Замена одного нейролептика на другой

Почему меняют нейролептики ?

    Можно выделить три основные причины смены нейролептика : низкая эффективность, плохая переносимость и  индивидуальная вариабельность реакции на нейролептики .  Вообще говоря, причины перехода - даже если переход на антипсихотический препарат депо - чаще всего недостаточная эффективность, а также проблемы с переносимостью и, в меньшей степени, проблемы с соблюдением режима лечения. Замечено, что, когда пациентов переводили на обычный , классический нейролептик , это происходило в первую очередь из-за проблем с эффективностью (особенно при переходе с атипичного антипсихотика), тогда как если пациентов переводили на атипичный антипсихотик, это было в первую очередь из-за проблем с переносимостью (особенно при переходе с обычного антипсихотического средства).

      Nyhuis et al. определили следующие предикторы смены антипсихотиков: отсутствие антипсихотической терапии в течение года до рандомизации, ранее существовавшая депрессия, женский пол , отсутствие сопутствующего расстройства, связанного с злоупотреблением психоактивными веществами, обострение акатизии и обострение симптомов депрессии / тревоги. 

Смена нейролептика из-за отсутствия эффективности

      Можно выделить следующие проблемы с эффективностью нейролептиков :  стойкие негативные или позитивные симптомы,  рецидив, несмотря на хорошее соблюдение режима лечения,  для улучшения уровня функционирования пациента . Учитывая, что у пациентов, которые не ответили на две  попытки антипсихотической терапии, ответ на третью попытку значительно хуже, чем при первых двух попытках  и что благодаря гематологическому контролю агранулоцитоз, вызванный лечением, и связанные с ним смертельные случаи довольно редки, кажется разумным не откладывать применение клозапина в этой подгруппе пациентов. 

Смена нейролептика из-за побочных эффектов 

     Проблема переносимости одна из основных причин смены нейролептика : экстрапирамидные побочные эффекты, не поддающиеся противопаркинсонической терапии ( поздняя дискинезия, постоянные когнитивные нарушения, стойкая седация, нарушения обмена веществ,  увеличение QT,  другие раздражающие побочные эффекты, например, сексуальная дисфункция.

     Следующие побочные эффекты являются наиболее раздражающими для пациентов (или наиболее клинически значимыми для психиатра) : экстрапирамидные симптомы, увеличение веса, когнитивные расстройства, седативный эффект, расстройства, связанные с гиперпролактинемией, сексуальная дисфункция, депрессия, агранулоцитоз и метаболические нарушения. Побочные эффекты являются важной причиной перехода при лечении детей и подростков,  где такие эффекты более выражены, чем у взрослых.  В этой популяции особенно значительны побочные эффекты, связанные с гиперпролактинемией и увеличением веса. 

Другие причины смены нейролептика

      Одни из важных причин смены нейролептика : несоблюдение терапевтического режима и ... предпочтение пациента или членов семьи ( кто сегодня не лечит себя сам , особенно , после того, как мы встретились с COVID-19). Интересно отметить, что частота прерывания лечения была ниже у пациентов, для которых рандомизация означала продолжение терапии одним препаратом (в исследовании оланзапином или рисперидоном), чем у пациентов, которые перешли на один из этих двух.  нейролептики. Иными словами, чем реже мы меняем нейролептики , тем лучше больной соблюдает режим лечения а также то, что преимущества предыдущего антипсихотика должны быть максимизированы до принятия решения о смене  нейролептика ( например, определение концентрации препарата в крови и его матаболитов, соблюдения срока оценки эффективности нейролептика и пр. ) 

Осложнения при смене нейролептика   

      Замена одного нейролептика на другой обычная практика психиатра , но , к сожалению,  она связана с потенциальными  осложнениями. Было опубликовано несколько хороших, повествовательных обзоров о смене нейролептиков , а также 2 систематических обзора: один о смене нейролептиков, а другой о том, как смена антипсихотиков влияет на вес и параметры метаболизма. Однако , ни один из этих обзоров не охватывает должным образом многочисленные аспекты, которые необходимо учитывать при уходе за пациентом, которому требуется изменение антипсихотика; они включают не только фармакокинетические и фармакодинамические аспекты нейролептиков , но также клинические особенности пациента. 

Как часто меняют один нейролептик на другой 

      По мере лечения пациента нейролептиками психиатр все чаще меняет их "как перчатки ". Получается , что частота переключения со временем увеличивается. Анализируя записи о лекарствах для случайной выборки из 400 амбулаторных пациентов с шизофренией, Covell et al. обнаружили, что частота переключения с одного нейролептика составила 21% через 6 месяцев, 33% через 1 год и 45% через 2 года.; кроме того, 40% из тех, кто хотя бы один раз менял антипсихотические препараты, перешли на антипсихотические препараты во второй и третий раз в течение первых двух лет наблюдения. 

Противопоказания для смены нейролептика 

 Перечислю ряд противопоказаний для смены антипсихотика : пациенты, которые только что вышли из острого психотического эпизода и принимают лекарства, которые помогли вылечить этот эпизод ( правда здесь сложно указать сроки , но в оптимальном варианте , по моим наблюдением , от 3-х до 6 -ти месяцев). Также противопоказан переход для пациентов , получающих и соблюдающих  терапию  депо - нейролептиками , которые в анамнезе не соблюдали режим перорального приема антипсихотиков , особенно если это несоблюдение было недавним.  Отличный ответ на предыдущую терапию нейролептиком и если пациент и его семья против какого-то нейролептика - являются факторами значительно ограничвающими смену нейролептиков. Амбулаторные пациенты, для которых обострение в ближайшем будущем будет означать неприемлемый риск самоповреждения или поведения, которое представляет опасность для окружающих., также не должны подвергаться смене нейролептиков. Стационарные пациенты, психотический процесс которых требует немедленной стабилизации, поскольку они представляют опасность для себя или других исключает смену нейролептиков. 

Как меняют нейролептики в обычных психиатрических больницах ? 

     В обычных ( государственных и частных психиатрических больницах ) нейролептиками и их дозами "жонглируют" , подбирают и меняют их "на глаз" , "методом проб и ошибок" .  По моим наблюдениям , в течение года , по меньшей мере ,  40% пациентов в этих клиниках  переходят с одного нейролептика на другой случайным способом , из серии "работает не работает" на субъективное усмотрение лечащего врача - психиатра. Иными словами ,  правильная смены нейролептика по сути в этих клиниках  просто невозможна. Также складывается впечатление , что при необходимости замены антипсихотиков  риск выше для пациентов, принимающих обычные нейролептики, чем для пациентов, получающих антипсихотики второго поколения.

Бег по кругу 

    Смена нейролептика довольно распространена в клинической практике, но и весьма ограничена в ее успехе - тем более, если мы примем во внимание, поскольку одно исследование предполагает, что пациенты довольно часто возвращаются к предыдущему  антипсихотику на котором настаивает , то психиатр , который назначал его первым . Lовольно часто переход c одного нейролептика на другой не дает ожидаемых результатов, и значительное число пациентов снова переключается на предыдущий антипсихотик ( "прыгает из стороны в сторону" ) . 

Фармакокинетика и фармакодинамика при смене нейролептиков 

     Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики нейролептиков очень важны с точки зрения разработки индивидуальных рекомендаций по переключению между различными нейролептиками. Среди наиболее важных фармакокинетических характеристик, о которых следует помнить, - период полувыведения и метаболизм этих препаратов. 

Вроде не страшно ?

      Антипсихотики с длительным периодом полувыведения - рисперидон (из-за длительного периода полувыведения его активного метаболита), оланзапин или арипипразол, например, - могут вызывать меньше проблем при прекращении приема, если резкое или немедленное изменение антипсихотического препарата происходит.  Однако,  они могут представлять больший риск фармакодинамических взаимодействий с другими антипсихотическими средствами, аналогичными с точки зрения их сродства к определенным рецепторам

Метаболизм препарата - фактор, который необходимо учитывать при смене нейролептиков 

     Антипсихотические препараты метаболизируются в основном в печени системой цитохрома p450, поэтому они могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами, которые действуют как ингибиторы их основного метаболического пути или сами являются его субстратами, поскольку может происходить взаимодействие из-за конкурентного ингибирования.

      Путь изофермента 2D6 особенно важен в случае нейролептиков , потому что существует множество психоактивных препаратов, которые действуют как ингибиторы этого метаболического пути; нейролептики (например, хлорпромазин, галоперидол и левопромазин), антидепрессанты (например, пароксетин, дулоксетин и флуоксетин), а также вообще большая часть антидепрессантов и антипсихотических средств (среди них хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, клоперзипразин, клоперзипразин, сертиндол и, в меньшей степени, оланзапин) также метаболизируются этим путем.Другие антипсихотические препараты метаболизируются в основном путем 3A4 (например, кветиапин и зипразидон) или также используют этот путь (например, рисперидон, арипипразол и клозапин) или путь изофермента 1A2 (например, клозапин и оланзапин).

Свой среди чужих , чужой среди своих палиперидон 

     Единственным атипичным антипсихотиком, от которого не ожидается серьезных проблем взаимодействия на уровне цитохрома p450, является палиперидон. Этот препарат продемонстрировал in vitro, что он существенно не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Палиперидон также не является субстратом CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 или CYP2C19, и, похоже, CYP2D6 и CYP3A4 лишь минимально участвуют в его метаболизме. например). Можно также  также использовать  этот путь (например, рисперидон, арипипразол и клозапин) или путь изофермента 1A2 (например, клозапин и оланзапин).

Почти незаменимый  клозапин

      Оказывается, что при прекращении приема клозапин может вызвать больше проблем, чем другие нейролептики, например, повышенный риск синдрома отмены, обострения психоза, экстрапирамидных симптомов и даже последующее вмешательство в реакцию на другой антипсихотик. Можно сформулировать следующие рекомендации по смене клозапина на другой нейролептик : по возможности следует отменять клозапин постепенно, уменьшив дозировку  до 50.мг / неделя. 1 Некоторые авторы рекомендуют снижать его еще более постепенно (25мг / неделя) и страховать пациента  добавочным приемом бензодиазепина Антихолинергические средства также могут предотвратить или облегчить симптомы отмены клозапина. В некоторых отчетах о клинических случаях предполагается, что, если агранулоцитоз является причиной перехода с клозапина, предпочтительнее перейти на антипсихотик с другим профилем сродства к рецепторам - например, избегать перехода на оланзапин или кветиапин. Напротив, если причиной перехода не является агранулоцитоз, предпочтительно перейти на антипсихотик с аналогичным профилем сродства к рецепторам. Гематологический контроль должен продолжаться, по крайней мере, через 3-4 недели после отмены клозапина.

    Переход должен быть особенно осторожным  следует ри переключении, включающем последующее лечение хлорпромазином, галоперидолом или левопромазином, поскольку эти препараты ингибируют изофермент 2D6, один из метаболических путей клозапина. 

Смена нейролептиков с аналогичной активностью по отношению к рецепторам 

     С фармакодинамической точки зрения сродство различных нейролептиков к дофаминергическим, мускариновым, холинергическим, гистаминергическим и адренергическим рецепторам , например , к D2 может иметь значение для переключения с точки зрения как прекращения приема предыдущего антипсихотика, так и введения нового,  особенно если отмена происходит внезапно или порядок введение нового нейролептика включает в себя то, что называется "дублированием". 

Стратегии преход с одного нейролептика на другой

       Традиционно используют три схемы переключения с одного нейролептика на другой.  Резкое переключение; немедленное прекращение приема предыдущего антипсихотического средства и начало приема нового нейролептика  в обычных дозировках. Поперечное сужение; начало постепенного увеличения дозировки нового нейролептика с одновременным постепенным прекращением приема предыдущего антипсихотического средства. Перекрытие и прерывание; поддержание дозировки предыдущего антипсихотического средства и в то же время постепенное введение нового антипсихотического средства; как только будет достигнута эффективная дозировка нового нейролептика, предыдущий антипсихотик постепенно отменяется. 

Какая стратегия перехода лучше 

     С моей точки зрения, следует отдавать предпочтение более консервативным стратегиям перекрытия или перекрестного перехода,  но в большинстве наших психиатрических клиник, как правило, практикуют  резкое переключение. Однако , тот или иной тип стратегии переключения следует выбирать в каждом конкретном случае и он будет зависеть, среди прочего, от (1) вышеупомянутых фармакологических аспектов, (2) причины переключения ( например, появление серьезного побочного эффекта, такого как агранулоцитоз, требующего незамедлительного прекращения приема нейролептиков ) и (3) терапевтический контекст (например, резкое переключение антипсихотиков более вероятно в стационарных условиях, чем в амбулаторных). 

   При резкой отмене мы видили с одной стороны меньше ошибок при дозировке лекарств, но с другой стороны наблюдали повышенный риск обострения симптомов, а также  повышенный риск реакций отмены . Ясно , что такой вариант перехода не подходит для переключения  с клозапина . Во всех случаях , я практически никогда резко не переключая антипсихотик в амбулаторныхз условиях.  Добавлю , что немедленная замена обычно связана с более высокой частотой отказа от любого нейролептика  по любой причине, то есть мы здесь столкнемся с несоблюдением режима терапии в дальнейшем с большей верочтностью. 

   Постепенный переход или "поперечное сужение" может облегчить экстрапирамидные симптомы , меньший риск реакций отмены  и риска рецидива. Кроме того, здесь меньший риск бессонницы и возбуждения , а также побочных эффектов  , понятно , что для врача этот способ переключения пациента - самый безопасный. Однако , при таком варианте перключения появляется опасность  введения пациенту субтерапевтических доз. 

   При "перекрытии - прерывании" меньший риск рецидива и  риска реакций отмены , бессонницы и возбуждения. Эта смена перехода с одного нейролептика на другой , наиболее подходит  для пациентов, недавно стабилизированных после острого психоза. В то же время , здесь возникает повышенный риск полипрагмазии, побочных реакций,  негативного взаимодействия одного нейролептика с другим. 

    Вообще, вопрос о том, будет ли показано немедленное или более постепенное начало приема нового нейролептика, зависит от препарата. Таким образом, похоже, что для оланзапина результаты были бы лучше, если бы его вводили сразу в терапевтических дозах , в то время как для арипипразола, напротив, требовалось бы более постепенное начало. 

Как менять конкретные нейролептики? 

      Если мы говорим о такой причине , как необходимость смены антипсихотика из за отсутствия эффективности терапии , то стоит отметить, что оланзапин и рисперидон показали эффективность, превосходящую эффективность кветиапина и зипразидона, если оценивать по времени до прекращения лечения.Когда эффективность оценивается как риск прерывания лечения, некоторые мета-анализы пациентов с шизофренией подтверждают эти результаты для оланзапина 75 и, в меньшей степени, для рисперидона. Результаты для клозапина у пациентов, которые переключаются из-за недостаточной эффективности, также получены в исследованиях CUtLASS 2 и CATIE 2E. В этих 2 исследованиях клозапин показал эффективность, превосходящую эффективность других атипичных нейролептиков в качестве группы сравнения, что оценивалось по изменению психотической симптоматики  ; он также превосходил кветиапин и рисперидон, но не оланзапин, если судить по времени до прерывания лечения. 

    Если есть конкретные вопросы эффективности, такие как сохранение позитивных или негативных симптомы или где депрессивные симптомы присутствуют;  то считается, что переключение уместно в ситуации такого типа и выбор должен основываться на уже известных профилях этих препаратов. В единственном доступном рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с шизофренией и большим или малым депрессивным эпизодом наблюдалось значительно большее уменьшение депрессивной симптоматики, связанной с переходом на амисульприд, чем при продолжении приема рисперидона. Результаты метаанализа клинических исследований пациентов с шизофренией показывают, что не только амисульприд, но также арипипразол, клозапин, оланзапин и кветиапин оказывают влияние на симптомы депрессии, которое значительно превосходит влияние традиционных антипсихотических средств ( зипразидон и рисперидон не показали превосходства над галоперидолом в отношении симптомов депрессии). Однако зипразидон имеет привлекательный фармакологический профиль для лечения аффективных расстройств и продемонстрировал свою эффективность при лечении пациентов с биполярным расстройством I типа и маниакальными или смешанными эпизодами.  При биполярной депрессии кветиапин и комбинация оланзапина и флуоксетина дают лучшие результаты

Что делать с негативной симптоматикой? 

   Несмотря на то, что  атипичные нейролептики были представлены как многообещающее лечение негативных симптомов шизофрении, их влияние на эти симптомы в лучшем случае умеренное, особенно на первичные негативные симптомы. Таким образом, нет никаких оснований, на которых можно было бы дать какие-либо конкретные рекомендации относительно перехода на антипсихотические препараты в данной ситуации. Атипичный антипсихотик, который лучше всего продемонстрировал свою эффективность при первичных или преобладающих негативных симптомах, - это амисульприд в низких дозах (50–300мг / день), и в нескольких клинических испытаниях было показано, что он превосходит плацебо

Как бороться с экстрапирамидной симптоматикой?

     По моему мнению, переход на кветиапин значительно улучшает симптомы паркинсонизма и акатизии, но не симптомы поздней дискинезии. И респиридон и оланзапин ослабляют  паркинсонизм и позднюю дискинезию, но не акатизию, и не было обнаружено различий между двумя препаратами с точки зрения их воздействия на оцениваемые экстрапирамидные симптомы ( оба препарата вызывают дозозависимые экстрапирамидные побочные эффекты, но респиридон более ). Кроме того, результаты двух  метаанализов показывают, что использование противопаркинсонических препаратов значительно меньше связано с кветиапином, чем с рисперидоном, оланзапином и зипразидоном. Другим вариантом переключения у пациентов с поздней дискинезией может быть клозапин, который доказал свою эффективность, несмотря на отсутствие рандомизированных клинических испытаний в этой области, и некоторые авторы считают его лечением выбора в этих случаях.

Сбросить лишний вес 

    Те пациенты которые перешли на арипипразол, за 2-3 месяца теряли 1,8кг, а те, кто перешел на кветиапин - 0,82кг. В течение 18-месячного периода наблюдения у пациентов, которые продолжали принимать оланзапин, было обнаружено значительное увеличение веса; однако, за исключением тех, кто принимал рисперидон, у которых не было изменений в весе, пациенты, получавшие другие препараты, похудели, причем те, кто принимал зипразидон или перфеназин, потеряли больше всего веса.  Несмотря на результаты этого анализа CATIE, есть данные, свидетельствующие о том, что кветиапин и перфеназин связаны с клинически значимым увеличением веса, даже если оно меньше, чем прирост с оланзапином или клозапином  ; с другой стороны, среди обычных нейролептиков флуфеназин оказывает меньшее влияние на вес. Среди атипичных нейролептиков зипразидон и арипипразол, по-видимому, имеют меньшую тенденцию к увеличению веса как у взрослых пациентов с шизофренией  или биполярным расстройством, так и у детей и подростков с психотическими или другими расстройствами. 

Острожно - сахарный диабет!

     Результаты метаанализа показывают, что обычные нейролептики связаны с более низким риском диабета, чем атипичные; в связи с этим в одном исследовании высокоактивный антипсихотик, такой как галоперидол, был связан с более низким риском диабета. По сравнению с рисперидоном и оланзапином, амисульприд в меньшей степени способствует увеличению веса - одному из механизмов возникновения диабета - и повышению уровня глюкозы. Несмотря на отсутствие конкретных клинических испытаний, эти данные позволяют предположить, что при необходимости замены антипсихотических препаратов у пациента с метаболическими нарушениями наиболее подходящими вариантами являются амисульприд, арипипразол, зипразидон и галоперидол.

Снизить пролактин

    В рандомизированном клиническом исследовании пациентов с шизофренией и гиперпролактинемией, которые лечились рисперидоном или обычными нейролептиками, переход на оланзапин сопровождался возвращением к нормальному уровню пролактина через 4 месяца у 90% пациентов, по сравнению с ни одним из пациентов, которые продолжали принимать предыдущий антипсихотик. Считается, что оланзапин имеет очень небольшую тенденцию вызывать гиперпролактинемию, но краткосрочные клинические испытания на взрослых показали, что уровень пролактина повысился с нормального до повышенного у 30% пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 10% пациентов, получавших плацебо ; у подростков эти показатели были увеличены до 47% и 7% для оланзапина и плацебо соответственно. Согласно метаанализу, оланзапин повышал уровень пролактина несколько больше, чем арипипразол, клозапин и кветиапин. Эти данные позволяют предположить, что оланзапин следует рассматривать как вторичный вариант для замены антипсихотических препаратов у пациентов с гиперпролактинемией. 

  Кветиапин не был связан со значительным или устойчивым повышением уровня пролактина в пределах его диапазона доз. В клинических испытаниях на взрослых частота повышения пролактина до клинически значимых уровней составляла 3,6% при приеме кветиапина и 2,6% при приеме плацебо; у детей и подростков эти показатели составили 13,4% и 4% соответственно у мужчин и 8,7% и 0% соответственно у женщин. Во вторичном анализе рандомизированного клинического исследования, в котором пациенты, не ответившие на флуфеназин, были рандомизированы для получения кветиапина (600мг / сут) или галоперидол (20мг / день), пациенты, которые перешли на кветиапин, имели значительно большее снижение уровня пролактина, чем пациенты, которые перешли на галоперидол (−729,5мЕд / л против −23,5мЕд / л). Согласно метаанализу кветиапина по сравнению с другими атипичными антипсихотиками, этот препарат вызывал меньшее повышение пролактина, чем рисперидон или зипразидон. Согласно результатам метаанализа, у арипипразола меньше побочных эффектов, связанных с гиперпролактинемией или повышенным уровнем пролактина, чем с оланзапином или рисперидоном.

Зачем нужны сексуальные расстройства 

   В единственном рандомизированном клиническом исследовании, проведенном на сегодняшний день, пациенты с сексуальной дисфункцией, связанной с терапией рисперидоном, были переведены на кветиапин; Через 6 недель не было значительных различий между пациентами, которые перешли на другой прием, и теми, кто продолжал принимать рисперидон, с точки зрения сексуальной функции. Если оставить в стороне эти обескураживающие результаты, кветиапин и оланзапин являются антипсихотиками, которые оказались наиболее устойчивыми и последовательными, то есть в рандомизированных клинических испытаниях, в отношении более низкой частоты сексуальной дисфункции. Другие авторы обнаружили, что кветиапин, зипразидон и арипипразол были лекарствами, связанными с более низкой частотой сексуальной дисфункции как в целом, так и в большинстве измерений. Таким образом, кветиапин, оланзапин, зипразидон и арипипразол можно считать лучшими вариантами замены антипсихотических препаратов у пациентов с сексуальной дисфункцией.

Смена нейролептика в нашей клинике 

    В нашей клинике ( ООО "Психическое здоровье" ) смене нейролептика предшествует проведение специального нейронного теста и определение концентрации нейролептика в крови перед его сменой. Стоит отметить, что даже простой общий анализ крови может подсказать, как причину неэффективности нейролептика, так и его осложнения или вариабельность реакции. В ряде случаев , мы вообще отказываемся от приема нейролептиков и заменяем их другими не менее эффективными препаратами или немедикаментозными методами лечения, например , физиотерапевтическими или психотерапевтическими ( обычно в комбинации). Кроме того , при смене нейролептика, его замены на другие препараты или выявление новых мишеней терапии в нашей клинике проводится на основании генетических исследований , включая фармакогенетические.  Для того, чтобы правильно переводить с одного нейролептика на другой надо знать особенности метаболизма препарата ( определить его активные метаболиты и их концентрацию в крови ) и период полувыведения ( правильное назначение во времени суток).