Влияние азалептина ( клозапина ) на клетки крови

Кому показан клозапин ?

        Клозапин (CLZ) -  дибензодиазепин, разработанный в 1960-х годах, считается атипичным антипсихотиком, одобренным для лечения резистетной к терапии шизофрении (TRS). Клозапин более эффективен, чем любые другие препараты первого поколения (FGA) или антипсихотики второго поколения (SGA) при лечении резистентной шизофрении.  Почти две трети из тех пациентов, которые не отвечают адекватно на лечение FGA или другими SGA, могут адекватно реагировать на лечение клозапином.

Опасные побочные эффекты 

     Клозапин был одобрен в 1989 году для лечения резистентной к лечению шизофрении после того, как продемонстрировал лучшую эффективность, чем хлорпромазин. Однако в более поздних исследованиях сообщалось о неблагоприятных эффектах клозапина , в частности , нейтропении (количество лейкоцитов ( WBC <3000 / мкл) и агранулоцитоза (ANC <500 / мкл 3 ), приводящих к смерти больного. В одном исследовании в Соединенном Королевстве и Ирландии сообщалось о распространенности нейтропении на уровни 2,9% и агранулоцитоза на 0,8% среди пациентов, принимавших клозапин. Из-за этого риска FDA ( США) обязало проводить мониторинг WBC и абсолютного числа нейтрофилов (ANC)  до начала приема клозапина и периодически после него. В октябре 2015 года в программе «Стратегии оценки и смягчения рисков для клозапина» были обновлены рекомендуемые уровни АNC и отменен мониторинг WBC.

Эритроциты

     В литературе описаны случаи анемии , возникшей на фоне лечения клозапином.

Лейкоциты

      Клозапин связан с различными гематологическими побочными эффектами, включая лейкопению, нейтропению, агарнулоцитоз, лейкоцитоз, эозинофилию.
     Клозапин может уменьшить или увеличить количество лейкоцитов и нейтрофилов. По – видимому , клозапин действует на двух уровнях: непосредственно, увеличивая количество свободных радикалов, которые стимулируют проапоптотические гены (p53, bax alpha и bik) и  в то же время косвенно стимулируя освобождение  цитокинов (TNFa, IL-2, IL-6 и G-CSF),  усиливающих экспрессию антиапоптотических белков, вызывая тем самым дифференцировку и созревание миелоцитов, поэтому баланс между проапоптотическим и антиапоптотическим факторами может быть решающим при окончательном подсчете лейкоцитов и нейтрофилов. Скорее всего, генетические факторы будут определять появление тяжелой лейкопении и агранулоцитоза непредсказуемым и не зависящим от дозы образом. Несколько исследователей обнаружили возможное появление лейкоцитоза; но на самом деле его частота, по-видимому, выше, чем частота нейтропении и лейкопении в случае лечения антпсихотиками
      По данным некоторых авторов, увеличение среднего количества лейкоцитов и нейтрофилов возможно с начала лечения клозапином. Это увеличение очень выражено вначале и стабилизируется после 3-4 недели терапии. Затем уровни остаются на уровне выше, чем исходные, до 18-я недели с максимальным пиком на 13-й неделе для лейкоцитов и на 10-й недели для нейтрофилов

Агранулоцитоз

      Использование CLZ связано с агранулоцитозом, зарегистрированным у 0,38-0,8 % пролеченных пациентов, причем, зафиксировано 12 смертельных исходов, связанных с осложнениями агранулоцитоза.
     Для оланзапина  также возможен агранулоцитоз и нейтропения , поскольку данный препарат имеет структурное сходства с клозапином. Клозапин хорошо известен как лекарство, которое может вызывать дискразию крови, но оланзапин и другие атипичные антипсихотики также могут вызывать аналогичные проблемы. В дополнение к генетическим факторам, вероятно, существуют дозозависимые и иммунологические компоненты эффектов препаратов. 
      Из лекарств, использующихся в психиатрии, антипсихотики, включая клозапин (риск агранулоцитоза приблизительно 0,8%, преимущественно в первый год лечения) и фенотиазины (риск агранулоцитоза хлорпромазина приблизительно 0,13%), и противоэпилептические средства (в частности, карбамазепин, риск нейтропении примерно 0,5%) являются наиболее распространенными причинами связанной нейтропении / агранулоцитоза.
     Все пациенты, получавшие клозапин, не показали различий по возрасту и полу по сравнению с теми, у кого развились гематологические изменения. Частота гематологических побочных эффектов антидепрессантов была значительно ниже (около 0,01%).
Данные о гематологических результатах у пациентов, которые продолжают лечение клозапином после фиксации нейтропении, очень редки, поскольку даже легкая нейтропения приводит к обязательному прекращению приема клозапина в большинстве стран. Однако, нейтропения часто встречается как у пациентов с шизофренией, получающих лечение клозапином, так и у пациентов, никогда не получавших клозапин, поэтому большая часть нейтропении во время лечения клозапином, вероятно, не вызвана этим антипсихотиком. 
   Несмотря на то, что клозапин имеет большое количество различных побочных эффектов, в литературе подчеркивается, что более 70% пациентов, которые начинают лечение клозапином , остаются на нем в течение длительного времени. Фармакогенетический тест на агранулоцитоз с адекватной прогностической достоверностью маловероятен и, вероятно, будет связан с  этическими проблемами.
  Риск возникновения агранулоцитоза регулируется в большинстве развитых стран путем обязательного мониторинга крови у пациентов, получающих клозапин ( любой пациент, у которого количество нейтрофилов падает ниже 1500 / мм3, обязан прекратить прием клозапина). В Великобритании пациенты, принимающие клозапин, должны зарегистрироваться в службе мониторинга клозапина, где в течение первых 18 недель лечения необходимо проводить еженедельный мониторинг. В течение следующих 34 недель мониторинг нейтрофилов проводится каждую вторую неделю, а затем ежемесячно после окончания первого года мониторинга. Риск агранулоцитоза оценивается в 0,68%, но после первого года этот риск снижается в 10 раз. Смертность при развитии агранулоцитоза оценивается в 2,7–3,1% , поэтому абсолютная смертность пациентов, получающих клозапин из-за агранулоцитоза, очень низкая или составляет около 0,02%.
   Люди определенных этнических групп, такие как йеменские евреи и 25–50% чернокожих африканцев, обычно имеют низкое количество нейтрофилов в диапазоне от 1,0 до 1,5 без каких-либо наблюдаемых неблагоприятных клинических эффектов, таких как более частые бактериальные инфекции. Эти люди, как говорят, имеют доброкачественную этническую нейтропению (BEN) .

Нейтрофилы 

     Согласно британским рекомендациям, лечение клозапином прекращается, когда количество нейтрофилов падает ниже 1500 / мм 3 . В США  врачи могут продолжать назначать лечение клозапином пациентам с числом нейтрофилов менее 1000 / мм 3, если, по мнению врача , преимущества терапии клозапином перевешивают риск возникновения тяжелой нейтропении. 
   Возникновение легкой (12,8%), средней (4,3%) и тяжелой нейтропении (0,5%) было довольно часто идентифицировано у пациентов, принимавших клозапин. Умеренная (5%) и тяжелая нейтропения (0,8%) чаще встречаются у пациентов с шизофренией, которые никогда не принимали клозапин, несмотря на то, что подсчет нейтрофилов проводился примерно вдвое реже, чем при приеме клозапина. У пациентов, получавших клозапин, чаще обнаруживалась только легкая нейтропения, чем у тех, кто никогда не принимал клозапин.
   У большинства пациентов, которые прекращают лечение клозапином после попадания в «красную зону» (нейтрофилы <1500 / мм 3 ), вероятно, не развился бы агранулоцитоз, если бы они оставались на лечении, особенно если их нейтропения находится в пределах 1000-1500 / мм 3 диапазон. В Европе пациент, принимавший клозапин в течение 40 лет, в 18,5 раз (0,37% / 0,02%) имеет более высокий риск умереть в результате дорожно-транспортного происшествия, чем от агранулоцитоза.

        Лечение клозапином, по-видимому, предсказывает легкую нейтропению, явление, которое обычно клинически незначимо, но, вероятно, может увеличить вероятность прекращения лечения клозапином. Женщины имеют более высокий риск развития нейтропении с коэффициентом опасности в диапазоне от 1,70 до 2,00, в зависимости от наблюдаемого диапазона нейтропении. Сообщалось, что агранулоцитоз во время лечения клозапином чаще встречается у женщин . Нейтропения также значительно чаще встречается  при более низком возрасте, что соответствует тому, что было показано в более крупных исследованиях. Однако из тех пациентов, у которых  развивается легкая нейтропения (нейтрофилы 1500 - 1900 / мм 3 ), ни у кого впоследствии не развивается  агранулоцитоз. В одном исследовании сообщалось, что уровень нейтропении во время лечения клозапином составлял 11,8% по сравнению с 17,6% для тех, кто принимал другие антипсихотики второго поколения.  Отметим, что нейтропения легкой и средней тяжести не является надежным предиктором появления агранулоцитоза, вызванного клозапином. 
     Точный механизм нейтропении, вызванной клозапином, неизвестен, хотя, возможно, он связан с действием препарата на предшественники лейкоцитов.  Нейтропения обычно появляется в течение 3 месяцев после начала клозапина. Кроме того, риск выше в определенных группах пациентов (африканское наследие, йеменцы, западные индейцы и арабы). Пациенты с более низким ANC в начале клозапина и пожилом возрасте, по-видимому, подвержены более высокому риску.
    Использование гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора, такого как филграстим ( в средней дозировке от 0,6 до 0,9 мг ) , часто рассматривается как «спасательное» лечение нейтропении и агранулоцитоза. Механизм действия Филграстима связан с выработкой и распространением нейтрофилов. В нескольких статьях 1990-х годов сообщалось об эффективности краткосрочного лечения этим препаратом низкого уровня WBC или АNC.
   В одном из исследований нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1500 / мм) развилась у 23 (13%) пациентов и агранулоцитоз (абсолютное количество нейтрофилов <500 / мм) у одного (0,6%) пациента. Совокупная вероятность развития начального HAE через 1 год лечения клозапином составила 16,1% (95% доверительный интервал 9,7% -22,5%). Одиннадцать (48%) из 24 пациентов, у которых развилась HAE, были успешно повторно испытаны на клозапине. Восемь (5%) из 172 пациентов из этой выборки в конечном итоге прекратили прием клозапина из-за HAE (один агранулоцитоз, семь нейтропения).
   У взрослых в западных странах риск развития нейтропении и агранулоцитоза в результате введения клозапина составляет примерно 3% и 0,8% соответственно. Если лечение клозапином было продолжено в течение шести месяцев, риск агранулоцитоза, вызванного клозапином, аналогичен частоте возникновения этого редкого заболевания с помощью таких препаратов, как хлорпромазин, которые назначаются без контроля . В некоторых странах активный мониторинг нейтропении / агранулоцитоза не проводится ни на одном этапе.
   Решение прекратить прием клозапина в результате гематологических побочных эффектов или судорог огорчает психиатра для и часто губительно для пациента. Поскольку риск повторного агранулоцитоза у этих пациентов намного выше, были рассмотрены различные методы противодействия повторным дискразиям крови, в том числе использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и лития.
   По мнению одних авторов , появление агранулоцитоза, как , впрочем,  и риск возникновения туберкулеза ,  не зависят от дозы клозапина, что говорит о связи этих расстройств с функцией иммунной системы.  Однако, в другом исследовании был показан дозозависимый эффект клозапина на нейтропению. 

Эозинофилы

    В литературе были сообщения о лихорадке и диарее, связанной с использованием клозапина. Однако этиология этих симптомов не ясна. Эозинофильный колит предполагался в этих случаях, хотя никогда не было какого-либо патологического подтверждения этой гипотезы результатов. Исследователи отмечали наличие повышенной скорости оседания эритроцитов в этом случае, как это часто наблюдается при эозинофильном колите. Гистологическое исследование эозинофильного колита обычно показывает наличие пятнистых скоплений или листов эозинофилов в собственной пластинке слизистой оболочки и эпителии крипты. Гистопатология, наблюдаемая у пациентов обычно, соответствовует эозинофильному колиту.
      Эозинофильный миокардит - редкая форма миокардита, характеризующаяся инфузией миокарда, состоящая в основном из эозинофилов. Известно, что он может развиваться со скоростью 0,2-3% при длительной терапии, особенно при использовании клозапина. Стандартное лечение не может быть установлено из-за редкости заболевания и трудностей в определении этиологии. При обследовании участков миокарда с помощью светового микроскопа были сделаны общие выводы: повреждение миоцитов сопровождалось пятнистым распределением периваскулярного и интерстициального воспалительного инфильтрата, богатого эозинофилами. Эти объекты могли развиться в результате реакции гиперчувствительности из-за длительного использования антипсихотических препаратов. Эозинофильный миокардит встречается как редкое клиническое заболевание и, вероятно, это подтип миокардита, который не всегда распознается. Сбой в клинической диагностике и задержка лечения могут привести к необратимому повреждению миокарда. Эндомикробная биопсия до сих пор является золотым стандартом в диагностике эозинофильного миокардита.
      В литературе описаны случаи эозинофилии при лечении кветиапином (через 4 недели после начала лечения кветиапином в дозе 50-200 мг / сут.).  Максимальное зарегистрированное абсолютное количество эозинофилов в этом случае составило 7,63 × 10 9 / л (нормальный диапазон <0,5 × 10 9/ L), но уровень нормализовался в течение 4 недель после прекращения приема кветиапина, и повреждения миокарда не наблюдалось. Клозапин является наиболее распространенным антипсихотическим препаратом, индуцирующим эозинофилию, но о ней также сообщалось у пациентов, использующих другие атипичные антипсихотические препараты, такие как рисперидон и оланзапин. Предполагается, что эозинофилия, вызванная антипсихотическими препаратами, является аллергическим ответом иммунной системы; блокировка рецепторов нейротрансмиттера H1 приводит к увеличению гистамина и, следовательно, увеличению эозинофилов в периферической крови. Среди обычно используемых антипсихотических препаратов клозапин оказывает наиболее сильное блокирующее действие на H1-рецепторы; что может объяснить относительно более высокую частоту эозинофилии среди пациентов, получающих клозапин, чем среди пациентов, использующих другие виды антипсихотиков. Как и клозапин, кветиапин также является антагонистом рецепторов с аналогичным, хотя и более слабым, блокирующим действием на рецепторы гистамина H1,  поэтому неудивительно, что это может также вызвать эозинофилию
  Наблюдения специалистов предполагают, что эозинофилия, вызванная антипсихотическими препаратами, обычно возникает между 7 и 42 днями после начала приема препарата, при этом среднее время начала составляет 21 день после начала приема препарата.
Индуцированная клозапином эозинофилия была отмечена в нескольких исследованиях  у пациентов, получавших этот препарат. Самое большое исследование с 2404 пациентами в Италии показало, что заболеваемость здесь составляет 2,2% по критериям более 0,4 × 10 9 / л. Связанные с эозинофилией  случаи панкреатита, гепатита , колита, нефрита и миокардита при этом были зарегистрированы. Интересно, что заболеваемость миокардитом высока в Австралии, но низка в остальном мире.

Лимфоциты

     Анализы с радиоактивными лигандами показали, что клозапин не включается в лимфоциты, но, по-видимому, оказывает свое действие путем связывания с конкретными участками поверхности. . Обычная митогенная стимуляция лимфоцитов периферической крови in vitro фитогемагглютинином (PHA) показала явное подавление реакции примерно на 50% у всех пролеченных клозапином и галоперидолом пациентов. Влияние in vitro галоперидола и клозапина на стимуляцию PHA лимфоцитами у нормальных субъектов определялось поглощением 3Н-тимидина и секрецией интерлейкина-2, интерлейкина-4 и интерферона-гамма.   Как клозапин, так и галоперидол подавляли включение тимидина и секрецию цитокинов при концентрации препарата выше 1 мкМ, достигая полного подавления при 50 мкМ. Подобные подавляющие эффекты клозапина и галоперидола также наблюдались в смешанной лимфоцитарной реакции лимфоцитов мыши ( Leykin I., et.al., 1997)
     Клозапин и галоперидол yt njkmrj ингибируют пролиферацию лимфоцитов человека, но , что еще более важно, стимуляция in vitro Т-лимфоцитов у пациентов с лекарственной шизофренией с анти-CD3 вызывает более низкие пролиферативные ответы по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у хорошо подобранных контролей . Таким образом,  исследования показали снижение жизнеспособности лимфобластов после воздействия супратерапевтических концентраций клозапина

Моноциты

    
   В литературе приводится случай моноцитопении, сопровождающей индуцированный клозапином агранулоцитоз с успешным использованием GM-CSF ( филграстим из колониестимулирующего фактора гранулоцитов; сарграмостим GM-CSF ) . Полагают, что воздействие клозапина на гематопоэтический предшественник (колониеобразующее звено гранулоцитов-макрофагов) вызывает, как моноцитарные, так и миелоидные линии. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) могут быть использованы для уменьшения частоты и продолжительности нейтропении, связанной с клозапином. Средняя продолжительность времени восстановления нейтрофилов после прекращения приема клозапина и начала лечения цитокинами составляла 7 дней (диапазон 2-13 дней) для пациентов с агранулоцитозом (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 10 клеток / л).
 
Метаболиты клозапина
  Некоторые исследования показали, что стабильные активные метаболиты CLZ, такие как N-десметил клозапин (DMC), могут быть связаны с количеством нейтрофилов у пациентов.
     Механизм снижения нейтрофилов у пациентов, получавших клозапин, до сих пор недостаточно изучен. Предполагается, что метаболизм клозапина включает нестабильный реактивный метаболит - ион нитрена, который, как считается, ковалентно связывается с макромолекулами, такими как белки, или вызывает перепроизводство активных форм кислорода.
      Реактивные формы кислорода и нейтрализация ионов нитрена включают использование восстановленного глутатиона. Следует отметить, что у пациентов с рефрактерной шизофренией уровень циркулирующего глутатиона снижается.
. В связи с этим метаболическая трансформация CLZ с образованием активных форм кислорода и иона нитрена осуществляется системой NADPH-оксидаза / миелопероксидаза и, главным образом, CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2, причем, эта трансформация может быть причиной снижения количества лейкоцитов.
     Другая возможность подобного эффекта заключается в том, что сам CLZ может действовать на лейкоциты, способствуя гибели клеток в результате апоптоза. Исследователи обнаружили 8-кратное увеличение концентрации внутриклеточных CLZ у пациентов, страдающих лейкоцитопенией, по сравнению с контрольными пациентами без побочных эффектов. Таким образом, CLZ может напрямую активировать ион нитрена через два изофермента, стимулируя гемотоксичность.
    Некоторые исследования показали, что стабильные активные метаболиты CLZ, такие как N-десметил клозапин (DMC), могут быть связаны с подсчетом нейтрофилов у пациентов.
Сообщалось, что в условиях in vitro DMC более токсичен, чем клозапин. Отмечается существенная корреляция, наблюдаемая между уровнями CLZ в плазме и подсчетом нейтрофилов и лейкоцитов пациентов. Эта взаимосвязь важна, поскольку предполагается, что механизм агранулоцитоза, вызванного клозапином, хотя и неясен, является результатом метаболизма препарата.
     Результаты исследований показали, что существует отрицательная корреляция между уровнями CLZ в плазме и подсчетом нейтрофилов и лейкоцитов в крови, но не с DMC, что позволяет предположить, что токсичность нейтрофилов и лейкоцитов связана с метаболизмом CLZ. 
     Не следует пренебрегать риском индукции кровяных гематотоксичности  путем начала лечения такими лекарственными средствами, как β-лактамные антибиотики или метронидазол, например, у пациентов, которые уже получают клозапин
    С гаплотипом HLA-DQB1 отмечен сильный генетический компонент, который может позволить идентифицировать подгруппу пациентов с исключительно высоким риском агранулоцитоза (5,1% положительной прогностической ценности). Это обнаружение также отмечается при терапии  карбамазепином, особенно у пациентов еврейской национальности, у которых биомаркеры HLA-B38, DR4 и DQw3 обеспечивают положительный сигнал для потенциального CLZ-индуцированного агранулоцитоза
   Большое количество апоптотических нейтрофилов было обнаружено у пациентов, получавших клозапин, у которых развился агранулоцитоз. Следовательно, препараты, которые могут вызывать окислительный стресс в лейкоцитах и, следовательно, снижать антиоксидантную защиту, необходимую для предотвращения вызванных клозапином прооксидантных вредных эффектов в митохондриях, следует отменить до начала приема клозапина
     Стоит отметить, что клозапин более эффективен, чем галоперидол, а также по сравнению с атипичными антипсихотическими препаратами, такими как оланзапин и рисперидон в плане профилактики воспаления , в частности , снижения уровня провоспалительных цитокинов . В то же время, отдельные исследования показали, что атипичные (клозапин, оланзапин, рисперидон) и типичные (галоперидол) антипсихотики модулируют выработку провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-4) , интерферон-γ и / или цитокиновые рецепторы (IL-1RA, растворимый IL-2, рецепторы IL-6)

Тромбоциты

     Лечение клозапином може привести , как к  тромбоцитопении, так и к  тромбоцитемии.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв