Опубликовано
Тромбоцитоз
Тромбоцитоз, также называемый тромбоцитемией, обычно определяется как PLT, превышающее определенный верхний предел референсных значений, который может варьироваться от 350 000 / мкл до 600 000 / мкл, в зависимости от лабораторных или клинических данных. Однако, наиболее частое ограничение для нормы <450 000 / мкл. Повышенное PLT часто является случайной или неожиданной находкой в CBC.
Традиционно тромбоцитоз делят на две категории: автономный (первичный) и реактивный (вторичный). C. Rose et.al. (2012) сообщили о причинах тромбоцитоза (>500×10 9 /л) в 801 случае, из которых только 5,2% (n=42) были диагностированы как первичный тромбоцитоз. Среди них примерно половина (n = 22) имели эсенциальную тромбоцитемию (ET), 24% (n = 10) истинную полицитемию (PV), 2,4% (n = 1) были CML, а остальные (n = 9) были неуточненными миелопролиферативными заболеваниями. Они особенно подчеркивали тромбоцитоз, вторичный по отношению к инфекции, которая была основной причиной тромбоцитоза и наблюдалась у 47,9% пациентов.
Доля пациентов с экстремальным тромбоцитозом значительно выше у пациентов с его первичным вариантом, чем у пациентов со вторичным тромбоцитозом. Лишь у 8,9% больных с вторичным тромбоцитозом число тромбоцитов было >700×10 9 /л, в то время как у больных с первичным тромбоцитозом этот показатель составил 64,7% (Yoko Edahiro et.al., 2022).
Первичный тромбоцитоз возникает в результате миелопролиферативных, миелодиспластических нарушений или реже в результате наследственного заболевания.
Если анамнез и соматическое обследование не дают результатов, выявляющих причину тромбоцитоза, наиболее полезными лабораторными исследованиями будут повторная оценка PLT, мазок периферической крови и исследования содержания сывороточного железа, включая фибриноген в плазме и ферритин. Другие тесты, которые могут предполагать наличие скрытого воспаления, включают ESR и уровни СRP.
Уровни тромбопоэтина (TPO) в сыворотке крови не помогают дифференцировать реактивный и первичный тромбоцитозы.
Первичный тромбоцитоз
Эссенциальная тромбоцитемия (ранее обозначение "миелопролиферативное заболевание"), включает перепроизводство тромбоцитов из-за клональной аномалии гемопоэтических стволовых клеток.
Первичный наследственный тромбоцитоз может быть вызван зародышевыми мутациями в генах, кодирующих ключевые регуляторы тромбопоэза, т.е. тромбопоэтин (THPO) и его рецептор c-MPL (MPL) или эффекторную киназу рецептора Янус киназа – 2 (JAK2).
Кроме того, соматические мутации в JAK2, MPL и в гене, кодирующем кальретикулин (CALR) были описаны как движущие мутации в так называемых филадельфийско-негативных миелопролиферативных новообразованиях (MPN), а именно эссенциальной тромбоцитемии (ET), истинной полицитемии (PV) и первичном миелофиброзе (PMF).
Примерно 55% взрослых с диагнозом эсенциальной тромбоцитемией имеют мутации JAK2, 15–24% мутации CALR и 4% мутации MPL, тогда как около 20% являются тройными негативными случаями (Tefferi A., Barbui T., et.al., 2019).
Гематологические заболевания, сопровождающиеся тромбоцитозом
Миелопролиферативные новообразования (МPN)
Эссенциальная тромбоцитемия (EТ) – 50%
Истинная полицитемия (PV) -24%
Хронический миелоидный лейкоз (CML) -2,4%
Первичный миелофиброз (PMF)
Миелодиспластические синдромы (МDS)
MDS и MDS/МPN.
Вторичный тромбоцитоз
Исследования показали, что от 87% до 96% людей, у которых было обнаружено количество тромбоцитов свыше 500 000 / мкл, имели реактивный тромбоцитоз.
Наиболее серьезными причинами тромбоцитоза считается кровотечение и тромбоз. Однако, эти осложнения возникает менее чем у 1% пациентов с реактивным тромбоцитозом. PLT, превышающее 1 500 000 / мкл, повышает риск вероятности наличия кровотечения. Тромбоцитоз с PLT менее 1 000 000 / мкл чаще ассоциируется с тромбозом, но относительное количество тромбоцитов не пропорционально риску тромбоза у человека.
При вторичном тромбоцитозе повышенный уровень тромбоцитов является результатом «внешнего процесса», например, такого как острое или хроническое воспаление, которое стимулирует мегакариоцитопоэз. Тромбопоэз регулируется взаимодействием между тромбопоэтином (TPO) и его рецептором c-Mpl. При вторичном тромбоцитозе IL-6 представляет собой дополнительный ключевой медиатор, увеличивающий PLT (Kaser A, et. al., 2001). Вторичный тромбоцитоз, как правило, транзиторный, поскольку он включает увеличение продукции тромбоцитов без постоянного нарушения регуляции тромбопоэза. Однако могут наблюдаться более длительные периоды вторичного тромбоцитоза в несколько месяцев и даже лет, особенно у детей, что представляет собой проблему для его диагностики и классификации.
Тромбоциты при реактивном (вторичном) тромбоцитозе в основном маленькие, часто с нормальным MPV. Мазок крови может показать другие признаки, указывающие на основную причину, включая острые инфекционные или воспалительные процессы. Аспират костного мозга или трепан обычно не требуется при реактивном тромбоцитозе. Если аспират был получен из-за диагностической неопределенности, он покажет мегакариоцитарную гиперплазию с нормальной зрелой и/или смещенной влево морфологией мегакариоцитов. Мегакариоциты имеют здесь нормальное интерстициальное распределение при отсутствии кластеризации. Ретикулин обычно не повышается.
PLT может повышаться при острой кровопотере, гемолитической и железодефицитной анемиях, коллагеновых заболеваний, стрессе, бактериальной или вирусной инфекции, воспалении, повреждении тканей после операции, аутоиммунном заболевание, асплении, злокачественных новообразованиях, терапии адреналином или кортикостероидами, тяжелой физической нагрузке и, наконец, «отскоке» после тромбоцитопении.
Инфекции - наиболее распространенная причина вторичного тромбоцитоза, которая регистрируются почти в 50% его случаев. При хронических инфекционных или воспалительных процессах также регистрируется гранулоцитарная гиперплазия и признаки анемии хронического заболевания. Инфекционный тромбоцитоз, по-видимому, связан с более низкой смертностью, но большей продолжительностью пребывания в отделении интенсивной терапии, напри мер, после травмы мозга. В то же время, тромбоцитоз (17% больных) после травмы не связан со значительным риском развития тромбоэмболических осложнений.
Количество тромбоцитов должно нормализоваться в течение нескольких дней после «коррекции» любой проблемы, вызвавшей тромбоцитоз. Более длительное повышение количества тромбоцитов наводит на мысль о невыявленной проблеме, такой как постоянная инфекция, хроническое воспаление, например, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, туберкулез и др.
Транзиторное повышение количества тромбоцитов может наблюдаться после эпизодов сильного кровотечения или в результате восстановления миелоидной ткани после химиотерапии
Реактивный тромбоцитоз может быть результатом субклинического расстройства или скрытого рака, но он не связан с повышенным риском тромбоза или кровотечения, поэтому бессимптомные пациенты с тромбоцитозом должны проходить комплексную физическую оценку злокачественной опухоли или другого потенциально излечимого заболевания.
Реактивный тромбоцитоз в течение жизни также может присутствовать у пациентов, перенесших спленэктомию.
Реактивный тромбоцитоз чаще всего является нормальным физиологическим ответом на коморбидное воспаление, например, хроническое, вызванное инфекцией, операцией и др. Различие между этими двумя категориями важно, поскольку автономный тромбоцитоз связан со значительно повышенным риском развития тромботических или геморрагических осложнений, тогда как реактивный тромбоцитоз - нет.
Тромбоцитоз часто присутствует без симптомов кровоизлияния и тромботических событий. Когда появляются другие симптомы, они могут быть слабо заметными и неспецифичными.
Считается, что микрососудистые тромбы - причина эритромелалгии, сопровождающейся не только эритемой, но также чувством боли и тепла. Эритромелалгия обычно отмечается на конечностях, но также может быть заметной на лице. Другие неспецифические симптомы: головная боль и парестезии.
Причины тромбоцитоза после черепно-мозговой травмы
Пневмония (19%)
Инфекции мочевыводящих путей (12%)
Системный воспалительный синдром (10%)
Респираторный дистресс синдром (7%)
Не существует корреляции между вторичным тромбоцитозом и риском тромбоза или кровотечения и обычно специфического лечения этого тромбоцитоза не требуется. Однако, у некоторых пациентов с экстремальным тромбоцитозом (то есть> 1 000 000 / м к л) развивается кровотечение из-за потери мультимеров с высоким молекулярным весом (по фактору Виллебранда).
Дополнительные факторы, такие как снижение гематокрита, количество лейкоцитов или эндотелиальные факторы, такие как выработка оксида азота, играют важную роль в патогенезе тромбоза. Краткосрочная антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия предполагается при значительном тромбоцитозе, например, после удаления селезенки.
Злокачественные новообразования
В то время как неспровоцированный тромбоз долгое время был связан с повышенным риском злокачественных новообразований, как это впервые было описано Арманом Труссо в 1865 году, все больше данных продемонстрировали расширенную роль тромбоцитов в продвижении воспаления, онкогенезе и метастазировании рака (Menter D., et.al., 2014).
Известно, что тромбоцитоз отмечается при злокачественных новообразованиях. В исследовании Yoko Edahiro et.al. (2022) злокачественное новообразование оказалось этиологическим фактором у 95 (9,5%) из 999 пациентов с вторичным тромбоцитозом. Так, например, солидные раковые опухоли иногда могут приводить к повышенному количеству тромбоцитов до такой степени, что недиагностированный рак часто выявляется при обследовании пациента с выраженным тромбоцитозом (Harrison C., et.al., 2010).
Механизмы, лежащие в основе связи между паранеопластическим тромбоцитозом и прогрессированием рака, еще полностью не выяснены, но существуют доказательства взаимных взаимодействий между ростом опухоли, продукцией и активацией тромбоцитов. Тромбоциты являются не только биомаркером бремени болезни, повышенные уровни при постановке диагноза снижаются после первичного лечения и снова повышаются при рецидиве и также активно способствуют прогрессированию заболевания. Считается, что рак индуцирует образование тромбоцитов за счет высвобождения IL-6 - провоспалительного цитокина, стимулирующего выработку тромбопоэтина (Stone R., et.al., 2015).
Высокое PLT связано с плохим прогнозом рака при различных солидных опухолях, включая немелкоклеточный рак легкого, распространенный рак молочной железы, рак поджелудочной железы, колоректальный рак и рак желудка. Тромбоцитоз является независимым негативным прогностическим фактором для безрецидивной и общей выживаемости при эпителиальном раке яичников (Demetra H., et.al., 2020).
Фармакоэпидемиологические исследования показали более низкую заболеваемость некоторыми видами рака среди пациентов, получающих препараты, ингибирующие тромбоциты. Например, установлена связь между приемом аспирина и снижением заболеваемости раком яичника и толстой кишки (Lin H., et.al., 2020). Относительное увеличение количества тромбоцитов, превышающее 1,5 стандартного отклонения (т. е. ≥ 90-го процентиля), связано с риском развития многих типов рака (Giannakeas V., et.al., 2022).
Тромбоцитоз в детском и подростковом возрасте
Вторичный, транзиторный тромбоцитоз является частой вторичной находкой при детских инфекциях и воспалениях.
Cusine N., et.al. (2014) отмечали, что тромбоцитоз встречается у детей младшего возраста v может быть вызван незрелостью иммунного ответа, более высокой частотой инфекций и частым дефицитом железа. Однако, в детском возрасте необходимо учитывать возрастные изменения. Некоторые авторы предложили более высокие уровни тромбоцитов считать физиологическими до возраста 6 лет. Максимальный порог 650 × 10 9 /л был установлен в возрасте 2 месяцев с постепенным возрастным снижением, достигающим взрослых значений в возрасте поступления в школу (Provan, D., et.al., 2004).
Потенциальные основные причины тромбоцитоза у детей включают острые бактериальные или вирусные инфекции, повреждение тканей, рак и хроническое воспаление, особенно в раннем возрасте. Наиболее частой причиной вторичного тромбоцитоза считаются инфекции дыхательных путей в детском возрасте, которые составляют 60–80% случаев повышения PLT (Dame C. & Sutor A., et. al., 2005). Так, по сравнению со здоровой группой детей частота обнаружения респираторно-синцитиального вируса (RSV) и риновируса человека (HRV) была значительно выше в группе детей с тромбоцитозом (Zheng Shou-Yan. et.al., 2016).
Одни авторы считают, что пациенты с тромбоцитами имеют более тяжелое клиническое состояние, и предполагается, что количество тромбоцитов может быть полезным клиническим маркером, связанным с тяжестью инфекции нижних дыхательных путей. И наоборот, некоторые авторы обнаружили, что количество тромбоцитов не коррелирует с исходами, активностью заболевания или тяжестью инфекций.
Различные показатели заболеваемости могут быть объяснены пороговым количеством тромбоцитов, исследуемой популяцией (стационарные, амбулаторные или и те, и другие) и средним возрастом включенных в исследование субъектов. Кроме того, количество тромбоцитов обычно достигает пика на 11 день день от начала болезни. Это также подтверждает выводы тех исследователей, которые сообщили, что количество тромбоцитов в случае вторичного тромбоза, обусловленного инфекцией достигает пика во время второй и третьей недели болезни.
Бронхиальные эпителиальные клетки секретируют широкий спектр воспалительных цитокинов, включая IL-1, IL-6, IL-8 и GM-CSF, и эти цитокины ответственны за развитие тромбоцитоза после инфекций RSV и HRV. Более того, концентрации ТPО обычно коррелируют с уровнями СRP, что предполагает участие второго показателя в патогенезе первого.
Тромбоз
Тромбоз (от древнегреческонр θρόμβωσις thrómbōsis «свертывание») - это образование сгустка крови внутри кровеносного сосуда, препятствующее потоку крови. Когда кровеносный сосуд (вена или артерия) поврежден, организм использует тромбоциты и фибрин образуя сгусток крови, чтобы предотвратить потерю крови. Даже если кровеносный сосуд не поврежден, при определенных условиях в организме могут образовываться сгустки крови. Сгусток или кусок сгустка, который вырывается и начинает «путешествовать» по всему телу известен как эмбол.
Еще Вирхов описал три фактора, которые предрасполагают к образованию тромбов: нарушение гемодинамики (турбулентность или стаз), эндотелиальная травма / дисфункция, гиперкоагуляция.
При тромбозах отмечается повышение MPV и PDW или одного из этих индексов тромбоцитов, а также «несоответствие MCV/MPV», последнее в литературе иногда обозначают термином «физиологический сбой»
Частота тромбоэмболических осложнений у больных с первичным тромбоцитозом (12,4%) выше, чем у больных с вторичным тромбоцитозом (1,6%) (Griesshammer M., et al., 1999).
Тромбоз чаще встречается в артериальных сосудах, но также отмечается и в крупных венах, особенно, глубоких, воротной вены, что может привести к эмболии легочной артерии. Эмбол, попавший в сосуд легкого нередко считается причиной летального исхода.
Артериальная тромбоэмболия также лежит в основе инфаркта миокарда и чаще ишемических цереброваскулярных расстройств (одна из основных причин смерти в развитых странах мира). Сообщалось, что MPV повышается у пациентов с высоким риском острого инфаркта миокарда.
К тромбозу могут привести диабет, атеросклероз, застойная сердечная недостаточность и токсемия.
Онкологические заболевания
Более 50 лет назад было высказано предположение, что изменения факторов свертывания крови, повышенная адгезивность тромбоцитов и снижение фибринолиза являются возможными механизмами, объясняющими тромбоз, связанный с раком. И, действительно, рак связан с повышенной частотой венозной тромбоэмболии (VTE) (от 4% до 20%) и артериального тромбоза (от 2% до 5%) (Blom G., et.al., 2006).
Повышенный уровень WBC, PLT и положительного тканевого фактора (TF +) все микровезикулы (МВ) являются потенциальными факторами, которые по отдельности или в сочетании увеличивают риск появления тромбоза, связанного с раком. Растворимый P-селектин был идентифицирован как биомаркер тромбоза, связанного с раком, в общей онкологической популяции и может отражать активацию эндотелия. Экспрессия P-селектина эндотелием может усиливать VTE за счет увеличения набора лейкоцитов (Hisada Y., Mackman N., 2017).
Интересно, что частота VTE различается при разных типах рака, которые в этом плане можно условно разделить на три группы в зависимости от риска VTE: высокий риск (поджелудочная железа, яичники, головной мозг, желудок, гинекологические и гематологические), средний риск (толстая кишка и легкие) и низкий риск (молочная железа и простата).
Шкалы оценки риска используются для выявления онкологических больных с высоким риском VTE. Шкала A. Khorana et. al. (2008) использует различные параметры, такие как локализация рака, лейкоцитоз и тромбоцитоз, для стратификации амбулаторных онкологических больных, получающих химиотерапию, в соответствии с риском VTE. Оценка разделила пациентов на группы низкого риска (от 0,3% до 0,8%), промежуточного риска (от 1,8% до 2,0%) и высокого риска (от 6,7% до 7,1%) VTE. Оценка PROTECT добавила использование химиотерапевтических агентов (цисплатин, карбоплатин и гемцитабин) к оценке Khorana. Кроме того, биомаркеры D-димер и растворимый P-селектин использовались для расширения шкалы Khorana в шкале Венского исследования рака и тромбоза (CATS).
Воспалительные заболевания кишечника
Связь между воспалительными заболеваниями кишечника (IBD) и венозной тромбоэмболией (VTE) была впервые описана в 1936 г. J. Bargen et al., которые наблюдали 18 пациентов с VTE из более чем 1000 пациентов с IBD, проходивших лечение в клинике Мэйо. С тех пор в нескольких публикациях сообщалось о повышенном риске тромбоэмболических осложнений, поражающих как венозный, так и артериальный отделы у пациентов с болезнью Крона и язвенной болезнью кишечника. Общая частота VTE у пациентов с IBD оценивается в 1-8% (Miehsler W, et.al., 2004).
Венозная тромбоэмболия, по-видимому, является одним из сравнительно редких, но характерных симптомов IBD, а не просто результатом воспаления или хронического заболевания кишечника, поскольку оно не было продемонстрировано при других патологических состояниях, таких как ревматоидный артрит или глютеновая болезнь.
Добавить отзыв