Влияние коронавируса на нервную систему и методы восстановления мозга

Что представляет собой  SARS-CoV-2?      

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), болезнь, вызванная новым тяжелым острым респираторным синдромом Коронавирус-2 (SARS-CoV-2), представляет собой вирусную пандемию. Как член семейства коронавирусов, SARS-CoV-2 имеет 77,2% идентичности аминокислот, 72,8% идентичности последовательности и структурное сходство с коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV). Обладая высокой аффинностью рецептор-связывающего домена ангиотензин-превращающего фермента-2 (ACE-2), SARS-CoV-2 проникает в клетки человека так же, как SARS-CoV. Подтвержденно многочисленными исследованиями, что SARS-CoV-2 также может атаковать центральную нервную систему (ЦНС). 

Жалобы пациентов во время и после коронавирусной инфекции

     Пациенты перенесшие коронавирусную инфекцию отмечали , что в момент ее манифестации имели место наличие головной боли, изменения зрения, потери слуха, обоняния и вкуса, нарушения подвижности, онемения конечностей, тремор, усталость ( слабость ) , мышечные боли (миалгия), потеря памяти, изменения настроения. 

Клиническая картина заражения COVID-19

      Во время инфекции SARS-CoV-2  почти у 70% пациентов регистрируются психические расстройства  и неврологические симптомы, включая:  изменение настроения (42%), усталость (67%), головная боль (25%), изменение зрения (67%), миалгия (15%), нарушение подвижности *67%), потеря памяти (14%), потеря вкуса (67%), онемение конечностей (67%), тремор ( 4%), потеря обоняния (65%) и потеря слуха (2%). Другие общие симптомы включают подъем температуры  (88%), кашель , 57%) и дискомфорт в желудочно-кишечном тракте (14%).  Сразу после коронавирусной инфекции у 55% пациентов все еще сохраняются  неврологические симптомы. Число пациентов, ощущающих усталость и изменение настроения, правда значительно снижается по сравнению с числом больных , испытывающих отмеченные выше жалобы - симптомы начала болезни. И все же,  78% пациентов можно отнести  к легкому типу COVID-19, 20% пациентов - к тяжелому типу, а 2 % - к критическому типу 

Неврологические расстройства после коронавирусной инфекции

       Неврологические расстройства можно констатировать как минимум  у 55% ​​пациентов с COVID-19.  Примерно 40% больных коронавирусной инфекцией COVID-19  отмечают такие неврологические симптомы,  как головокружение, головная боль и нарушение сознания во время госпитализации. Кроме частых обонятельных и вкусовых нарушений  у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, зарегистрированных в 12 европейских больницах, также сообщалось о случаях различных неврологических заболеваний, включая энцефалит, инсульт, микрокровоизлияние, обратимое кровотечение в задних структурах мозга , энцефалопатии и церебральную венозную эмболию. Кроме того, было задокументировано, что специфическая РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в спинномозговой жидкости (CSF) пациента с COVID-19.  На мой взгляд , после эой вирусной инфекции необходимо исследовать долгосрочное влияние инфекции SARS-CoV-2 на ЦНС, особенно на структуры, которые легко атакуются вирусом, и структуры, высоко экспрессирующие ACE-2.  Во время инфекции SARS-CoV-2 у 41 из 68% пациентов имеют  неврологические симптомы, а у более 50% выздоровевших пациентов симптомы сохраняются даже  через 3 месяца.  Интересно отметить , что серое вещество  в гиппокампе (ключевая структура мозга  в организации памяти) и поясная извилина (важная часть лимбической системы) отрицательно связаны с потерей обоняния во время инфекции и потерей памяти через 3 месяца, поддерживает гипотезу о нейрогенезе в этих регионах. Было обнаружено, что тремор отрицательно связан с оценкой FA_WM как в острой стадии, так и через 3 месяца наблюдения, что указывает на разрушение волокон WM в обоих полушариях, что, возможно, является результатом цитокинового шторма, вызванного SARS-CoV-2.

Патологические процессы

       Согласно исследованиям, коронавирусы могут вызывать демиелинизацию, нейродегенерацию и клеточное старение, что ускоряет старение мозга и обостряет нейродегенеративную патологию, например , болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз и др. 

Изменение мозга после коронавирусной инфекции

       Пациенты с COVID-19 имеют статистически значимо более высокие двусторонние объемы серого вещества (GMV) в обонятельной коре, гиппокампе, островках, левой Rolandic operculum, левой извилине Гешля и правой поясной извилине, а также общее снижение MD, AD, RD, сопровождаемое увеличением FA. в белом веществе, особенно AD в правой CR, EC и SFF и MD в SFF по сравнению с добровольцами, не страдающими COVID-19. Было обнаружено, что глобальный GMV, GMV в левой Rolandic operculum, правой поясной извилине, двустороннем гиппокампе, левой извилине Heschl и Global MD of WM коррелируют с потерей памяти  GMV в правой поясной извилине и левом гиппокампе связаны с потерей обоняния. Показатели MD-GM, общий GMV и GMV в правой поясной извилине коррелировали с уровнем LDH. В сером веществе пациентов с COVID-19 левая островковая часть, двусторонняя поясная извилина , правое предклинье  и правый таламус, обнаружены значительно более низкие значения MD. В белом веществе средние региональные значения MD, AD и RD обычно ниже в группе COVID-19, а средние региональные значения FA  в целом выше. Средние значения MD правого верхнего лобно-затылочного пучка (SFF) при COVID-19 и значения AD в правой лучевой короне  (CR), правой внешней капсуле (EC ) и правый SFF  при COVID-19 значительно ниже

       Значения MD GM в правом таламусе и значения AD WM в правом EC положительно коррелируют с изменениями зрения . GMV в правой поясной извилине и гиппокампе отрицательно коррелируют с потерей обоняния.В целом, у выздоровевших пациентов с COVID-19 более вероятно увеличение обонятельной коры, гиппокампа, островков, извилины Гешля, Rolandic operculum и поясной извилины, а также общее снижение MD, AD, RD, сопровождающееся увеличением FA в белом веществе. особенно AD в правой CR, EC и SFF и MD в SFF . Глобальный GMV, GMV в левой Rolandic operculum, правой поясной извилине, двустороннем гиппокампе, левой извилине Гешля и Global MD of WM коррелируют с потерей памяти. GMV в правой поясной извилине и левом гиппокампе  связаны с потерей обоняния. 

      В целом, более низкие параметры диффузии (MD, AD, RD) и более высокие значения FA обнаружены в белом веществе из когорты COVID-19. Кроме того, коэффициент диффузии (MD и AD) правого CR, EC и SFF значительно снижается . Корона радиата ( CR), состоящая из массивного пучка проекционных волокон, соединяет кору со стволом мозга и таламус афферентным и эфферентным образом. EC и SFF представляют собой серию ассоциативных волокон, соединяющих лобную, теменную и височную кору. Белое вещество не является  основной мишенью для нейротропного вируса; однако соединительные волокна могут действовать как канал для внутричерепной передачи вируса. В отличие от повышенного MD со сжатым объемом волокон при гидроцефалии, увеличение волокон белого вещества, снижение значений MD и повышенное FA предполагают большее выравнивание волокон и ограниченную свободу диффузии, что указывает на возможный внутренний процесс восстановления (например, ремиелинизации), который происходит  после заражения. 
 

Межполушарная ассиметрия

      Интересно отметить, что все аномалии диффузии в белом веществе ограничиваются правым полушарием, без асимметричных симптомов, о которых сообщают пациенты с COVID-19. Преобладание аномальной диффузионной способности белого вещества может быть связано с разницей объема крови в полушариях. На преобладание правой стороны в восприятии запаха указывают многочисленные исследования обонятельной функции, которые не были полностью изучены. Изменения диффузии на правой стороне могут быть связаны с восприятием запаха на правой стороне, что требует дальнейших исследований. 

      Результаты исследования показали возможное нарушение микроструктурной и функциональной целостности мозга на этапах восстановления от COVID-19, что свидетельствует о долгосрочных последствиях SARS-CoV-2. 

Изменение мозга после COVID-19 , фиксируемые с помощью воксельной морфометрии

      Анализ VBM показывает значительно более высокий GMV в области левой Rolandic operculum , двусторонней обонятельной коры , двусторонних островков , двусторонних гиппокампов, правой поясной извилины и левой извилины Гешля  у пациентов с COVID-19.

Лактатдегидрогеназа , как индикатор атрофии мозга 

      Лактатдегидрогеназа  - один из ключевых ферментов гликолитического пути, высоко экспрессирующийся в клетках почек, сердца, печени и мозга.  . Повышенные концентрации лактатдегидрогеназы наблюдаются у пациентов с энцефалитом, ишемическим инсультом и травмами головы . Более высокая концентрация лактатдегидрогеназы  в сыворотке всегда следует за разрушением тканей и тесно связана с ухудшением состояния и плохим исходом  Снижение общего объема серого вещества мозга (GMV ) у пациентов с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы  может указывать на атрофию мозга из-за тяжелой воспалительной реакции.

Система гемостаза при COVID-19 

       Поскольку гемостатические нарушения, включая диссеминированное внутрисосудистое свертывание и тяжелую воспалительную реакцию, которые часто наблюдались у пациентов с COVID-19, некоторые люди могут иметь предрасположенность к церебрально-сосудистым событиям, вызванным инфекцией и неправильным лечением. Известно, что ишемические изменения сопровождаются более низким значением FA и более высоким значением MD в ишемических поражениях. 

Ангиотензин - превращающий фермент

       Важно исследовать взаимосвязь между аномальными анатомическими областями мозга и распределением ACE-2. Уточняется, что SARS-CoV-2 проникает в клетку-хозяина, присоединяясь к ACE-2 через гликопротеин Spike. Следовательно, более выраженная экспрессия ACE-2 может вызвать более серьезные нарушения в структурах мозга . Распределение ACE2 неэквивалентно по головному мозгу и наиболее часто выражалось в сером  веществе, за которым следуют спинной мозг, гиппокамп, базальные ганглии, лимбическая система и лобная кора. Результаты исследований  показали, что различные компоненты лимбической системы при коронавирусной инфекции  затронуты структурами, имеющими возможную высокую экспрессию ACE-2, которые частично совпадали с предполагаемыми богатыми ACE-2 областями

Как мы работаем с последствиями COVID-19 ?

      В нашей клинике мы уже более 3 лет проводим пациентам с психическими и неврологическими расстройствами МРТ 3 теста с диффузионно - тензорным изображением ( трактография) . Результаты этого исследования , показывают в каком состоянии находятся связи ( пучки волокон ) между структурами мозга и дают ответ на вопрос : из-за чего эти связи пострадали ( воспаление, потеря оболочек отростков нейронов - демиелинизация, сдавление, ухудшение кровобращение и др )  Магнитно-резонансная томография (МРТ) in vivo может отражать церебральные структуры неинвазивно. Возможное микроструктурное повреждение ЦНС может быть обнаружено с помощью структурной МРТ и диффузионного тензорного изображения (DTI). Осевой коэффициент диффузии (AD), радиальный коэффициент диффузии (RD), средний коэффициент диффузии (MD) и фракционная анизотропия (FA) могут быть рассчитаны с использованием пространственной статистики на основе треков (TBSS) . Наряду с объемным анализом DTI широко используется в крупномасштабных нейрорадиологических исследованиях для выявления микроструктурных изменений у пациентов с церебральными вирусными инфекциями, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом простого герпеса (ВПГ) и др. Чем тяжелее случай COVID-19 , тем выше значение MD двусторонних поясных извилин. Сингулярная извилина обычно играет важную роль во внимании, мотивации, принятии решений, обучении и расчете затрат и результатов, а также в отслеживании конфликтов и ошибок, которые часто возникают при лимбическом энцефалите . Таким образом, в тяжелых случаях предполагалось нарушение регуляции цитокинового ответа

Расчеты диффузионно - тензорного изображения 

     Для расчета количественных параметров, включая объем серого вещества (GMV), объем белого вещества (WMV), значения FA, MD, RD и AD для различных областей мозга, необходимо использовать  подход к обработке изображений структур мозга на основе атласа. Наборы данных DTI сначала обрабатываются  с использованием программного обеспечения DSI Studio ( http://dsi-studio.labsolver.org/ ) для создания карт FA, MD, RD и AD для каждого пучка волокон. При оценке связей мозга мы оцениваем не менее 12 пучков волокон , причем при необходимости мы можем интегрировать результаты диффузионно - тензорного изображения и данными функциональной МРТ ( изменения активности мозга во время решения определенных задач) . Исследователю необходимо  соблюдать  жесткую регистрацию между количественными картами DTI и 3D-T1WI с помощью программного обеспечения SPM12 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) на основе MATLAB (MathWorks, Натик, Массачусетс, США. ). 3D-T1WI  необходимо сегментировать и нелинейно нормализовать в пространство MNI с использованием набора инструментов CAT12 ( http://www.neuro.uni-jena.de/cat/)  в SPM12 для получения карт вероятности тканей и нормализованных количественных карт DTI.  Далее необходимо объединить  автоматизированную анатомическую маркировку atlas-3 (AAL-3) и атлас белого вещества (WM) на основе JHU DTI  для извлечения количественных параметров в GM и WM соответственно. Наконец, мозг надо  разделить  на 65 (AAL-3) плюс 36 (атлас WM на основе JHU DTI) анатомических областей. Региональные объемы мозга и индексы диффузии, включая FA, MD, RD и AD WM и GM, соответственно, могут быть извлечены путем усреднения значений из вокселей с частичным объемом, превышающим 90% соответствующей ткани. Расчетные общие GMV и WMV дополнительно нормализуют путем коррекции внутричерепного объема

Потеря обоняния и повреждение мозга  

     Значительные увеличенные объемы наблюдались в двусторонней обонятельной корке, гиппокампе, островках, левой извилине Гешля, левой operculum Rolandic и правой поясной извилине. Все упомянутые выше структуры принадлежаn к центральной обонятельной системе. Среди них обонятельная кора, также называемая грушевидной корой, напрямую получает аксональные проекции от обонятельной луковицы (OB), называемой частью «первичной обонятельной коры»/ Другие структуры являются корковыми мишенями первичной обонятельной коры в двусторонней лимбической доле, височной коры, которые были названы «вторичной обонятельной корой». В литературе сообщалось , что частая потеря обоняния во время инфекций верхних дыхательных путей приводила к потере стимуляции и последующей потере объема в острой фазе, в то время как после восстановления обоняния объемы серое вещество  в центральной обонятельной системе впоследствии увеличивались ( серое вещество системы обоняния - GMV центральной обонятельной системы в целом были меньше у пациентов со стойкой обонятельной потерей функции по сравнению с пациентами без обонятельных проблем.  

    Было выявлено несколько возможных путей инвазии SARS-CoV-2, включая гематогенный, лимфатический, нейро-ретроградный ,  но точный путь остается неизвестным.  Объемные изменения серого вещества в центральной обонятельной системе позволяют предположить, что SARS-CoV-2 может проникать в ЦНС через OB ( обонятельная луковица) -опосредованный ретроградный путь нейронов. Предполагается, что две причины играют роль в увеличении GMV: нейрогенез и функциональная компенсация.

Нейрогенез после COVID-19 

     Хорошо известно, что нейрогенез у взрослых ограничен двумя областями: субвентрикулярной зоной (SVZ) и субгранулярным слоем зубчатой ​​извилины гиппокампа. После коронавирусной инфекции нейробласты из SVZ мигрируют вдоль рострального миграционного потока, сначала входят в обонятельную кору и, наконец, замещают интернейроны (например, перигломерулярные клетки, гранулярные клетки) в обонятельной луковице. Следовательно, увеличение числа нейронов, возможно, привело к увеличению GMV в обонятельной системе. Для того , чтобы компенсировать нарушенное обоняние, повышенное функциональное участие областей мозга будет гипертрофией, которая, как было доказано экспериментальными исследованиями на моделях сенсорной депривации, увеличила нейроны и увеличилось количество дендритных шипов. 

Другие исследования после коронавирусной инфекции 

     Каждому пациенту, перенесшему коронавирусную инфекцию мы также проводим такие исследования как рутинная электроэнцефалограмма, когнитивные вызванные потенциалы и нейропсихологическое исследование. Важное значение имеет детальное иммунологическое обследование больного. Чтобы избежать перекрестной инфекции, пациенты не могут проводить МРТ во время острой фазы, но нам все еще интересно, существуют ли какие-либо микроструктурные изменения на стадии выздоровления COVID-19 и остались ли какие-либо индикаторы , позволяющие предположить вероятную внутричерепную инфекцию и путь заражения. 

Лечение последствий коронавирусной инфекций для нервной  системы

    Учитывая обонятельную и вкусовую дисфункцию у пациентов с COVID-19 и доказательства инвазии обонятельного эпителия SARS-CoV, обонятельную  извилину можно  считать первой функциональной зоной в ЦНС, инфицированной SARS-CoV-2. Отсюда , крайне важно , вводить как можно раньше нейропептиды ( семакс ) после выхода из коронавирусной инфекции . В нашей клинике (ООО "Психическое здоровье" ) мы делаем это с помощью правильного дозирования назального электрофореза. Кроме того, мы разработали специальные мета- когнитивные тренинги для восстановления памяти больных перенесших COVID- 19. Наш опыт также показывает эффективность противовирусного препарата амантадина и добавок DEHA для лечения нейропсихиатрических последствий COVID-19