Влияние алпразолама и клоназепама на иммунную систему, сосуды и клетки крови

Бензодиазепины относятся к одним из наиболее часто используемых анксиолитических и противосудорожных препаратов в мире. Эти препараты показаны для лечения генерализованных тревожных расстройств, лечения панических расстройств с агорафобией или без нее, седации, легкой анестезии и антероградной амнезии периоперационных явлений, контроля судорог и расслабления скелетных мышц (Iqbal et al., 2002 ).

    Клоназепам, производное бензодиазепина, используется для лечения эпилепсии, психических и неврологических расстройств, включая панические расстройства. Он также используется для облегчения двигательных расстройств и синдрома беспокойных ног у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности  (Morishita, 2009 ). Алпразолам является одним из наиболее часто назначаемых бензодиазепинов короткого действия. Он заменил диазепам в рецептах, выписываемых  для лечения тревожных расстройств. Этот сдвиг в структуре назначения лекарств был оправдан низкой вероятностью его накопления (по сравнению с диазепамом) и седативным эффектом многократных доз (Pinna et al., 1997 ). Был сделан вывод, что субхроническое введение алпразолама может оказывать неблагоприятное влияние на иммунную систему и кровеносные сосуды в большей степени, чем клоназепам, и эти токсические эффекты усугубляются стрессом.

   Был сделан вывод, что алпразолам оказывает стимулирующее влияние на выработку кортизола (Arvat et al., 1999 ). С другой стороны, было показано, что клоназепам противодействует влиянию стресса на уровень кортизола

     Все бензодиазепины, включая клоназепам и алпразолам, действуют путем усиления ГАМК-эргической нейротрансмиссии γ-аминомасляной кислоты посредством связывания на определенных сайтах BZD в комплексе GABA (A) рецептор-ионный канал. Однако было обнаружено, что BZD также действуют на периферические сайты бензодиазепиновых рецепторов (PBR) или транслокаторный белок 18 кДа (TSPO) (Gavish et al., 1999 ). Доказательства прямого иммуномодулирующего действия для BZD появились из недавних исследований, демонстрирующих присутствие TSPO на иммунных / воспалительных клетках (De Lima et al., 2010 ).

    Отметим, что  многие бензодиазепины вызывают длительное нарушение клеточных иммунных функций у экспериментальных животных после хронического введения в низких дозах. Исследователи обнаружили, что алпразолам вызывал сильное ингибирующее действие на пролиферативные реакции как B-, так и T-клеток. Он также уменьшал выработку IL-2 Т-клетками селезенки, IL-1 и фактором некроза опухоли (TNF) перитонеальными макрофагами.  Кроме того, длительное снижение пролиферации лимфоцитов было описано у потомства крыс, подвергшихся воздействию диазепама или клоназепама во время беременности (Schlumpf et al., 1991 ).

    Что касается токсического воздействия на дифференциальное количество лейкоцитов, Bautista-Quach et al. ( 2010 ) сообщили о случае панцитопении после перорального введения клоназепама по 0,25 мг два раза в день в течение примерно двух недель.  В этом контексте было обнаружено, что диазепам ускоряет разрушение эритроцитов посредством ингибирования Ca +2- АТФазы на мембране эритроцитов (Seckin et al., 2007 ).

    Интерлейкин 2 (IL-2) секретируется преимущественно активированными Т-лимфоцитами и натуральными киллерами (NK). Это необходимо для регуляции созревания Т-клеток в тимусе и может также повышать чувствительность антиген-активированных Т-клеток к апоптозу. Важность IL-2 в поддержке иммунного ответа делает этот цитокин и его рецептор главной мишенью как для активации, так и для подавления. Кроме того, его ингибирование является критическим для иммуносупрессии (Leo & Hsieh, 2008).

    Полное описание токсического воздействия на различные органы отсутствует почти для всех существующих бензодиазепинов. В эксперименте на животных было обнаружено, что алпразолам вызывает значительное увеличение количества нейтрофилов и значительное снижение лимфоцитов, титра анти-SRBC и уровня IL-2 при сильном истощении лимфоцитов селезенки , тимуса и узлов, сопровождающемся скоплением и эозинофильным васкулитом всех органов, протестированных в сравнение с крысами, получавшими клоназепам . Причем стресс усиливает это токсическое воздействие (Elmesallamy G., et.al.,2011).

     Стресс обычно считается иммунодепрессивным и увеличивает восприимчивость к инфекциям и раку. Как это ни парадоксально, но он также обостряет воспалительные и аутоиммунные заболевания. Несмотря на то, что стресс изменяет высвобождение различных гормонов и нейротрансмиттеров, механизмы, посредством которых стресс влияет на иммунные ответы, остаются неясными (Viswanathan et al., 2005 ; Salak-Johnson & McGlone, 2007 ).

     Повышенные уровни эндогенного кортикостероида были связаны с пониженным количеством клеток селезенки и функцией В-клеток у мышей (Shi et al., 2003 ). Кроме того, они вызывали нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопению и снижение титра анти-SRBC и уровня IL-2, картина.