействие CD40-CD154 опосредует многие механизмы гуморального и клеточного иммунного ответа, оно также участвует в широком спектре хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Следовательно, блокирование этого сигнального пути считается потенциальным терапевтическим механизмом для этих патологий ( )

Другие костимулирующие молекулы. Кроме того , B-клетка экспрессирует другую серию молекул из суперсемейства CD28 / B7 и TNF / TNFR, которые непосредственно взаимодействуют с Т-клетками в качестве костимулирующих молекул. К ним относятся B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), CD70, лиганд ICOS (ICOS-L), лиганд CD30 (CD30-L или CD153), лиганд 4-1BB (4-1BBL) , SLAM (CD150) и т. д.

Молекулы адгезии

В-клеточная мобилизация требует механизмов адгезии, в которых участвуют несколько типов молекул, таких как хемокины , их рецепторы , селектины и интегрины .

Лимфоидные хемокины представляют собой группу хемокинов / рецепторов, которые экспрессируются конститутивно в клетках лимфоидной ткани и помогают в рециркуляции лимфоцитов. Они включают CXCL12, CXCL13, CCL19, CCL21, CXCR5, CCR7 и CXCR4 . Дифференциальное расположение B-клеток в GC или во внешней части фолликулов регулируется рецептором EBI2, связанным с белком G (также известным как GPR183), который направляет B-клетки в перифолликулярную и межфолликулярную области. Такое расположение B-клеток, опосредованное EBI2, важно для первых стадий ответа Ab . Молекулы, такие как S1P ( Sphingosine 1 Phosphate ) и его рецептор S1PR1, в свою очередь, контролируют выход B-клеток из лимфоузлов.

Ab-секреторные клетки экспрессируют высокие уровни интегринов, таких как α4β1 и LFA-1, а также ICAM-1, α5β1 и α6β1. Клетки плазмы в кишечнике и молочных железах экспрессируют α4β7 .

Селектины представляют собой другое семейство молекул, которые способствуют адгезии и мобилизации В-клеток. Плазматические клетки имеют высокую экспрессию PSGL-1 ( P-селектин гликоль-белковый лиганд 1 ), который распознает P и E-селектин . Другая молекула, которая участвует в процессах самонаведения B-клеток, представляет собой CD22, член семейства Siglec ( сиаловая кислота-связывающий иммуноглобулин-подобный лектин ), который преимущественно связывает сахара с радикалами α2,6-сиаловой кислоты и в основном присутствует в зрелых B-клетках.

Подмножества В - клеток

  Зрелые B-клетки можно разделить на несколько подмножеств в зависимости от их местоположения, фенотипа клеточной поверхности, Ag-специфичности и путей активации.

  Переходные B-клетки считаются первыми стадиями развития B-клеток после того, как они покидают костный мозг и мигрируют во вторичные лимфоидные органы. Лимфоциты CD20 + , CD21 ± , CD23 ± , IgM ++ и IgD ± CD38 ++ обозначаются как В-клетки переходного типа 1 (Т1) и дифференцируются от типа 2 (CD20 + , CD21 ++ , CD23 ± , IgM + + и IgD ++ CD38 ± ). Переходные B-клетки T2 могут эволюционировать в маргинальную зону B-клеток или GC .

   Фолликулярные B-клетки (FoB) или B-2. Они генерируются непосредственно в костном мозге и достигают фолликулы вторичных лимфоидных органов и кровообращения. Они считаются покоящимися (наивными) клетками и составляют наибольшую субпопуляцию В-клеток. На их дифференциацию влияют самые разные факторы, включая хемокины, передачу сигналов BCR и некоторые Ags. Они участвуют в T-зависимых (TD) иммунных реакциях, поскольку они могут использовать BCR для поглощения Ag, обработки его и представления его специфичным для Ag T-клеткам).

Маргинальная зона B клетки (MZB). Этот тип клеток расположен в качестве часового в краевых зонах селезенки, которые соответствуют интерфазе между кровообращением и лимфоидной тканью селезенки. Эти B-клетки также населяют внутреннюю стенку субкапсулярного синуса лимфатических узлов, эпителий миндалин крипт и субэпителиальный купол кишечных пейеровых пятен. У людей они проявляют следующий фенотип: IgM с высоким IgD с низким CD1c + CD21 с высоким CD23 - CD27 +, MZB экспрессируют высокие уровни явлений TLR (сходных с макрофагами, DC и гранулоцитами), которые позволяют им играть роль моста между врожденными и адаптивными иммунными реакциями. MZB обладают способностью быстро реагировать на Ag-специфический стимул, используя как T-независимые (TI), так и зависимые (TD) механизмы, и превращаться в плазматические клетки, которые секретируют IgM, IgG1, IgG2 (как для путей TD, так и для TI) IgA1 (на пути TD) и IgA2 (на пути TI) Abs с низким сродством .

B1 B Клетки. Это первые B-клетки, которые сформировались в печени плода. Они подразделяются на B1a и B1b с первым, экспрессирующим гликопротеин мембраны CD5, который отсутствует во втором. Оба экспрессирующих маркера CD9 и CD45RA участвуют в иммунных реакциях типа TI, обнаруживаются в брюшной и плевральной полостях и являются основным источником циркулирующего Abs. Как и в случае с MZB, B-1 быстро реагирует на специфические для Ag стимулы и трансформируется в плазматические клетки. Наблюдалось увеличение их числа в экспериментальных исследованиях и у людей с аутоиммунными заболеваниями.

Семь субпопуляций зрелых периферических B-клеток были идентифицированы в миндалинах человека на основе экспрессии двух поверхностных маркеров (CD38 и IgD). Это позволило предложить модель TD для дифференциации зрелых B-клеток. Предлагаемые субпопуляции: i) зрелые наивные B-клетки (Bm); ii) В-клетка, зрелая 1, Bm1 (CD38-IgD + ); iii) Bm2 (CD38 + IgD + ). - Эти три будут активированы их специфическим Ag в экстрафолликулярных областях через взаимодействие с встречно-стержневыми DC и Ag-специфическими Т-клетками. После активации три могут быть трансформированы в Bm2 'клетки-основатели GC (CD38 ++ IgD + ), а затем дифференцироваться в центробласты Bm3 (CD38 ++IgD - ). Эти клетки Bm3 отбираются во время их дифференцировки в центроциты Bm4 (CD38 ++ IgD - ) в зависимости от их аффинности к BCR. Наконец, эти клетки дифференцируются в либо В - клетки памяти (CD38 + IgD - ), клетки BM5 (CD38-IgD-), или клетки плазмы с высоким сродством.

Плазматические или Ab-секреторные клетки. Они отличаются от активированной B-клетки, которая в присутствии IL-2 и IL-10 перестает экспрессировать поверхностные молекулы, такие как молекулы CD19, CD20, CD22, HLA класса II и их BCR. Эти клетки также теряют способность делиться. В то же время они претерпевают ряд клеточных модификаций, например, увеличение их цитоплазмы из-за усиленного роста эндоплазматического ретикулума, который необходим для того, чтобы содержать большое количество рибосом для надежной продукции Abs. Они также перестают экспрессировать CXCR5 и CXCR7 и увеличивают CXCR4, что приводит к потере контакта с DC и заставляет клетки T FH мигрировать из GC в медуллярные шнуры ганглиев.

Известны два класса плазматических клеток: короткоживущие клетки , которые расположены в мозговом веществе ганглиев и, позже, быстро выходят в кровообращение и ищут место, куда Ag попадают, чтобы инициировать, на месте , выработку специфического IgM тип абс. Долгоживущие клетки мигрируют в особую нишу в костном мозге после экспрессии SDF-1.стромальными клетками. В этой нише инициируется расширенное производство Abs типа IgG, которое можно использовать для создания длительной или постоянной защиты от Ag, который первоначально активировал B-клетки. Длительная выживаемость этих последних клеток обусловлена ​​действием IL-16. Развитие короткоживущих или долгоживущих плазматических клеток зависит от экспрессии транскрипционного фактора Blimp-1 ( В-лимфоцит-индуцированный белок созревания-1 ).

Клетки памяти B. Существует несколько подмножеств B-клеток памяти, которые классифицируются на основании их происхождения, дифференциальной экспрессии CD27 и изотипа экспрессируемого mIg. Описаны три различных источника клеток: i) селезенка, ii) зародышевый центр и iii) собственная пластинка кишечника вне GC. В селезенке они представляют маркеры CD27 - IgG + . В GC они представляют собой CD27 + IgM + IgD - и изменяются от mIg до CD27 + IgG / IgA + . Наконец, те, которые генерируются в кишечнике, экспрессируют CD27 - IgA + .

Регуляторные клетки B (бреги). Клетки B также выделяют большое количество цитокинов и, как и T-клетки, могут быть классифицированы в соответствии с профилем цитокинов, которые они продуцируют. Таким образом, бреги являются функциональным подмножеством B-клеток, и они способствуют поддержанию точного равновесия, необходимого для обеспечения толерантности. Bregs ограничивают чрезмерные воспалительные реакции, которые возникают во время аутоиммунных заболеваний или могут быть вызваны неразрешенными инфекциями. IL-10 является фундаментальным для функции Bregs, так как они ингибируют провоспалительные цитокины (IFN-γ, IL-17), уменьшают экспрессию молекул MHC clase II и поддерживают дифференцировку Tregs. Также сообщалось, что взаимодействие CD40-CD154 является важным путем активации для брегов. Что касается поверхностных маркеров Breg, существует значительное противоречие, и единодушным является тот факт, что не существует ни одного маркера или даже набора маркеров, которые делают возможной идентификацию этого типа регуляторной ячейки. Среди маркеров, о которых сообщалось в этих типах клеток: CD1d высокий , CD5 + , CD19 + , CD24 высокий , CD27 переменный, CD38 вариабельный, CD138 вариабельный, IgM высокий и IL-10 +

   

Врожденные В - хелперы

   Также было продемонстрировано, что B-клетки получают дополнительную помощь от других клеток, кроме T-helper клеток. К ним относятся: iNKT, DC, эпителиальные клетки, макрофаги и разнообразные гранулоциты, включая нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и мастоциты .

   В iNKT клетки экспрессируют TCR инвариант Vα14 + , который распознает растворимые гликолипиды, например, & alpha; galactosylceramide, представленный ДК или подкапсулярными макрофагами в контексте CD1d. Растворимые гликолипиды улучшают экспрессию CD40L и IFN-α, что стимулирует созревание DC в эффективных антигенпрезентирующих клетках. Они взаимодействуют с клетками TFH, образуя активные ХГ с последующим образованием долгоживущих плазматических клеток, которые продуцируют IgG .

   В хелперных В - клетках нейтрофилов (N BH ) занимают perimarginal зоны селезенки в отсутствии воспаления или инфекции. Они взаимодействуют с перифолликулярными B-клетками и MZB посредством высвобождения APRIL, BAFF, CD40L, IL-6 и IL-21 в ответ на стимулы цитокинами и микробными продуктами. Это взаимодействие приводит к процессам CSR, в результате которых генерируемые плазматические клетки перестают экспрессировать IgM и начинают продуцировать IgG и IgA .

   В целом, мы можем сказать, что эти врожденные иммунные клетки могут стимулировать и помогать ответу Abs на процессы как TD, так и TI. Для первых, эти клетки используют вспомогательные сигналы для B-клеток в GC и в центральных лимфоидных участках, таких как костный мозг. Вдобавок к этому ответы типа TTI имеют место на поверхности слизистых оболочек и в краевой зоне селезенки, вызывая быстрый ответ от естественного Abs. 

Типы иммунных реакций , опосредованныъ Abs

Традиционно, гуморальный иммунный ответ, опосредованный Abs, классифицируется на основании того, получают ли B-клетки помощь от T-клеток, т. е. являются ли они ответами TD или TI тимуса.

Одним из признаков TD-ответа является индукция фолликулярных GC, в которых клетки Tfh отбирают B-клетки с высокой аффинностью BCR путем соматической мутации и заставляют их дифференцироваться в B-клетки памяти. Напротив, ответ TI может быть спровоцирован микробными лигандами, которые классифицируются как тип TI-1, или обширным сшиванием BCR с Ag, который известен как тип TI-2 .

Недавние исследования описывают существование двух новых механизмов, которые участвуют в ответе B-клеток, например, B-клетки могут также получать помощь типа TD, но от клеток врожденной иммунной системы. Некоторыми примерами являются те, которые индуцируются из клеток iNKT, которые классифицируются как TD-2. Кроме того, был описан врожденный ответ типа TI-3, который включает миелоидные клетки, такие как B-хелперные нейтрофилы (N BH ) , моноциты, эозинофилы, мастоциты и базофилы . Многое еще предстоит выяснить в отношении этапов ответа B-клеток человека, включая то, какие клетки и молекулы участвуют в новых механизмах, описанных выше. 

Терапия

    Учитывая ускоренные темпы новых открытий в биологии В-клеток, лучшее понимание клеточных и молекулярных механизмов, вовлеченных в развитие, дифференцировку и функционирование этих клеток, выявит потенциальные терапевтические мишени и позволит разработать методы лечения анти-В-клеток, которые может разрешить клеточные изменения, ответственные за различные патологии.

    Уже известно, что B-клетки играют фундаментальную роль в патогенезе RA путем продуцирования аутоантител и секреции хемокинов / цитокинов, и что они могут служить в качестве Ag-презентирующих клеток. Таким образом, некоторые рецепторы, костимулирующие молекулы, части сигнального каскада и провоспалительные медиаторы B-клеток считаются перспективными молекулами-мишенями для лечения RA, SLE, множественной миеломы и других заболеваний

 

Литература

Anderson G, Takahama Y. Thymic epithelial cells: working class heroes for T cell development and repertoire selection. Trends Immunol. 2012;33:256–63.

Berkowska MA, Driessen GJ, Bikos V, et al. Human memory B cells originate from three distinct germinal center-dependent and -independent maturation pathways. Blood. 2011;118:2150–8. 

Bhandoola A, Sambandam A. From stem cell to T cell: one route or many? Nat Rev Immunol. 2006;6:117–26

Bousso P. T Cell activation by dendritic cells in the lymph node: lessons from the movies. Nat Rev Immunol. 2008;8:675–84.

Cyster JG. Homing of antibody secreting cells. Immunol Rev. 2003;194:48–60

Lloyd CM, Hessel EM. Functions of T cells in asthma: more than just T(H)2 cells. Nat Rev Immunol. 2010;10:838–48

Kato A, Hulse KE, Tan BK, Schleimer RP. B-lymphocyte lineage cells and the respiratory system. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:933–57

.
King C. New insights into the differentiation and function of T follicular helper cells. Nat Rev Immunol. 2009;9:757–66.

Kurosaki T. B-lymphocyte biology. Immunol Rev. 2010;237:5–9.

Mauri C, Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol. 2012;30:221–41

Pieper K, Grimbacher B, Eibel H. B Cell biology and development. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:959–71.

Townsend MJ, Monroe JG, Chan AC. B Cell targeted therapies in human autoimmune diseases: an updated perspective. Im-munol Rev. 2010;237:264–83.

Turner SJ, Doherty PC, McCluskey J, Rossjohn J. Structural determinants of T Cell receptor bias in immunity. Nat Rev Immu-nol. 2006;6:883–94.

von Boehmer H, Melchers F. Checkpoints in lymphocyte development and autoimmune disease. Nat Immunol. 2010;11:14–20.

Cox MA, Kahan SM, Zajac AJ. Anti-viral CD8 T cells and the cytokines that they love. Virology. 2013;435:157–69

Girard JP, Moussion C, Forster R. HEVs, lymphatics and homeostatic immune cell trafficking in lymph nodes. Nat Rev Immunol. 2012;12:762–73. 

Vinuesa CG, Chang PP. Innate B cell helpers reveal novel types of antibody responses. Nat Immunol. 2013;14:119–26

 

 

 

 

Категория сообщения в блог: 

Отзывы

<a href=https://h391.ilclass.info/o4qIhripaH-it54/bt-mb-s-r-lmwsm-ljdyd-w-l-g-rqt-ljzyr-w-lw-b-l-fortnite.html><img src="https://i.ytimg.com/vi/BXSOVw7OqU8/hqdefault.jpg"></a> 🔴🔴((بث مباشر)) الموسم <a href=https://h391.ilclass.info/o4qIhripaH-it54/bt-mb-s-r-lmwsm-ljdyd-w-l-g-rqt-ljzyr-w-lw-b-l-fortnite.html>الجديد</a> وصل ... غرقت الجزيرة و الوضع بطل 😍🦈 Fortnite

Добавить отзыв