Задержка психического развития часть 1 - блог доктора Минутко

          При попытке понять причины задержки психического развития представляют особый интересм данные,  полученнеы в результате  цитогенетики, молекулярного тестирования и нейровизуализации мозга. По данным 2003 года число генетических синдромов, связанных с умственной отсталостью, уже достигло 1149. Принимая во внимание генетические или экологические и врожденные или приобретенные причины задержки психического развития или умственной отсталости, современные диагностические исследования способны выявить этиологию в 50–70% случаев. Для того, чтобы меньше тратить деньги на выяснение причины задержки психического развития следует соблюдать определенную последовательность в назначении тех или иных анализов.

    Общепризнанно, что задержка психического развития ,  чаще встречается у лиц мужского пола, что связано с многочисленными мутациями генов в Х-хромосоме. Обычно родители первоначально приходят на прием к педиатру чаще всего из-за задержки речи, плохой успеваемости , нарушения поведения.

    Диагноз "задержка психического развития" устанавливается по трем критериям:  появления симптомов задержки психического развития в возрасте до 18 лет ( некоторые авторы , предпочитают здесь ограничиваться первыми тремя годами жизни) ; интеллектуальная функция значительно ниже средней, с IQ, равным или меньшим 70; и плохие адаптивные навыки, по крайней мере, в двух из следующих областей: общение, самообслуживание, социальные / межличностные навыки, самоконтроль, успеваемость в детском саду или в школе, работа, досуг, здоровье и безопасность. IQ, превышающий 85, считается нормальным, а лица с IQ между 71 и 84 считаются имеющими пограничный уровень IQ.   IQ-тесты более достоверны и надежны у детей старше пяти лет, поэтому многие авторы предпочитают использовать другие критерии  для постановки диагноза : "задержка психического развития", такие как "задержка развития", "неспособность к обучению", "нарушение развития"или "дефицит развития".  Кроме того, так как тесты IQ не всегда доступны, существует естественная тенденция к использованию "задержки развития"  и "задержки психического развития"  как синонимы, но мы должны иметь в виду , что не каждый ребенок с задержкой развития будет иметь задержу психического развития или тем более умственную отсталость  , когда официальное тестирование проводится в более позднем возрасте.

    Выделяют пренатальную, перинатальную и постнатальную диагностику задержки психического развития. Дети с IQ от 50-55 до 70 имеют мягкий вариант задержки психического развития; с IQ от 35-40 до 50-55 - умеренный; с IQ от 20-25 до 35-40, тяжелый; и те, у кого IQ ниже 20-25, глубокую степень  задержки психического развития.  Легкая степень задержки психического развития встречается в 7-10 раз  чаще, чем задержка развития  средней или тяжелой степени. Раньше шансы найти причину задержки психического развития были выше у детей  с тяжелой степнью задержки,  но, поскольку новые методы генетической и молекулярной диагностики становятся сегодня доступными для многих врачей, вероятность установления диагноза уже не зависит от степень выраженности задержки психического развития. Причиной последней  может быть генетическая или экологическая ( внешняя среда) и врожденная (например, воздействие на плод тератогенных препаратов, хромосомные нарушения) или приобретенная (например, инфекция центральной нервной системы, травма головы).

    Задержку психического развития можно разделить на на синдромальную, когда у ребенка есть дисморфические признаки, которые приводят к диагностике конкретного генетического синдрома или "несиндромальную".

   Вероятно, ни одна другая область биологии и медицины не внесла такой большой вклад в понимание причин задержки психического развития , как генетика. Однако, следует признать, что врачи, например , педиатры  должны испытывать «виртуальную панику» из-за слишком широкой диагностикой задержки психического развития , аналогично  с высокой эмоциональной и финансовой нагрузкой для родственников пациентов, пытающихся найти причины и методы лечения задержки психического развития, а также определить для себя прогноз течения этого психического расстройства.  Хорошей новостью является то, что этиологический диагноз задержки психического развития может быть установлен как минимум у 50% пациентов, и лучшая альтернатива состоит в логическом пошаговом подходе, согласно результатам анамнеза, психического и физического ( соматического и неврологического )  обследования. 

     Проект картирования генома человека и исследования нокаута генов на лабораторных животных позволяют определить специфические внутриклеточные изменения в каждой мутации гена и корреляцию дефектной молекулы с результирующим когнитивным дефицитом. Нейроны, которые проводят нервные импульсы, имеют два типа расширений ( отростков) : несколько коротких дендритов, которые разветвляются и получают сигналы от других нейронов, и один длинный аксон, который посылает сигналы. Дендритные шипы представляют собой крошечные выпячивания, обнаруживаемые в постсинаптических областях возбуждающих синапсов; которые служат  как бы мостом между аксонами и дендритами, они опосредуют синаптическую пластичность, которая определяет обучение, память и другие компоненты познания.  Другими словами, ремоделирование синапса и изменения формы и плотности оси ( цитоскелета)  дендритного отдела  лежат в основе многих функций мозга, таких как обучение и память. Кроме того, различные белки, кодируемые генами, мутации которых продуцируют Х-сцепленную задержку психическогоразвития , активируют сигнальные пути, которые регулируют морфологию дендритных шипов, высвобождение нейротрансмиттеров, рост аксонов и актинового цитоскелета. Одна, из современных теорий, заключается в том, что задержка психического развития  происходит из-за дефекта в структуре и функции нейрональных синапсов.  Несколько  раннее , в течение нескольких десятилетий , ученые полагали, что задержка психического развития связана с изменениями в дендритах и ​​дендритных шипах.  В последнее время исследования пирамидальных нейронов в коре головного мозга и гиппокампе пациентов с синдромом Дауна, синдромом Ретта и синдромом хрупкой Х хромосомы подтвердили изменения в форме и плотности дендритного отдела цитоскелета.

     Пластичность относится к способности мозга формироваться на основе опыта, учиться, вспоминать, реорганизовывать себя и восстанавливаться после его повреждения , например , какой-либо травмы. Пластичность развивается в результате взаимодействия возбуждающих и тормозных синапсов, особенно возбуждающих, опосредованных глутаматом.  Активация глутаматергических NMDA и AMPA рецепторов вызывает формирование и стабилизацию синапсов. Активирующие Rho-GTPase белки также участвуют в этом процессе , так как они регулируют актиновый цитоскелет, который необходим для роста и дифференцировки нейронов. Обучение и память связаны с кратковременными изменениями силы или эффективности синаптической нейротрансмиссии, а также с долгосрочными изменениями в структуре и количестве синапсов. Генетическая транскрипция необходима для активности долговременной памяти и построения зрелых нейронных цепей в развивающемся мозге. Таким образом, пластичность включает в себя: стимуляцию рецепторов на поверхности клетки с помощью нейромедиаторов, активацию внутриклеточных сигнальных каскадов, транскрипцию генов и синтеза новых белков , которые модифицируют физическую форму и количество синапсов.

     Последнее открытие того, что Х-сцепленная задержка психического развития  может происходить из-за  мутаций генов, кодирующих белки PAK3, OPHN1 и ARHGEF6, которые взаимодействуют с Rho-GTPases, подчеркивает важность этих клеточных механизмов для становления и развития когнитивной сферы.  В 1999 году Amir et al. обнаружили, что мутации в гене MECP2, который кодирует метил-CpG или MeCP2-связывающий белок 2, составляют более 80% случаев синдрома Ретта, что является причиной возникновения задержки психического развития  у лиц женского пола. В коре головного мозга проявляется интересный паттерн экспрессии MeCP2: этот белок отсутствует  в незрелых нейронах, но присутствует в зрелых нейронах в течение всей жизни человека. Кроме того, уменьшение дендритного разветвления пирамидных нейронов наблюдалось в определенных областях коры головного мозга как при синдроме Ретта, так и при аутизме.

    Синдром хрупкой Х хромосомы является распространенной наследственной причиной задержки психического развития.  Этот синдром почти всегда связан с экспансией тринуклеотидных CGG-повторов в гене FMR1 в Xq27.3. Ген FMR1 кодирует белок FMRP, который связывается с РНКm, и его регулирующее транскрипционно-трансляционное действие важно для созревания и функционирования синапсов. У здоровых людей повторы CGG имеют от шести до 54 единиц, тогда как у пациентов с синдромом хрупкой X расширение выше 200 единиц, что указывает на полную мутацию.  В общей сложности более 200 повторов CGG приводят к гиперметилированию с транскрипционным молчанием гена FMR1; поэтому белок FMRP отсутствует. Лица с 55–200 повторениями находятся в диапазоне премутации, который нестабилен и имеет тенденцию к увеличению во время первого мейотического деления женщины.  У мышей, у которых был отключен ген FMR1, обнаружен макроорхидизм, нарушения обучения и памяти, имитирующие клинический фенотип человека с задержкой психического развития. Патологические исследования у пациентов с синдромом хрупкой Х и у генетически модифицированных мышей выявили аномальные дендритные шипы, что подтверждает мысль о том, что дисгенез дендритного отдела цитоскелета связан с задержкой психическог развития. Инактивация одного из двух аллелей каждого гена в Х-хромосоме, которая происходит в начале эмбрионального периода у девочек приводит к образованию двух клеточных популяций. Этот генетический механизм ответственен за широкий спектр фенотипов при рецессивных Х-связанных заболеваниях у гетерозиготных девочек, так как инактивация мутантного аллеля происходит случайно. В случае синдрома хрупкой X у девочек с мутацией, как правило, наблюдаются более легкие клинические симптомы задержки психического развития. 

     В одном исследовании оценивались эпидемиологические характеристики задержки психического развития  в Калифорнии в период с 1987 по 1994 год. После исключения детей с диагнозом церебральный паралич, аутизм, хромосомные аберрации, инфекции, эндокринные или метаболические нарушения, травмы или интоксикации, пороки развития головного мозга и заболевания центральной нервной системы или новообразования , авторы обнаружили 11 114 детей с неклассифицированными ( читай, неизвестными ) формами задержки психического развития. Исследователи также обнаружили, что Они обнаружили, что вес при рождении <2,500 г был самым сильным прогностическим фактором для задержки психического развития , и наблюдали другие факторы риска, связанные с последней , такие как низкий уровень образования, пожилой возраст матери на момент родов и множественные роды. Понятно, что риск появлениязадержки психического развития выше у детей с врожденными структурными дефектами ( врожденные структурные дефекты, связанные с центральной нервной системой или без нее, повышают риск задержки психического развития  в 27 раз).  Дети с синдромом Дауна и дети с хромосомными нарушениями, связанными с полом, были подвержены большему риску появления задержки психического развития , однако,  относительная распространенность расщелины позвоночника составила 91,2 по сравнению с детьми без каких-либо врожденных расстройств; кожные заболевания показали распространенность 70,9; и скелетно - мышечные нарушения имели распространенность 47,1. 

     В другом исследовании оценивался повышенный риск нарушений развития:  церебральный паралич, нарушения слуха и потеря зрения - в группе из 9 142 детей, родившихся в период с 1981 по 1991 год со значительными врожденными дефектами.  Авторы определили коэффициенты распространенности задержки психического развития  для каждого врожденного дефекта по сравнению с детьми без врожденного дефекта и нашли следующие значения: хромосомные нарушения: 62,5; расстройства центральной нервной системы: 30,2; алкогольный синдром плода: 29,1;  инфекции: 24,3; офтальмологические расстройства: 7.2. Ассоциация задержки психического развития  с множественными расстройствами предполагает, что некоторые ееслучаи не вызваны непосредственно сопутствующими врожденными дефектами, но вместо этого они могут быть вызваны другими факторами, обнаруженными во время эмбрионального развития, которые будут частыми причинами врожденного дефекта и задержки  психического развития.

      Существует градиент развития осложнений, обратно связанных с весом при рождении и сроком беременности. Это означает, что чем младше новорожденные, тем больше риск возникновения задержки психического развития  и других расстройств, таких как церебральный паралич, эпилепсия, расстройства поведения и нерезко выраженный когнитивный дефицит. Отметим, что шкала умственного развития по шкале Бэйли II ниже 70 у 37% детей с небольшим весом при рождении. Исследователи выделяют следующие факторы, связанные с увеличением умственной отсталости : мужчины, хронические заболевания легких, внутрижелудочковое кровоизлияние 3 или 4 степени, перивентрикулярная лейкомаляция, использование стероидов при хронических заболеваниях легких и некротический энтероколит.  Более поздние анализы показали снижение показателей IQ с 0,3 до 0,6 стандартных отклонений у недоношенных детей. У детей с гипоплазией мозжечка в 75% случаев фиксируется задержка психического развития. Распространенность расстройств аутистического спектра у детей с задержкой психического развития составляет 19,8%.

       Открытие фенилкетонурии в 1934 году быстро привело к выводу, что диета с низким содержанием фенилаланина может предотвратить задержку психического развития , связанную с заболеванием и эта модель  прояснила патоегнез  заболевания и указала на возможное лечение, подтолкнув к дальнейшим исследованиям причин задержки психического развития.  На самом деле, существует много причин для опредления причины задержки психического развития : семья хочет выяснить проблему, и определение ее причины помогает определить риск повторных рождений ребенка с задержкой психического развития , запросить соответствующие лабораторные исследования, провести надлежащее лечение, когда это возможно, предсказать прогноз и направит  пациентов и его семью в специальные группы поддержки, к логопеду, психологу, врачу или дефектологу ( обычно пациентов с задержкой психического развития необходимо лечить или "вести" "бригадным методом" с использованием перечисленных выше специалистов).

        Сегодня причина задержки психического развития может быть определена в 50-70% случаев, - процентное значение, намного лучше, чем в более старых сериях случаев. Например, в 715 случаях, исследованных в период с 1985 по 1987 год этиология задержки психического развития  могла быть выявлена ​​только у 22% детей. Наиболее распространенными причинами в порядке убывания частоты были следующие: перинатальная асфиксия, синдром Дауна, неонатальная или постнатальная инфекция ЦНС и алкогольный синдром плода. В более позднем исследовании  в том числе детей младше пяти лет с глобальной задержкой развития, 44% имели определенный диагноз. 77% случаев с известной этиологией включали только четыре диагноза - церебральный дисгенез, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, внутриматочное воздействие токсинов и хромосомные аберрации.  Врожденные ошибки метаболизма не были включены в диагнозы, потому что они уже были идентифицированы с помощью универсального скрининга новорожденных. Используя логистическую регрессию, авторы выявили клинические характеристики, связанные с большей вероятностью определения этиологии задержки психического развития : пренатальное воздействие токсинов, микроцефалия, очаговые двигательные симптомы и отсутствие аутистического поведения. Среди умственно отсталых детей Бразилии, Синдром Дауна был обнаружен в 32,2% случаев, за которым следовали менделевские наследственные нарушения в 12,4%, приобретенные состояния, включая инфекции в 10,4%, и пороки развития ЦНС в 4,0%.  Возможно, высокий процент синдрома Дауна, вероятно, показывает здесь предвзятость выбора.

      Вывод о том, что этиология чаще определяется при тяжелой задержке психического развития , больше не действителен с появлением новых методов диагностики, таких как кариотипирование с высоким разрешением, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), субтеломерный скрининг, микродиссекция хромосом и ядерно-магнитно-резонансная спектроскопия.

Синдром Дауна

      Синдром Дауна, или трисомия 21, является наиболее частой причиной задержки психического развития с частотой приблизительно 1: 800 новорожденных. Более 90% случаев являются здесь следствием "непересекаемости" у матери, но некоторые случаи происходят из-за транслокации или мозаицизма.  Некоторые исследования показывают, что до 20% детей с задержкой психического развития  страдают от синдрома Дауна. Пострадавшие дети имеют средний IQ 50, и диагностика часто основывается на клинических данных, таких как "сгибы обезьян", гипотония, эпикантальные складки, плоский затылочный бугор, макроглоссия, глазной щели, отсутствие рефлекса в неонатальном периоде, увеличенное пространство между большим пальцем ноги и вторым пальцем ноги и врожденное сердце заболевания, такие как дефект эндокарда и межжелудочковой перегородки. Кариотипирование имеет важное значение для подтверждения диагноза и определения основного генетического механизма.

Алкогольный синдром плода

       Алкогольный синдром плода состоит из группы физических, поведенческих и когнитивных расстройств, наблюдаемых у детей, подвергшихся воздействию алкоголя, пока они находятся в утробе матери. Это одна из наиболее распространенных причин задержки психического развития  в промышленно развитых странах, где этим фактором поражено до 8% случаев этого психического расстройства. Клинические признаки этого синдрома включают типичное лицо  , тонкую верхнюю губу, короткие глазные щели, птоз, как бы перевернутый нос и плоскую среднюю поверхность лица. Дополнительными характеристиками являются расщелина неба, пренатальная и постнатальная задержка роста, микроцефалия, агенезия мозолистого тела, врожденные пороки сердца и расстройства поведения. Воздействие алкоголя в течение первого триместра беременности препятствует формированию органов и черепно-лицевому развитию, в то время как развитие центральной нервной системы происходит  на протяжении всей беременности из-за продолжающегося созревания нейронов. Данный синдром  связан с образованием свободных радикалов с последующим клеточным повреждением развивающихся тканей.  Следовательно, женщины, которые планируют забеременеть, и те, у кого она уже есть, должны полностью воздерживаться от алкогольных напитков. Кроме того, данные исследований показывают, что ранняя диагностика и терапия способны уменьшить возникновение вторичных дефицитов.

Отравление свинцом

     Отравление свинцом приводит к стойкому когнитивному дефициту у детей. Несколько факторов подвергают детей токсичности свинца, среди которых пыль, стружка и свинцовый бензин. Дети с концентрацией свинца в крови, равной или превышающей 10 мкг / дл, считаются подверженными риску интоксикации. Исследования на животных моделях показали, что свинец влияет на несколько этапов пластичности нейронов, уменьшая высвобождение нейротрансмиттеров, связывание с рецептором NMDA и взаимодействие с протеинкиназами. В США сообщалось, что концентрация свинца в крови достигает 10% среди детей дошкольного возраста.

Врожденная инфекция

       Среди 715 детей 10-летнего возраста с задержкой , исследованных Yeargin-Allsopp et al., только шесть случаев (0,8%) были связаны с врожденной инфекцией; однако, поскольку эта этиология была обнаружена только в 22% случаев, врожденные инфекции составляли 3,8%. Несмотря на эффективность вакцин и других профилактических мер, инфекции TORCH по-прежнему являются причиной некоторых случаев задержки психического развития  среди детей, особенно в развивающихся странах. Например, при врожденном сифилисе задержка психическогоразвития  является следствием склонности Treponema pallidum к заражению мозговых оболочек и сосудов головного мозга, где воспалительная реакция, по-видимому, способствует нейросенсорной потере слуха.

Нейрокожные заболевания

     Нейрофиброматоз 1 типа (NF1) характеризуется шестью или более пятнами кофе-а-лайт, поражающими 1 ребенка на каждые 4000 детей , из которых от 4 до 8% имеют IQ <70.  Другие описанные когнитивные нарушения включают нарушения зрительных и пространственных навыков, невнимательность и исполнительную дисфункцию, но, по-видимому, здесь нет особой когнитивной специфики для модели NF1. Сравнительно часто исследователи обнаруживали  синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей с NF1.  Распространенность СДВГ составляет 50% у детей с NF1, а сосуществование (коморбидность )  этого расстройства снижало показатель IQ и увеличивало когнитивный дефицит.   NF1 вызывается мутациями в гене, который кодирует нейрофибромин, функция которого заключается в регуляции GTPases; возможно, опухолевая восприимчивость и когнитивный дефицит, связанные с мутациями, вызваны проблемами с передачей сигналов внутриклеточной GT Фазы. 

Туберозный склероз

       Туберозный склероз - это мультисистемный синдром, клинические характеристики которого включают гипопигментированные пятна, бляшки на лбу, аденому сальных желез и субунгальные фибромы. Компьютерная томография черепа показывает кальцифицированные перивентрикулярные узелки, которые могут появиться только в возрасте 3-4 лет, и "кортикальные клубни". Существует две мутации, связанные с туберозным склерозом: ген TSC1 в хромосоме 9 кодирует белок, известный как хамартин, а ген TSC2 в хромосоме 16 продуцирует туберин, который также является активирующим белком GTPase. Считается, что эти белки регулируют клеточную пролиферацию. Задержка психического развития  выявляется  у 47% пострадавших туберозным склерозом детей, но развивается только у тех детей, у которых были эпилептические припадки в первые годы жизни.

       Гипомеланоз Ито характеризуется гипопигментированными повреждениями (вихревыми и полосатыми участками) вдоль линий Блашко, макроцефалией и эпилептическими припадками. В серии из 34 случаев задержки психического развития был обнаружен в 64,7%.