Точки пересечения психических и метаболических расстройств - блог доктора Минутко

         Доказательства, подтверждающие совпадение метаболических нарушений (например, инсулинорезистентности, диабета и ожирения) и психоневрологических расстройств, были продемонстрированы в исследованиях как на людях, так и на животных, что позволяет предположить, что они имеют общие механизмы патогенеза.

        В течение последнего десятилетия наше понимание роли инсулина как в нормальных, так и в патологических  процессах протекающих в центральной нервной системы (ЦНС) становилось все более и более точным.  Не вызывает сомнения, что инсулин является плейотропным пептидом, крайне важным для нейротрофизма, нейропластичности и нейромодуляции. Кроме того, роль инсулина подчеркивает его важность в развитии ряда нейропсихиатрических  расстройств, включая, но не ограничиваясь, механизмами, участвующими в патогенезе и прогрессировании  диабета, ожирения и нейродегенеративных расстройств, например , таких как болезнь Альцгеймера.

     Данные многих исследований  указывают на то, что нарушения целостности и функции нейронов опосредованы аномальной центральной передачей сигналов инсулина. В связи с вышесказанным, представляет интерес взаимодействие между инсулином и центральными сетями вознаграждения, стрессом и нейровоспалением.

     Построение моделей психоневрологических расстройствах путем оценки фенотипического и нейробиологического совпадения нейропсихиатрических  расстройств с метаболическими нарушениями является важным шагом в разработке персонализированных профилактических и терапевтических стратегий.

 История

     Первоначальная связь между нарушениями в метаболизме периферической глюкозы и психическими расстройствами была зарегистрирована приблизительно 400 лет назад Томасом Уиллисом ( Thomas Willis).    Он отметил, что диабет часто появляется у людей, которые пережили в жизни сильный стресс и на протяжении долгого периода времени находились в состоянии меланхолии. В 1899 году Генри Модсли ( Henry Maudsley) заметил, что диабет и безумие часто ко-экспрессируются ( сочетаются ) в одних и тех же семьях.  Одно из первых систематических исследований, проверивших гипотезу Уиллиса, было исследование , проведенное  в 1935 году американским психиатром  В. Меннингером ( W. Menninger) , который постулировал наличие  психогенного диабета и описал «диабетическую личность».

     Исторически сложилось так, что инсулиношоковая терапия смягчала психотические и аффективные симптомы; но  к сожалению, проблемы безопасности при инсулиновой терапии привели к ее прекращению в качестве приемлемого метода лечения. Было также высказано предположение, что усиление метаболизма глюкозы и связанных с ним путей передачи инсулина в мозге улучшает функциональную активность пациентов с шизофренией.

Точки пересечения

    Психические расстройства (например, шизофрения и биполярное расстройство) часто сопутствуют метаболическим нарушениям (например, инсулинорезистентности, сахарному диабету II типа, ожирению). Больные рекуррентной депрессией   имеют на 60% более высокий риск развития сахарного диабета II типа.  Аналогично, больные  диабетом демонстрируют повышенный риск развития депрессии. В литературе также сообщалось, что метаболические нарушения у больных шизофренией отмечаются в два-четыре раза  чаще, чем у лиц, не страдающих этим психическим расстройством.  Кроме того, психотропные препараты (например , антипсихотические средства и антидепрессанты) , часто назначаемые  с психическими расстройствами нередко  сопровождаются метаболическими нарушениями  (например , гипергликемия, нарушенная толерантность к глюкозе, диабет II типа).  

Нейродегенеративные и метаболические расстройства

    Метаболические нарушения сплошь и рядом регистриуются при нейродегенеративных расстройствах (например, болезней Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона). Клинические наблюдения показали, что деменция в целом и болезнь Альцгеймера,  в частности,  связаны с сахарным диабетом II типа и ожирением. Кроме того, сахарный диабет II типа считается независимым фактором риска развития деменции, увеличивая риск появления  деменции более чем в два раза у больных сахарным диабетом.  Другие клинические наблюдения показали, что нарушение толерантности к глюкозе затрагивает до 80% пациентов с болезнью Паркинсона.  Правда , стоит признать, что нарушения обмена веществ, наблюдаемые у людей с болезнью Паркинсона, могут быть связаны и с лечением. Например, леводопа может вызывать гипергликемию и гиперинсулинемию, тогда как бромокриптин может повышать чувствительность к инсулину.   Аналогичным образом, показатели распространенности сахарного диабета II типа и аномалий инсулина примерно в семь раз выше у пациентов с болезнью Хантингтона по сравнению со здоровыми людьми.  Клинические исследования врожденных нейродегенеративных расстройств показывают, что более чем у 20% лиц, страдающих этими заболеваниями  будут развиваться метаболические осложнения, такие как сахарный диабет II типа и / или ожирение.  Данные исследований свидетельствуют о том, что здесь  могут иметь место  причинно-следственные отношения.  Следует отметить,  что возрастные процессы, вероятно, вносят вклад в основные патогенетические  механизмы нейродегенеративных нарушений посредством естественных и хронических изменений метаболизма всего организма  (т.е. чувствительности к инсулину), которые могут частично объяснять сходства, наблюдаемые между нейродегенеративными нарушениями и нарушениями метаболического профиля.

Расстройства пищевого поведения и метаболические расстройства

     На основании сообщений о случаях заболевания и записей в дневниках в  периоды дефицита  продовольствия во время войны и голода было показано, что голодание часто сопровождается психическими заболеваниями, включая случаи депрессии, тревоги, психоза и самоубийства. Расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия и нервная булимия, классифицируются как серьезные психические заболевания с уровнем смертности 10% или выше. Более того, здоровые люди имеют клиническую симптоматику , сходную с таковой, наблюдаемой у пациентов с нервной анорексией в условиях голодания. Также напомним читателю моего Блога , что дисфункции в сигнальных путях инсулина можно рассматривать ,  как часть основных патофизиологических механизмов присущих , как для анорексии, так и для нервной булимии.

       Крысы, испытывающие циклические периоды ограничения калорийности и повторного кормления, которые повышают чувствительность к перееданию, вызванному стрессом, демонстрируют компульсивное употребление вкусной пищи.  Кроме того, мыши со сверхэкспрессией кортикотропин-рилизинг-гормона характеризуются повышенным потреблением пищи, увеличением веса, резистентностью к инсулину, повышенной тревожностью, нарушением обучения и измененной адаптацией к стрессу.

      Гуморальные факторы, такие как гормоны и цитокины, циркулируют в крови и служат непосредственными и промежуточными «коммуникаторами» между мозгом и периферическими органами. Исследования на людях и животных показали, что острые и / или хронические воспалительные процессы и стресс могут вызвать изменения адаптации всего организма , включая и изменения  в мозге и периферических органах.

Стресс и обмен веществ

       Стресс (например, голод, война , катастрофы ,  проблемы в детстве, сложные жизненные события) вовлечен в патогенез ожирения, зависимости и ряда психических расстройств.   Хроническая активация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, приводящая к перепроизводству стрессовых / глюкокортикоидных гормонов, является следствием аномальной отрицательной обратной связи и отмечается у лиц, подвергшихся психической травме. Более того, повышение резистентности к глюкокортикоидам было обнаружено более чем в 50% случаев аффективных расстройств. И , наоборот, экзогенное введение глюкокортикоидов связано с гиперинсулинемией и резистентностью к инсулину. У пациентов с ожирением повышен уровень 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11-β-HSD; фермента, который восстанавливает кортизон до уровня активного гормона стресса кортизола после активации рецепторов глюкокортикоидов), поэтому предлагается считать данный фермент биомаркером депрессии. 

 

Воспаление и обмен веществ

      Патологические уровни иммуномодулирующих агентов, таких как цитокины, связаны с воспалительными процессами в мозге и периферических органах. Исследования на людях и грызунах показали, что хроническое воспаление может быть ключевым фактором в патогенезе нейропсихихиатрических  расстройств и метаболических нарушений. Воспалительные цитокины вместе с активированными астроцитами и микроглией (то есть нейровоспаление) были обнаружены у пациентов с болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом и рассеянным склерозом. Цитокины обладают способностью влиять на синтез нейротрансмиттеров, включая высвобождение и обратный захват моноаминов. Инъекция эндотоксина здоровым добровольцам вызывает депрессивные симптомы и дефицит распознавания объектов. Также известно, что повышенные уровни воспалительных цитокинов обнаруживаются у пациентов с аффективными расстройствами. Кроме того, замечено, что антидепрессанты менее эффективны у больных  с активным воспалительным состоянием, и эффективность антидепрессантов может быть повышена в сочетании с агентами, которые, как известно, влияют на иммунную воспалительную систему (например, ацетилсалициловая кислота или целекоксиб).

        Исследованиями на животных показали, что системное введение провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (TNFα), интерлейкина-1β (IL1β) и интерлейкина-6 (IL-6) у грызунов вызывает «болезненное поведение», связанное с анорексией, нарушением сна, нейрокогнитивными нарушениями, усталостью и ограничением  поведения по уходу за собой. 

      Напомним читателю Блога, что ожирение классифицируется как состояние хронического воспаления низкой степени тяжести. Хроническое ожирение связано с нарушением функции инсулина, цитокинов и адипокинов (например, лептина и резистина). Примечательно, что повышенные уровни лептина в сыворотке были обнаружены у пациентов с депрессией.  Посмертные исследования пациентов с депрессией, совершивших самоубийство, выявили подавление рецепторов лептина в лобной коре.  Циркулирующие уровни резистина (секретируемого адипоцитами и иммунокомпетентными клетками) были связаны с индексом массы тела у пациентов с депрессией; однако,  это может быть и следствием лечения антидепрессантами, которое, как было показано, снижает уровни резистина. Кроме того, исследования на животных показали, что передача сигналов Toll-подобного рецептора (TLR), которая является фундаментальным компонентом в ответе врожденной иммунной системы, участвует в обеспечении устойчивости к инсулину и лептину в мозге. Например, у мышей с ожирением и диабетом с мутацией в гене лептина (ob / ob) или рецепторе лептина (db / db) обнаружен дефицит клеточного иммунитета. Более того, грызуны на диетах с высоким содержанием жиров вызывают местный провоспалительный ответ, который впоследствии вызывает резистентность к инсулину в гипоталамусе - состояние, которое может быть изменено путем фармакологического ингибирования передачи сигналов TLR нейронов. 

Физиология и патофизиология эффектов инсулина в мозге

    Приблизительно 25% общего потребления глюкозы в организме требуется для правильной работы мозга, так как глюкоза является обязательным энергетическим субстратом мозга. В отличие от периферических органов, где глюкоза может проходить через различные метаболические пути (например, хранение в форме гликогена и липидов), «судьба» глюкозы в мозге почти полностью определяется окислением.  Таким образом, глюкоза в ЦНС, подобно периферии, может переходить к следующему состоянию : a). гликолиз, б). хранение в виде гликогена, c). вносить вклад в выработку гликолипидов / гликопротеинов
 и / или d.)
служить предшественником  трех основных нейротрансмиттеров в мозге (глутамат, гамма-аминомасляная кислота  и ацетилхолин). 

    Мозг традиционно рассматривается как орган, который метаболизирует глюкозу независимо от инсулина; однако, эта точка зрения была недавно оспорена несколькими исследованиями. Инсулиновые рецепторы и чувствительные к инсулину переносчики глюкозы (например, переносчик глюкозы [GLUT] -4 и GLUT-8) были идентифицированы в ЦНС как на нейронах, так и на астроцитах. Кроме того, рецепторы инсулина, а также нижестоящие эффекторы инсулина демонстрируют сходные паттерны распределения по всему мозгу (например, обонятельные луковицы, гипоталамус, гиппокамп, кора и мозжечок). Существуют также доказательства экспрессии рецепторов инсулина в черной субстанции, базальных ганглиях и лобной коре.

        Способность инсулина преодолевать гематоэнцефалический барьер выявлена  примерно четыре десятилетия назад; однако количество инсулина, способного преодолевать гематоэнцефалический барьер, варьирует в зависимости от патологических состояний. Например, острая гиперинсулинемия повышает концентрацию инсулина в головном мозге, тогда как хроническая гиперинсулинемия (например, при сахарном диабете II типа и ожирении) снижает экспрессию рецептора инсулина в гематоэнцефалическом барьере, характеризующуюся центральной резистентностью к инсулину. Как наличие рецепторов инсулина в головном мозге, так и способность инсулина преодолевать гематоэнцефалический барьер позволяют предположить, что инсулин необходим для нормальной работы мозга .

        Было показано, что нейрональная (центральная) передача сигналов инсулина оказывает существенное влияние на регуляцию метаболизма глюкозы в организме и энергетический гомеостаз . Инсулин оказывает катаболическое воздействие на мозг, тогда как он является анаболическим на уровне периферических чувствительных к инсулину тканей (например, печени, жировой ткани и скелетных мышц. Исследования на грызунах показали, что прямое введение инсулина в мозг подавляет потребление пищи (т.е. анорексигенный эффект) и снижает массу тела.  Более конкретно, инфузия инсулина в вентральную сегментарную область у крыс снижает потребление пищи . Кроме того, снижение передачи сигналов инсулина в головном мозге было связано с орексигенным эффектом (например, увеличение веса и периферическая резистентность к инсулину.

        Вливание инсулина (или миметика инсулина с малыми молекулами) в третий желудочек головного мозга подавляло выработку глюкозы, независимо от уровня инсулина в крови и других глюкокорегуляторных гормонов. Исследования с использованием генетических манипуляций с инсулиновыми рецепторами в головном мозге иллюстрируют критическую роль нейрональных сигнальных путей инсулина в регулировании пищевого поведения и метаболизма глюкозы в организме. Например, у мышей, у которых отсутствуют рецепторы инсулина в мозге (т.е. NIRKO), развивается резистентность к инсулину и ожирение - фенотипы, совместимые с мышами, у которых наблюдается нокаут гипоталамического рецептора инсулина.  В индуцируемой лекарственными средствами, специфичной для мозга, нокаутной модели инсулиновых рецепторов мыши страдают гиперинсулинемией и имеют повышенную регуляцию печеночных рецепторов лептина.Удаление рецепторов инсулина из дофаминовых нейронов среднего мозга у мышей приводит к гиперфагии и увеличению массы тела. Кроме того, удаление рецепторов инсулина в мозге или печени мышей приводит к фенотипам, связанным с ожирением и диабетом, тогда как удаление рецепторов инсулина из жировой ткани вызывает противоположный эффект (то есть потерю веса). Эти наблюдения показывают, что органоспецифическая регуляция инсулина используется для поддержания гомеостаза глюкозы.

          Инсулин также участвует в нейронных цепях вознаграждения, регулируя нейроны мезолимбического дофамино-опосредованного пути, участвующего в мотивирующих, полезных и укрепляющих свойствах пищи. Исследования на людях выявили дисбаланс нескольких нейронных цепей при ожирении, которые включают аспекты вознаграждения, мотивации, обучения-обусловленности, а также тормозящего контроля эмоциональной регуляции и исполнительной функции.  Еще одна  гипотеза постулирует, что ожирение является следствием аддиктивного пищевого поведения.

            Ожирение, которое часто ассоциируется с инсулинорезистентностью, характеризуется дефицитом рецепторов дофамина-2 (D2) в полосатом теле.  Лептин-дефицитные (ob / ob) мыши генетически страдают ожирением и диабетом, а также имеют низкий уровень тирозин-гидроксилазы (фермента, ограничивающего скорость синтеза дофамина) в дофаминовых нейронах среднего мозга. У этих мышей также снижено высвобождение дофамина в прилежащее ядро ​​и уменьшены соматодендритные везикулярные запасы дофамина в области вентрального сегмента. Лечение мышей ob / ob с помощью агонистов рецептора допамина-1 / -2 (D1 / D2) снижает уровень  гиперфагического поведения, ожирение и улучшает чувствительность к инсулину.  Кроме того, у мышей ob / ob наблюдается пониженная чувствительность к дофамин-зависимому мотивационному и психомоторному стимулирующему действию кокаина и амфетаминов.

          Введение агониста D2-рецептора бромокриптина повышает чувствительность к инсулину у животных и человека. Кроме того, интрацеребровентрикулярное введение инсулина увеличивает количество и активность переносчиков дофамина в черной субстанции. У крыс с диабетом значительно снизились уровни дофамина в среднем мозге и стриатуме, что привело к снижению чувствительности к дофаминзависимым свойствам амфетаминов по сравнению с контрольными крысами с физиологическим уровнем инсулина.  Более того, ингибирование IRS2 в среднем мозге ослабляет эффекты кокаина и морфина у мышей.

          Инсулин и опосредованные инсулином сигнальные пути также играют важную роль в регуляции нормальных эмоциональных и когнитивных функций мозга. . Несколько исследований показали, что инсулин может способствовать нормализации функции памяти и обучения. Например, тренировка для решения задач памяти у животных вызывает повышенную регуляцию рецепторов инсулина в гиппокампе.

         Известно, что  когнитивные нарушения были связаны с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом II типа и классифицировались как диабетическая энцефалопатия. Напомним читателю, что и ожирение было определено как фактор риска развития деменции. Пациенты с болезнью Альцгеймера имеют более низкую концентрацию инсулина в спинномозговой жидкости и более высокую концентрацию инсулина в плазме, чем контрольные группы лиц,что  указывают на нарушение метаболизма инсулина в мозге. Лечение инсулином пациентов  с болезнью Альцгеймера оказало благотворное влияние на улучшение памяти и производительности труда. Параллельно системная инфузия инсулина показала улучшение вербальной памяти и избирательного внимания у людей . Кроме того, было показано, что интраназальное введение инсулина улучшает производительность памяти, и столь же острое внутрицеребровентрикулярное введение инсулина приводит к улучшению показателей памяти у грызунов. Однако, до сих пор неясно, оказывает ли инсулин непосредственное влияние на функцию мозга или эти изменения в функции мозга являются следствием нарушений периферического метаболизма глюкозы.

          Все больше фактов подтверждают мнение о том, что болезнь Альцгеймера может рассматриваться как метаболическое заболевание с прогрессирующим ухудшением способности мозга утилизировать глюкозу и реагировать на стимуляцию инсулином и инсулиноподобным фактором роста (IGF). Действительно, инсулин играет важную роль в очищении β-амилоида от мозга и он также регулирует уровни β-амилоида путем конкурентной блокировки фермента деградации инсулина.  Кроме того, лечение инсулином снижает концентрации в плазме белка-предшественника амилоида - предшественника β-амилоидного пептида, вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера. Также было показано, что IGF-1 обладает защитным эффектом против развития амилоидоза у животных Tg2576 (животная модель болезни Альцгеймера с шведской двойной мутацией белка-предшественника амилоида: K670N / M671L. ). Однако амилоидоз усиливался, когда у мышей развивалась инсулинорезистентность с высоким содержанием жиров, вызванная диетой . Мышиные модели специфической для мозга делеции сигнальных молекул инсулина (например, NIRKO, а также мыши, нокаутированные по IRS-2) также демонстрируют повышенные уровни фосфорилированного тау, что также связано с болезнью Альцгеймера. 

Краткие итоги и перспективы

            Можно предположить, что острые инсульты (то есть ишемия) могут иммобилизовать компенсаторные пути для защиты и сохранения нормальной функции нейронов, тогда как хроническое патологическое состояние (например, резистентность к инсулину, ожирение, воспаление или хроническая дисбалансированная гормональная регуляция) может запускать декомпенсивные механизмы, которые генерируют вечный цикл, в котором начальная дерегуляция центрального и периферического метаболизма глюкозы начинает влиять на функции нейронов, что еще больше усугубляет патологию. Кроме того, важно учитывать роль гуморальных факторов (циркулирующих в крови), которые действуют как непосредственные и промежуточные «коммуникаторы» между мозгом и периферическими органами, и их влияние на гомеостатическую адаптацию к стрессу и голоданию.

     

 

Категория сообщения в блог: 

Отзывы

Ежели считать гениальность неким отклонением от нормы (психическим заболеванием), то, согласно выкладкам В.П. Эфроимсона она коррелирует с гиперурикемией. То бишь тесная связь психического и метаболического нарушений.
Интересная взаимосвязь уровня мочевой кислоты с функциональными исходами обнаружена у больных с острым ишемическим инсультом (U-Shaped Relationship Between Functional Outcomes and Serum Uric Acid in Ischemic Stroke" Cellular Physiology and Biochemistry April 2018). Минимальный уровень неврологического дефекта выявлен при уровне мочевой кислоты 309 umol/L ( 67% нормы ), максимальные расстройства отмечено при низком уровне мочевой кислоты ( менее 280 umol/L ) и повышенном уровне мочевой кислоты ( более 410 umol/L ). Мочевая кислота как важный плазменный антиоксидант и противовоспалительный фактор может препятствовать оксидативным повреждениям нервной системы при атеросклерозе и старении.
Уровень сывороточного инсулина и инсулин-резистентность могут быть предикторами развития нейродегенеративных расстройств ( "Serum Insulin and Cognitive Performance in Older Adults: A Longitudinal Study" The American Journal of Medicine March 2019). Антидиабетический препарат метформин способствовал снижению риска развития деменции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа ("Association Between Metformin Initiation and Incident Dementia Among African American and White Veterans Health Administration Patients" The Annals of Family Medicine July/August 2019).
Связь: метаболические нарушения - неврологические дефекты - психические отклонения действительно существует. Но иногда трудно понять, что первично.
Очень интересная статья. Дело в том, что мне приходится постоянно создавать модели подобных метаболических нарушений при проведении ЭЭГ - это давно применяемая гипервентиляционная проба. Дело в то, что при заболеваниях шизоидного круга наблюдается грубая дезорганизация функциональной способности в лобных долях при проведении этой пробы. Уже давно считалось что это - следствие гипоксии мозга, поскольку при этом происходит спазм сосудов. Однако, вряд ли здесь имеет место гипоксия - ведь мы параллельно имеем гипероксемию. А вот подача глюкозы к нейронам резко сокращается, а они очень к этому чувствительны, поскольку, в отличие от других клеток не имеют запасов глюкозы. Скорее всего, это метаболическое нарушение генетически предопределено - имеет место сниженная стрессоустойчивость при подобных заболеваниях. Считаю, что этот механизм является основным генетическим фактором шизофрении.
При гипервентиляции механизм сложнее. Физически раствор!нного кислорода в плазме не прибавится, его там порядка 150 мл. Примерно на 2-3% возрастет количество кислорода связанного с гемоглобином. То есть гипероксимия не наступит. Но значительно вырастет гипокапния, количество СО2 в капиллярах резко упадёт, защелачивание крови и поэтому пострадает механизм выхода кислорода из эритроцита , возникнет гипероксическая гипоксия. То есть кислорода в крови избыток, а в тканях его недостаток.
Спасибо Виталию Леонидовичу за его очень клинически достоверные публикации. Эта - просто супер! Совершенно в тренде нейропсихиатрии и не только. Когда это видишь каждый день в своей практике - впечатляет. Как с этим сложным компотом справляться - другое дело.
Спасибо за интересную статью,Виталий Леонидович! Актуально и перспективно. Успеха!
В свое время мы попытались проанализировать роль инсулина в регуляции метаболической деятельности миокарда и механизмы развития инсулинорезистентности у больных ИБС (https://elibrary.ru/item.asp?id=9156636). Поэтому с большим интересом читала публикацию Виталия Леонидовича о роли инсулина как в нормальных, так и в патологических процессах, протекающих в центральной нервной системе (ЦНС). Это еще одна грань новых знаний в изучении эффектов инсулина. И подтверждение того, что в организме все очень тесно взаимосвязано... Спасибо.
Честно говоря, гипотезу о том, что "все связано тесно " особо даже проверять не хочется. Куда любопытнее корреляция эугликемического клемпа и НОМА . А я вот так и не понимаю, какова же роль инсулина " как в нормальных, так и в патологических процессах, протекающих в центральной нервной системе (ЦНС)" Вот если юбез слов " большая " и " важная "?
Спасибо за интересную статью,Виталий Леонидович! Актуально и перспективно. Успеха!

Добавить отзыв