Влияние нейролептиков на память , внимание и мышление

Определение концентрации нейролептика в крови - залог безопасного и эффективного лечения  

     Несмотря на то, что всем известно , что нейролептики нельзя дозировать на глазок , а надо смотреть концентрацию этих психотропных препаратов в России , - по -прежнему, игнорируют этот факт . В нашей клинике мы уже больше 10 лет всегда определяем концентрацию  не только нейролептиков в крови , но и даже смотрим , что происходит с метаболитами последних и какова концентрация активного вещества в крови наших пациентов.  Значимость  подбора дозы нейролептика на основании его концентрации в крови определяется не только безопасностью его использования , минимизацией побочных эффектов,  пониманием причин устойчивости к тому или иному нейролептику , но и его негативным влиянием излишней дозы ( количества таблеток ) на память внимание и мышление наших пациентов. Слишком высокая доза нейролептика  может ухудшить когнитивные функции.

Механизмы повреждения памяти , внимания и мышления при приеме нейролептиков 

    Параллельно с  антагонизмом к рецепторам D2 многие нейролептики проявляют значительную аффинность связывания с холинергическими мускариновыми рецепторами. Фармакологическое лечение высокой суточной дозой холинолитиков (CDD) значительно снижает внимание и память, что мы кстати видим на примере бесполезного назначения многим больным шизофренией таких холинолитиков, как циклодол ( тригексифенидил) и акинетон ( бипериден) . Конечно , тяжелая экстрапирамидная симптоматика нередко требует их назначения, но зачем же их принимать годами , как это советуют многие психиатры государственных психиатрических больниц и диспансеров, опять - таки , не контролируя концентрацию этих препаратов в крови больного. Результаты ряда исследований показали значительное отрицательное влияние нейролептиков  на производительность при тестировании скорости обработки информации и вербальной памяти. Однако , не было обнаружено никаких эффектов для стандартных доз холинолитиков.

Блокада рецепторов дофамина 

    Одной из причин повреждения памяти , внимания и мышления нейролептиками является блокада дофаминовых D2 рецепторов. Модель кортикально-полосато-таламо-кортикальной петли, предложенная Alexander et al. постулирует наличие прямых и непрямых путей, которые у здоровых субъектов модулируют когнитивные процессы, происходящие от передачи , в которой непосредственно задействованные дофаминергические рецепторы. Несбалансированная блокада дофаминовых рецепторов приводит к значительно меньшей активности полосатого тела и конечного мозга, когда когнитивные задачи выполняются в качестве индикатора нарушения когнитивного функционирования, причем наиболее значимые эффекты сказываются на скорости моторики и внимании. На индивидуальные вариации уязвимости к этим механизмам могут указывать различные исходные эндогенные уровни дофамина и различная скорость его обмена, что приводит к ухудшению у одних с и улучшению когнитивных функций у других  пациентов. Другое исследование показало, что у здоровых людей субхроническая доза (7 дней) антипсихотических препаратов оказывала отрицательное влияние на скорость обработки информации, внимания и обучения по сравнению с плацебо. 

Холинергическая блокада 

     Второй механизм, объясняющий когнитивную дисфункцию под действием психотропных препаратов, используемых при лечении шизофрении, - это эффект холинергической блокады. Это объяснение подтверждается на биологическом уровне наблюдением профиля связывания лекарственного средства с церебральными мускариновыми рецепторами, обнаруженного почти во всех известных холинергических системах мозга. В частности, затрагиваются теменные и фронтальные кортикальные проекции базального ядра, причем декларативная память и комплексное внимание в основном ухудшаются высокими суточными дозами холиноблокаторов (CDD). Вышеупомянутые схемы ( нейронные сети) теряют способность нормативно модулировать приток сигналов и, в конечном итоге, ухудшают когнитивные функции, особенно, при интеллектуальной нагрузке. Более того, одно исследование показало, что пациенты с шизофренией получали меньше пользы от когнитивных тренировок, когда сывороточная антихолинергическая нагрузка перед тренировкой была высокой. 

Как соблюдать правильный баланс между нейромодуляторами ?

     Подводя краткий итог, можно сказать, что нейролептики оказывают лишь небольшое клинически значимое влияние на когнитивные функции, и есть некоторые свидетельства того, что превышение определенного уровня суточной дозы антипсихотиков может ухудшить когнитивные функции и способствовать потере ткани мозга у пациентов. Точно так же большинство исследований показали, что высокий уровень CDD связан с нарушением когнитивных функций. Кроме того, вещества, стимулирующие дофамин и ацетилхолин, могут улучшить когнитивные функции, поэтому для нормального когнитивного функционирования необходим оптимальный баланс этих нейромодуляторов.

Нарушений памяти , внимания и мышления и без нейролептиков хватает при шизофрении

   У многих больных шизофренией  наблюдается когнитивный дефицит в таких областях, как внимание, память и различные подтипы исполнительного функционирования ( планирование, прогнозирование , мотивация , решение проблем и пр.).  Когнитивные симптомы шизофрении - ее атрибут , который появляется во время или даже до появления "позитивных" симптомов ( бред , галлюцинации  дезорганизация мышления)  и остаются относительно стабильными в течение болезни вместе с негативной симптоматикой ( апатия, абулия, алогия, аффективная уплощенность , ангедония) , с который они нередко коррелируют в своей выраженности. Напомню читателю моего Блога, что в отличие от  "позитивных симптомов", когнитивные симптомы связаны с функциональным результатом, то есть с тем, насколько хорошо пациенты интегрируются в социальную жизнь и в работу. Исполнительная функция, вербальная память и концентрация внимания , точнее "бдительность" (vigilance), по-видимому, являются лучшими предикторами функционального результата деятельности человека. И , действительно , примерно от 8% до 35% больных шизофренией только работают на постоянной основе. Пациенты с лучшими познавательными способностями с большей вероятностью будут работать полный или неполный рабочий день в течение хотя бы двух лет после постановки диагноза. 

Влияние нейролептиков на мышление, память и внимание

   Фармацевтические компании повсюду трезвонят о том,  что лечение антипсихотиками может иметь небольшой положительный эффект на когнитивные функции. Однако постулируемое преимущество антипсихотиков второго поколения перед антипсихотиками первого поколения не было подтверждено ни для хронических пациентов в исследовании CATIE , ни у пациентов с первым эпизодом в исследовании EUFEST. На самом деле , нейролептики могут иметь не только положительный эффект, но и отрицательное влияние на когнитивные функции. Было показано, что классические нейролептики , типа галоперидола ( антипсихотические препараты первого поколения)  ухудшают процесс обучения и память, особенно в высоких дозах. Также имеются данные о сильной связи между высокими дозами моно- или полипрагмазии ( одновременное назначение нескольких нейролептиков) и значительным ухудшением когнитивных функций. Кроме того, нейролептики могут способствовать потере мозговой ткани, если их назначают в течение длительного времени и в высоких дозах. 

Стоит ли отказаться от нейролептиков ?

    По данным нашей клинике ( ООО "Психическое здоровье" пациенты, не принимавшие нейролептики , как правило, работали лучше, чем пациенты, принимавшие эти лекарства, однако  им все еще мешали многие "позитивные" симптомы ( бред, галлюцинации и дезорганизация мышления ).Мы обнаружили, что более высокий уровень концентрации нейролептиков в крови  значительно связан с более медленной обработкой информации.

Что лучше оланзапин или арипипразол? 

     Пациенты, получавшие антипсихотические препараты с антихолинергическим действием (такие как оланзапин), имели значительно более медленную скорость обработки информации при возрастающей интеллектуальной нагрузке. Этот результат не наблюдался у пациентов, получавших нейролептики без антихолинергического связывающего профиля (таких как арипипразол,). Это предполагает, что дополнительная антихолинергическая нагрузка на антипсихотические препараты способствует более медленной обработке информации при шизофрении.  Отметим, что  один значительный отрицательный эффект нейролептиков  на декларативную память был обнаружен у больных , получавших арипипразол. Тем не менее, интерпретация этого эффекта, сила и уровень значимости которого колеблются в зависимости от количества и типа включенных предикторов, не совсем ясна, в отличие от значительное влияние нейролептиков  на скорость обработки информации.  

Одного нейролептика более чем достаточно 

    Полипрагмазия 9 назначения нескольких нейролептиков однвоременно) показало  отрицательную корреляцию когнитивных показателей при использовании антипсихотических препаратов. Аналогичным образом, исследование показало, что полипрагмазия и / или чрезмерная дозировка (эквиваленты хлорпромазина 1000 мг / сут) связаны с худшими показателями зрительной памяти, задержкой воспоминаний , коэффициентом интеллекта (IQ) и исполнительной функцией.. Снижение дозы  в "рамках терапевтического окна" было связано с улучшением памяти , внимани яи мышления. 

Антихолинергические эффекты нейролептиков 

   Вредное влияние антихолинергических препаратов на когнитивные функции у пациентов с шизофренией хорошо известно. Имеются убедительные доказательства того, что более высокая антихолинергическая нагрузка ухудшает познавательную способность, особенно вербальную память и внимание, а также отмечается  улучшение памяти при снижении доз антихолинергических препаратов. Побочные эффекты антихолинергической нагрузки более заметны у пациентов с более высоким риском когнитивных нарушений (например, у пациентов с неврологическими или психическими расстройствами или у пожилых людей). Вредный когнитивный эффект длительного использования этих препаратов хорошо известен. У больных , принимавших оланзапин скорость обработки информации снижалась из-за усиления антихолинергического эффекта. Кроме того, вербальная память ухудшалась из-за увеличения ADD, когда дозировка превышала 4,26 мг. 

Клозапин 

  Самые высокие антихолинергические дозы могут быть получены исключительно от введения клозапина, который обладает высоким сродством к 5-HT и дофаминовым рецепторам типа D4 и агонизмом NMDA, а также большим антихолинергическим потенциалом (M1, M2 и M3) и агонистическими свойствами M4.  В то время как клозапин неоднократно приводил к умеренным улучшениям точности исполнительной функции в терапевтических дозах , при высоких эквивалентных дозах антихолинергическая нагрузка ухудшала обработку информации так же, как и были заметны нарушения в других доменах  когнитивной сферы. Доказано, что антихолинергическая активность в сыворотке крови у клозапина выше, чем у рисперидона[или оланзапина ; но нет различий среди этих препратов в пагубном влиянии на глобальное познание, измеренном по шкале MMSE. Еще предстоит определить, компенсирует ли очень широкий профиль связывания рецептора клозапином («грязное лекарство») без сильного сродства к рецептору D2 пагубное влияние антихолинергических эффектов на когнитивную сферу. Модель кортикально-полосато-таламо-кортикальной петли дофамин-зависимой когнитивной модуляции может указывать на то, что меньший дофаминергический дисбаланс приведет к сравнительно лучшим когнитивным функциям. Более того, можно предположить,  что потенциальные когнитивные свойства агонизма клозапина NMDA и агонизма M4 компенсировать пагубные эффекты антихолинергической активности. 

 Что в итоге?

   Подводя итог, можно сказать, что результаты многих исследований подтверждают клиническую важность правильно составленного плана психофармакологического лечения, необходимость определения концентрации нейролептиков в крови поскольку даже умеренные дозы антипсихотических препаратов могут ухудшать память , внимание и мышление.Несмотря на то, что более точно подобранная  начальная доза нейроптика является ценным инструментом для ослабления острых симптомов психоза , таких как бред и галлюцинации, препараты для предотвращения рецидивов следует выбирать с учетом их потенциального воздействия на когнитивные функции и функциональный результат, то есть исполнительное функционирование. Как показано в исследовании EUFEST , когда дозировка нейролептиков  поддерживается в диапазоне от нормы до низкого уровня и избегается полипрагмазия, можно обнаружить небольшой положительный эффект на когнитивные функции.

   

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв