Трансляционные исследования в психиатрии

         Трансляционные исследования находятся на переднем крае современных психиатрических исследований. 

Терминология

       Термин «трансляционный» был впервые процитирован в PubMed в 1993 году, характеризуя ген BRCA1 и его непосредственное применение для раннего выявления и лечения рака молочной железы. Это определение цитировалось несколько раз в течение 1990-х годов до 2000 года, когда этот термин начал цитироваться в сотнях статей каждый год. Хотя термин «трансляционный» имеет различные определения, все они направлены на лучшее понимание патогенеза болезней  и разработку новых диагностических тестов с целью получения  более эффективных методов лечения конкретных заболеваний.

      Термин «трансляционный» можно также охарактеризовать как процесс получения выгоды для пациентов путем преобразования научных открытий, полученных в результате доклинических исследований, в клинические применения с целью улучшения показателей здоровья, следовательно, снижения заболеваемости и смертности. Трансляционные исследования также относятся к тем мероприятиям, которые проводятся для преодоления разрыва между открытием лекарств в доклинических моделях и разработкой лекарств у людей.

История

      Исторически, в 50-х и 60-х годах прошлого века , фундаментальные и клинические исследования были в значительной степени взаимосвязаны в исследовательских институтах, таких как Национальные институты здравоохранения (NIH), США и академические учреждения по всему миру.  Биомедицинские исследования проводились в основном в лабораториях учеными-медиками, которые также лечили пациентов. В 70-х  годах ХХ века эта модель была адаптирована в связи с быстрым развитием методов молекулярной биологии. В этот период клинические и фундаментальные исследования стали разделять на две отдельные области исследований, в которых также работают разные сотрудники.  С тех пор большинство биомедицинских доклинических исследований (в настоящее время считающихся трансляционными) были разработаны высококвалифицированными учеными-кандидатами наук, в то время как врачи, не имеющие или имеющие ограниченный доклинический опыт, проводят только клинические исследования.

Персонализированная медицина

      Персонализированное лечение стало основной целью трансляционных психиатрических исследований. Они включают идентификацию нейронных цепей ( звеньев , контуров, схем ) , связанных с психическими расстройствами, и определение варианта лечения в соответствии с индивидуальными характеристиками пациента .  Препятствия на пути развития трансляционной психиатрии также связаны с многочисленными научными, финансовыми, этическими, логистическими и нормативными аспектами.

       Трансляционные исследования в психиатрии напрямую связаны с концепцией персонализированной медицины, целью которой является определение более точного индивидуального лечения на основе клинической, генетической, геномной и экологической информации.  В последнее десятилетие прогресс в этой области напрямую связан с проверкой новых биомаркеров, которые могут иметь клиническое значение. В этой области представлен широкий спектр научных достижений с использованием инструментов и технологий, которые объединяют основную исследовательскую информацию с клинической практикой.  Эти биомаркеры нацелены на измерение физиологических и патологических процессов, а также на прогнозирование фармакологического ответа на конкретное лечение.

Биомаркеры

       Биомаркеры являются краеугольными камнями в открытии и разработке новых методов лечения, начиная от доклинических исследований и заканчивая клиническими испытаниями.  В 1998 году Рабочая группа NIH по определению биомаркеров определила биомаркер как «характеристику, которая объективно измеряется и оценивается как показатель нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство». Другим важным определением является суррогатный биомаркер, характеризуемый как «лабораторный или физический признак, который используется в терапевтических испытаниях в качестве замены клинически значимой конечной точки, который является мерой того, как пациент чувствует, функционирует или выживает и который, как ожидается, способен предсказать эффект терапии ».  В то время как суррогатные биомаркеры заменяют клинические конечные точки, другие биомаркеры только добавляются к клиническим конечным точкам.

         Биомаркеры стремятся предоставить доказательства, подтверждающие концепцию о том, что определенные мишени имеют терапевтическое значение при психических расстройствах. Обнаружение, проверка и применение биомаркеров на всех этапах разработки лекарственного средства включают различные этапы. 

Исследования

 

          В поисках нового эффективного соединения и идентификации его целей (например, биомаркеров), доклинические исследования сопровождаются клиническими исследованиями безопасности (фаза 1), а также эффективностью и переносимостью (фаза 2 и 3).  Впоследствии, фаза 4 включает в себя исследования после одобрения после продажи препарата для изучения других показаний, а также оценки эффективности и безопасности в повседневной клинической практике.  Тем не менее, исследования фазы 4 не дают соответствующих ответов в исследованиях трансляций и разработки лекарственных препаратов в психиатрических исследованиях.

           Погоня за научно обоснованным терапевтическим решением может считаться ключевой целью трансляционных исследований в психиатрии. Тем не менее, несмотря на эти  достижения, только немногие коммерчески доступные препараты  возникли из этих трансляционных стратегий в психиатрии за последнее десятилетие, связанных с различными проблемами и барьерами. Например, отсутствие финансирования, высокие затраты, неадекватные выборки и конфликты интересов являются общими ограничениями. Кроме того, фрагментированная инфраструктура, нехватка квалифицированных исследователей, несовместимые базы данных и отсутствие технической поддержки являются важными барьерами, которые необходимо преодолеть для повышения эффективности трансляционных психиатрических исследований.

           В то же время, новые методы и дисциплины в трансляционной психиатрии увеличили число новых потенциальных терапевтических стратегий. Последние достижения в области геномики, протеомики, метаболомики и др. обеспечили успехи и перспективы в этой области. Модель, предложенная Национальным институтом психического здоровья (NIMH), подтверждает необходимость выявления нейронных  цепей, связанных с психическими расстройствами, а также выявления ранних проявлений, связанных с повышенным риском заболевания, даже до начала когнитивных и поведенческих изменений.  Эта модель также направлена ​​на адаптацию услуг на основе индивидуальных ответов, а также на содействие оптимизированному использованию эффективных психосоциальных вмешательств.  Другими примерами инициатив в области трансляционной психиатрии являются Национальные институты исследований в области здравоохранения (NIHR) и отраслевое сотрудничество по созданию стандартизированных батарей для оценки воздействия лечения на когнитивные функции, такие как инициатива MATRICS при шизофрении.

Тенденции

             В последнее время в трансляционной психиатрии существует тенденция определять группы риска, изучающие суррогатные популяции (например, родственников пациентов или пациентов с легкими формами расстройства).Такой подход дает возможность для небольших испытаний концепции новых лекарств на Фазе 1. Например, оценка суррогатных популяций в клинических испытаниях включает субъектов с шизотипической личностью вместо шизофрении. Другим достижением является использование фармакологических агентов для стимуляции состояний, которые имитируют некоторые признаки заболевания у здоровых добровольцев (например, психоз с амфетамином, вызванный лекарственными препаратами). Шизотипическая личность имеет когнитивный дефицит, позитивные  и негативные  симптомы и ангедонию, которая также считается фактором риска развития психоза.  Другой пример включает антагонисты нейрокинина NK1, которые продемонстрировали многообещающие тенденции в доклинических и начальных клинических исследованиях, но не были впоследствии воспроизведены в исследованиях фазы 3.  Однако реализация этого подхода по-прежнему требует адаптации используемой в настоящее время схемы фазы 1 и может оказать существенное влияние на показатели успешности клинических исследований в психиатрии.В целом, эти подходы могут помочь ограничить ошибочные показания к лечению и / или в неправильных дозах, проверяя вероятность того, что лекарство будет эффективным у пациентов и представляет собой ценную модель психических расстройств в исследованиях фазы 1. 

 

Доклинические исследования

             В последние десятилетия доклинические исследования в психиатрии возникли из-за явной недоступности человеческого мозга in vivo для биохимических и молекулярных исследований.  Важно отметить, что фундаментальные исследования, особенно модели на животных, могут помочь ограничить число потенциальных кандидатов в лекарства, которые могут потерпеть неудачу в испытаниях на людях.  Модели на животных в психиатрических исследованиях используют нейробиологический инструмент или модель болезни, включающую широкий спектр поведенческих анализов.

             Однако модели на животных все же имеют несколько ограничений как таковых . Например, сложно переводить более высокие когнитивные функции и сложные аффективные состояния (например, процесс переключения при биполярном расстройстве), которые отличают людей от животных.  Кроме того, с появлением новейших методов в исследованиях на людях, включая исследования нейровизуализации in vivo(например, позитронная томография-PET, протонная спектроскопия-MRS), модели животных постепенно конкурируют с новыми методами, способными непосредственно оценивать образцы человека.

Эндофенотипы

               В этом же контексте изучение эндофенотипов можно считать стратегическим направлением трансляционных исследований и разработки лекарственных препаратов в психиатрии. Эндофенотипы включают выявление «нижестоящих» признаков или аспектов клинических фенотипов, а также «восходящих» последствий генетической уязвимости к конкретным психическим расстройствам. Эндофенотипы характеризуют более стабильные фенотипы с четкой генетической связью (не включая симптомы, которые изменяются во времени). 

Перспективы

             Разработка нового лечения может занять до 20 лет. Препятствия на пути развития психиатрии также связаны с многочисленными научными, финансовыми, этическими, логистическими и нормативными вопросами. Трансляционные подходы в других областях медицины кажутся гораздо более развитыми, чем психиатрия.  Например, в онкологии доступные биомаркеры были четко связаны с течением, прогнозом и реакцией на лечение. Кроме того, во многих случаях они строго определяют терапевтическое решение. В то же время психические расстройства характеризуются неоднородной симптоматикой, когнитивным функционированием и сопутствующими заболеваниями, которые также включают широкий спектр генетических и экологических факторов риска. 

             Следует отметить, что последние достижения в области методов и инструментов для трансляционных исследований у человека вытекают  из области генетики, нейровизуализации, психофармакологии, нейрофизиологии, нейропатологии, которые имеют особое значение для лобно-стриатно -лимбических структур и их функций.  Несмотря на текущую разработку, другие потенциальные терапевтические мишени, кроме моноаминов, в трансляционных психиатрических исследованиях все еще отсутствуют; исследования потенциальных новых лекарств, которые будут оказывать свое терапевтическое воздействие путем нацеливания на идентифицированные пути и цепи с использованием клеточной и молекулярной биологии, требуют дальнейшего изучения, включая использование секвенирования генома человека и технологий с высокой пропускной способностью. 

            Новые цели помимо моноаминов были связаны с быстрым началом терапевтического действия и улучшением в резистентных к лечению случаях. Эти новые мишени включают антагонисты рецепторов CRF и глюкокортикоидов, антагонисты рецепторов вазопрессина, модуляторы глутамата, модуляторы опиоидных рецепторов, ингибиторы гистондеацетилазы и др.Важно отметить, что многие методы лечения, демонстрирующие эффективность при определенных психических расстройствах, впервые были клинически использованы для других показаний (например, противосудорожные препараты при биполярном расстройстве).

             Открытие лекарств в психиатрии в последнее время сфокусировано на механизмах, лежащих в основе клеточной уязвимости и устойчивости, направленной не только на моноамины. Эти новые трансляционные подходы в психиатрии могут стимулировать так называемую «рыболовную экспедицию». Вместо того, чтобы использовать классический подход, основанный на гипотезах, они сосредотачиваются на экспериментах, генерирующих гипотезы, которые гораздо шире и иногда даже трудны для интерпретации. Вместо того, чтобы использовать классический подход, основанный на гипотезах, они сосредотачиваются на экспериментах, генерирующих гипотезы, которые гораздо шире и иногда даже трудны для интерпретации.  Тем не менее, в то же время, этот новый подход может обеспечить выявление новых потенциальных терапевтических целей помимо моноаминов. Вопрос о том, будет ли расширение с использованием «рыболовной экспедиции», направленной на выявление неожиданных ключевых терапевтических целей, или ограничение с помощью исследований, основанных на гипотезах, остается спорным, поскольку 80% из 25 000 генов человека оказывают некоторое влияние на мозг.  В этом контексте последние  исследования создали такой объем потенциальных новых целей, что фармацевтическая промышленность и академические центры испытывают трудности с «перевариванием» всех новых данных, пока не могут полностью «отсеять пшеницу от плевел».