Болезнь Альцгеймера

Минутко В.Л. Болезнь Альцгеймера (300 вопросов и ответов). 2025 год. 

Терминология

Что врачи понимают под термином «болезнь Альцгеймера»?

«Болезнь Альцгеймера» — наиболее частая, гетерогенная и тяжелая форма деменции, возрастное прогрессирующее дегенеративное заболевание нервной системы, которое характеризуется хронической, постепенной утратой памяти и снижением двух или более когнитивных функций. Некоторые авторы предлагают характеризовать «болезнь Альцгеймера», на основе ее патогенеза, как дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся наличием внеклеточных бляшек, содержащих β-амилоид (Аβ), и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, содержащих тау.

В чем разница между «деменцией» и «болезнью Альцгеймера»?

«Деменция» — это общий термин для определенной группы симптомов, включающих в себя: нарушения памяти, речи, трудности с решением проблем и другими навыками мышления, которые влияют на способность человека выполнять повседневные действия. Изменения в мозге вызывают деменцию, и многие различные повреждения мозга могут привести к деменции. Болезнь Альцгеймера является одной из причин деменции. Изменения мозга при болезни Альцгеймера включают избыточное накопление фрагмента белка бета-амилоида и аномальной формы белка тау, а также повреждение и разрушение нейронов. Изменения мозга при болезни Альцгеймера являются наиболее распространенным фактором, способствующим деменции (слабоумию). Деменция, вызванная болезнью Альцгеймера, называется «деменцией Альцгеймера».

Что понимается под термином «смешанная деменция»?

У многих людей с деменцией наблюдаются изменения мозга, связанные с более чем одной причиной. Это называется «смешанной деменцией». У большинства людей с изменениями мозга, вызванными болезнью Альцгеймера, при вскрытии также наблюдаются изменения мозга, вызванные второй причиной деменции. Одно исследование аутопсии показало, что из 447 пожилых людей, у которых, как считалось, была деменция Альцгеймера на момент смерти, только у 3% наблюдались изменения мозга, вызванные только болезнью Альцгеймера, в то время как у 15% наблюдались изменения мозга, вызванные совершенно другой причиной деменции, а у 82% наблюдались изменения мозга, вызванные болезнью Альцгеймера, и по крайней мере еще одной причиной деменции (Kapasi A., et al., 2017). «Смешанная деменция» является нормой не только для тех, у кого диагностирована деменция Альцгеймера, но и для тех, у кого диагностированы другие типы деменции (Boyle P.A., et al., 2019).

Можно ли определить какие симптомы деменции вызваны болезнью Альцгеймера или другими деменциями?

«Смешанная деменция» особенно распространена в пожилом возрасте. Например, люди в возрасте 85 лет и старше с большей вероятностью, чем люди моложе 85 лет, будут иметь признаки двух или более причин деменции. Наличие изменений мозга при болезни Альцгеймера в сочетании с изменениями мозга другого типа деменции увеличивает вероятность наличия симптомов деменции в течение жизни по сравнению с наличием только изменений мозга при болезни Альцгеймера. «Смешанная деменция» также может быть причиной широкого спектра проблем с памятью и мышлением у больных, живущими с деменцией. В настоящее время невозможно с уверенностью определить, какие симптомы вызваны какой деменцией.

История болезни Альцгеймера

Как описывали слабоумие врачи древней Греции?

Термин «деменция» имеет латинский корень, означающий «без ума». Пифагор и Гиппократ, полагали, что слабоумие связано с повреждением мозга и старостью. Однако Цицерон считал, что оно не всегда является следствием старости, поскольку активная умственная жизнь может предотвратить или уменьшить ее выраженность, и что приоритетом старости можно считать большое накопление знаний.

Кто из врачей первым описал «сенильные бляшки»?

Ухудшение памяти, внимания и мышления (снижение когнитивных способностей) было известно с древних времен и называлось уже в Древнем Египте различными словами.

Когда психиатры стали пользоваться термином «деменция»?

Термин «деменция» в медицине в начале XIX века использовался такими французскими психиатрами, как Пинель и Эскироль. В последней трети XIX века открытия изменений мозга при душевных и неврологических болезнях, наряду с новыми методами фиксации мозга и гистологического окрашивания, позволили лучше изучить мозговую ткань создали нейропатологическую основу для исследований деменции в XX веке.

Кто из врачей впервые описал «сенильные бляшки?

Блок и Маринеско впервые описали в 1892 году у пациента с эпилепсией специфические включения в тканях мозга, которые позже стали известны как «сенильные бляшки» (Blocq P., & Marinescu, G., 1892).

Алозиус (Алоиз) Альцгеймер

(1864-1915)

Кто из врачей дал подробное описание «сенильных бляшек» при деменции?

Редлих опубликовал в 1898 году подробное описание «сенильных бляшек» в случае сенильной деменции (Redlich E., 1898).

Кто и когда первым представил описание «нейрофибриллярных клубочков?

Алоиз Альцгеймер представил случай болезни, выделив образования в тканях мозга, которые назвал «нейрофибриллярными клубочками» и доложил о своем открытии на встрече психиатров в Тюбингене в 1906 году (первая публикация на эту тему была в 1907 году) (Alzheimer A., 1907).

Кто и когда дал название болезни Альцгеймера?

История болезни Альцгеймера началась с описания раннее неизвестного гистологического поражения мозга женщины (Огюст Д.), которая умерла в возрасте 56 лет и страдала пресенильной деменцией в течение 5 лет (от Авиценны до наших дней «сениум» начинался в возрасте 60–65 лет). Гистологическое исследование выявило поражение, которое было описано Альцгеймером в теле (соме) нейронов коры мозга: «своеобразные изменения нейрофибрилл», «выделяется одна или несколько фибрилл» (в клетках) … (имели) необычную толщину и необычную способность впитывать краску» (серебряный метод Бельховского), «они в конечном итоге видны сгруппированными вместе». С описанием этого случая и еще трех случаев Бонифильо и Перузини, исследователями, работавшими с Альцгеймером в Королевской психиатрической клинике в Мюнхене, признанный авторитет психиатрии Эмиль Крепелин - директор клиники и наставник Альцгеймера, установил новое заболевание и позже описал, как болезнь Альцгеймера в 1910 году в своем учебнике по клинической психиатрии, предоставив читателям несколько гистологических изображений. Год спустя, в 1911 году, Алоиз Альцгеймер опубликовал новую обширную медицинскую статью, описывающую другой случай (Йозеф Ф.) с совершенно другими гистологическими данными: в мозге этого пациента отсутствовали нейрофибриллы, а присутствовали только «сенильные бляшки» (Alzheimer A., 1911).

Какие патологоанатомические находки помогли выделению болезни Альцгеймера?

Когда Альцгеймер впервые описал болезнь, которая позже получила его имя, он определил ее с помощью двух ключевых посмертных патологий: «амилоидной бляшки» и «нейрофибриллярного клубка». Сегодня тау-белок не является прямым маркером нейрофибриллярных клубочков, а рассматривается как «ответ нейронов» на амилоид.

Август Детер

«Пациентка Альцгеймера»
1901

В какой году был выяснен состав амилоидных бляшек?

В 1985 году было показано, что «амилоидные бляшки» в основном состоят из бета-амилоида, включающего 42 аминокислоты (Masters C., et al., 1985). Вскоре после этого основной компонент «фибриллярных клубков» был идентифицирован, как гиперфосфорилированный тау-белок (Grundke-Iqbal I, et al., 1986). В то время эти патологии не могли быть обнаружены in vivo, и исследования основывались в основном на клинической симптоматике, поэтому исследователи в первую очередь обращали внимания на нарушения памяти и мышления.

Эпидемиология болезни Альцгеймера

Какая распространенность болезни Альцгеймера?

По оценкам Ассоциации болезнью Альцгеймера в США, в 2022 году страдало 6,5 миллиона американцев в возрасте 65 лет и старше. В 2020 г. на долю этой болезни приходилось 60–80% всех случаев деменции из 50 миллионов пациентов с деменцией во всем мире. В то время как эпидемиологические исследования выявили генетические и экологические факторы риска развития болезни Альцгеймера, старение остается наиболее значимой переменной риска. Риск развития этой болезни низок до достижения возраста 65 лет, когда распространенность этого заболевания составляет менее одного человека на 1000. Однако, ее распространенность составляет уже 2,5–3% в возрасте 65 лет и примерно удваивается каждые 5 лет до возраста 85–90 лет, когда она приближается к 50% и достигает своего плато.

Симптомы болезни Альцгеймера

Какие первые симптомы болезни Альцгеймера и как они соотносятся по времени своего появления с поражением мозга?

При болезни Альцгеймера первыми повреждаются нейроны в частях мозга, отвечающих за память, речь и мышление, поэтому первыми симптомами, как правило, являются проблемы с этими когнитивными функциями. Считается, что вызывающие их изменения в мозге начинаются за 20 или более лет до появления симптомов. Люди с легкими симптомами часто могут продолжать работать, водить машину и заниматься любимыми делами, при этом им время от времени помогают члены семьи и друзья. Однако болезнь Альцгеймера — прогрессирующее заболевание, то есть со временем оно ухудшает состояние когнитивной сферы.

Какие основные симптомы болезни Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера обычно проявляется выраженными нарушениями памяти, но реже может проявляться как расстройства мышления, внимания и других когнитивных функций. Наиболее распространенным когнитивным нарушением при болезни Альцгеймера является ухудшение кратковременной памяти, но также наблюдаются нарушения выразительности речи, зрительно-пространственной обработки информации и исполнительных (интеллектуальных) функций, позволяющих адекватно вести себя в разных ситуациях.

Какие дополнительные симптомы могут иметь место при болезни Альцгеймера?

Помимо потери памяти и нарушения мышления, у пациентов с болезнью Альцгеймера были зафиксированы и судорожные припадки. В развитых странах частота судорог наиболее высока среди пожилых людей. Однако судороги в три раза чаще встречаются у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте 80 лет, чем у пациентов без деменции, а абсолютный риск судорог у людей с болезнью Альцгеймера составляет примерно 10–20%.

Что понимается под терминами «когнитивное расстройство», «не когнитивные синдромы» и в чем выражаются «нарушения когнитивных функций и повседневной активности»?

«Когнитивное расстройство» — это психическое расстройство, характеризующееся снижением приобретенных когнитивных функций из-за различных причин, основной причиной в пожилом возрасте является болезнь Альцгеймера. (Alzheimer's Association, 2019). «Не когнитивными синдромами» можно считать психопатологические симптомы деменции. Нарушения когнитивных функций и повседневной активности" (Majer, et al., 2020) относится к навыкам, необходимым людям для поддержания повседневной активности, охватывающим широкий спектр функций, от управления сложными задачами, такими как финансовые вопросы, до основных функций, таких как купание и независимое передвижение.

Нарушения сна при болезни Альцгеймера

Какие когнитивные нарушения связаны с нарушением засыпания?

Более высокая возбудимость в ночное время связана с ухудшением производительности памяти, в то время как более короткая задержка начала сна связана с более высокими нарушениями исполнительной функцией у людей пожилого возраста (Qin S., et al., 2023). Также известно, что продолжительность сна связана с ухудшением исполнительной функции, вербальной и объема рабочей памяти (Lo J.C., et al., 2016). Более того, такие нарушения сна, как бессонница и обструктивное апноэ сна, наряду с такими параметрами сна, как его фрагментация и сонливость в течение дня, связаны с повышенным риском болезни Альцгеймера.

Почему при болезни Альцгеймера возникают бессонница?

Исследователи обнаружили, что изменения в мозге при болезни Альцгеймера нарушают цикл сон-бодрствование, что приводит к увеличению фрагментации сна и бодрствования и снижению медленно-волнового сна. Нарушения сна ускоряют накопление бета-амилоида и высвобождение токсичного тау в мозге, увеличивая риск слабоумия. Таким образом, проблемы со сном могут быть двунаправленными: болезнь Альцгеймера увеличивает риск нарушений сна, а нарушения сна увеличивают риск болезни Альцгеймера. Нарушение сна возникает до проявления когнитивных симптомов болезни Альцгеймера, прогрессирует вместе с ней и коррелирует с нагрузкой Aβ при проведении позитронно-эмиссионной томографии и его уровнями в плазме (в отличие от тау-белка).

Апатия при болезни Альцгеймера

Какие особенности апатии можно заметить при болезни Альцгеймера?

Апатия — распространенный нейропсихиатрический синдром, часто встречающийся при болезни Альцгеймера и связанный с атрофией коры. Апатия характеризуется «социальным безразличием», утратой возможности целенаправленного поведения, снижение интереса и отсутствием мотивации, а также связана с функциональными нарушениями и прогрессированием заболевания, в частности, «мягкого когнитивного нарушения» (MCI) и болезни Альцгеймера.

С помощью какого инструмента можно измерить выраженность апатии при болезни Альцгеймера?

Для количественной оценки выраженности апатии используют шкалу (AES-C) (состоящую из 18 пунктов).

Почему ранее выявление апатии способствует постановки диагноза: «болезнь Альцгеймера»?

Атрофия, связанная с апатией у пациентов с болезнью Альцгеймера, может быть зафиксирована уже на стадии MCI и, возможно, даже с наступлением пожилого возраста, которым угрожает развитие болезни Альцгеймера. Если обнаружение апатии с регионально-специфической атрофией у лиц с MCI прогнозирует прогрессию, эти маркеры могут быть полезны для более ранней и точной диагностики болезни Альцгеймера. Хорошо известно, что значительная часть пациентов с MCI находится на продромальной стадии этого дегенеративного заболевания, и маркеры, указывающие на данную патологию, были обнаружены ранее при MCI у «здоровых» лиц пожилого возраста.

С какими изменения структур мозга связана апатия?

Выраженность апатии последовательно коррелирует с атрофией медиальной лобной коры при этом дегенеративном расстройстве; однако, точная область поражения апатии-ассоциированной с атрофии коры варьировала между исследованиями. Многочисленные исследования продемонстрировали связь между апатией и атрофией срединных лобных областей при деменции, вызванной болезней Альцгеймера. Соотношения между апатией и атрофией медиальных лобных областей были также обнаружены в связанных дегенеративных деменциях. Кроме того, ассоциация между апатией и кортикальным амилоидом была обнаружена еще при «мягких когнитивных нарушениях» (MCI). Выраженная апатия может быть связана с атрофией передней поясной извилины только на более поздних стадиях заболевания, тогда как нижняя височная атрофия может быть связана с большей апатией на более ранних стадиях болезни Альцгеймера. Этот факт может предполагать компенсаторный или воспалительный ответ на процессы дегенерации в передней коре головного мозга, которая предшествует атрофии. Атрофия нижней височной коры также связана с более выраженной апатией. Толщина коры передней поясной извилины предсказывает более выраженную апатию, предполагая, что в основе этого феномена лежит реактивный процесс.

Можно ли считать биологическим маркером болезни Альцгеймера фибриллярный амилоид-β, выявленный с помощью позитронно-эмиссионной томографии?

Перспективные, ранние биологические маркеры включают фибриллярный амилоид-β, который визуализируется PiB с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Тем не менее, люди, у которых может развиться болезнь Альцгеймера, также показали, что они являются PiB-положительными; поэтому этот маркер может быть недостаточным для прогнозирования прогрессирования деменции при болезни Альцгеймера.

Что показывает функциональная магнитно-резонансная томографии при апатии, во время болезни Альцгеймера?

В исследовании ряда авторов было показано, что апатия коррелирует с регионально-специфическими корковыми изменениями при деменции вследствие болезни Альцгеймера, в том числе с микроструктурными изменениями в белом веществе, анизотропией левой передней части поясной извилины, снижении метаболизма и кровоснабжения передней поясной коры и орбитальной-фронтальной коры головного мозга, снижении перфузии правой височно-дорсальной коры и снижение перфузии префронтальной коры и передней височной коры. Апатия также ассоциировалась с большей нейрофибриллярной нагрузкой клубочков передней коры головного мозга при умеренной и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера и увеличенном количестве цереброспинальной жидкостью, общего тау и фосфо-тау, при легкой деменции. Функциональная магнитно-резонансная томография показала потенциальный компенсаторный эффект на стадии раннего MCI с повышенной активностью гиппокампа во время решения задачи на память.

Психоз (бред) при болезни Альцгеймера

Какие факторы способствуют появлению бреда при болезни Альцгеймера?

Женский пол и более низкая когнитивная функция являются демографическими факторами бредовых идей при болезни Альцгеймера, причем расстройства тревожного и депрессивного спектров, а также психомоторное возбуждение могут сочетаться с бредом (Bassiony M., et al., 2000). В продольном исследовании была обнаружена значимая связь между прогрессирующими когнитивными нарушениями и возникновением бреда у пациентов с болезнью Альцгеймера, в то время как значимость депрессивного синдрома при этом не была подтверждена, что, вероятно, зависит от различных подтипов бреда и его сложного механизма возникновения. Однако, связь между бредовыми идеями и депрессией может быть обусловлена ​​двумя механизмами: один из них заключается в том, что бредовые идеи являются симптомами психотической депрессии, а другой - в том, что последняя может быть вторичной по отношению к бреду. Связь между синдромом Капгра и депрессией была показана у пациентов с болезнью Альцгеймера с гораздо более тяжелыми когнитивными нарушениями.

От чего зависит содержание и выраженность бреда при болезни Альцгеймера?

Бредовые идеи традиционно классифицируются на два основных подтипа: параноидный (например, бред преследования, воровства, ревности и брошенности) и тип ошибочной идентификации (например, фантомный квартирант, синдром Капгра, ошибочная идентификация места и телевизионный знак). Эти два типа бреда, связаны с выраженностью связаны с выраженностью когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, например, исполнительная дисфункция, дефицит внимания и памяти ( Nagata T., et al., 2009).

С какими изменениями со стороны структур мозга связан бред преследования и его тип ошибочной идентификации?

Параноидный вариант бреда при болезни Альцгеймера появляется на сравнительно ранней стадии заболевания и может быть связан с нейрохимическими и патологическими изменениями в лобно-подкорковых цепях нейронов, которые повышают уязвимость исполнительных нарушений. Напротив, типы ошибочной идентификации при болезни Альцгеймера связаны с более тяжелыми глобальными когнитивными нарушениями и прогрессирующими лимбическими нейропатологическими дегенеративными изменениями (Pearce D., et al., 2022). С точки зрения фармакологии, бред при болезни Альцгеймера связан с моноаминергической или холинергической потерей нейронов. Содержание бреда при болезни Альцгеймера можно также разделить на группы с учетом их коррелятов с региональным мозговым кровотоком (rCBF) и с использованием данных однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT). Группа, включающая бред преследования связана с гипоперфузией в предклинье и гиперперфузией в островке и таламусе (Nomura K., et al., 2012). С другой стороны, синдром Капгра у пациентов с болезнью Альцгеймера связан с гипометаболизмом в задней поясной извилине/предклинье коры и дорсомедиальной префронтальной коре, что было показано в исследовании с помощью позитронно-эмиссионной томографии (Jedidi H., et al., 2015). «Предклинье» является наиболее распространенной областью мозга в сети пассивного режима, связанной с самореферентностью, и его слабая активность, связанная с нарушенной самостоятельной коррекцией, может быть вызвана функциональными изменениями, основанными на предшествующих депрессивных симптомах или пессимистических чувствах у пациентов с болезнью Альцгеймера. Депрессивные симптомы у пожилых людей также связаны с более низкой структурной и функциональной целостностью в передней части лимбической сети как еще одной основной области связей бредовых идей и могут вызывать более резистентные результаты в ходе традиционного фармакологического лечения (использование антипсихотиков) по сравнению с шизофренией (Cavanna A.E. and Trimble M.R., 2006).

Как часто встречается бред при болезни Альцгеймера?

Бред является психопатологическим синдромом, которая часто наблюдается при болезни Альцгеймера по сравнению с другими психопатологическими синдромами (Majer R., et al., 2019). При болезни Альцгеймера бред обычно имеет распространенность около 31% (27–35%)

Какая динамика бреда при болезни Альцгеймера?

По мере прогрессирования болезни Альцгеймера частота бреда увеличивается. Однако по мере того, как когнитивные нарушения становятся более серьезными, содержание бреда имеет тенденцию становиться более простым и менее структурированным. В случаях крайне тяжелых когнитивных нарушений бред часто полностью исчезает. Также известно, что, когда у пациентов с болезнью Альцгеймера возникают бредовые идеи, повышается риск ускоренного снижения когнитивных способностей (Modrego P. J., & Lobo A., 2018). Исследователи нередко обнаруживали невропатологические изменения раньше, чем клинические симптомы, которые проявляются относительно поздно. При другом дегенеративном заболевании мозга, деменции с тельцами Леви, задачи, отражающие исполнительные/фронтальные функции, выполнялись менее эффективно при наличии бреда (Tzeng R., et al., 2018). Исследователи, изучающие когнитивные способности пациентов с болезнью Альцгеймера, также сообщали о значительной отрицательной корреляции между бредом и префронтальной/исполнительной функцией или памятью (Liew T. M., 2020).

Какая связь бреда с результатами теста на когнитивные функции?

Наличие бреда связано с ухудшением результатов различных оценок когнитивных функций, таких как тест на охват цифр (DST), тест на составление следов (TMT), тест на сложные фигуры Рея (RCFT) и тесты на вербальную память (Kumfor, F., et al., 2022). Пациентов с болезнью Альцгеймера обычно отличает снижение способности усваивать новую информацию. При наличии бреда это нарушение становится более серьезным по сравнению с больными без бреда. Кроме того, бредовые идеи связаны с аномальными ошибками прогнозирования (Fineberg S.K., & Corlett P.R.,2016). Другими словами, ошибки прогнозирования связаны с усвоением информации, а неудачи в задаче немедленного припоминания теста языковой памяти SVLT-E отражают снижение способности к усвоению и кодированию языковой информации. Связь между бредовыми идеями и аномальными ошибками прогнозирования приводит к снижению производительности на этапе обучения различных процессов памяти (Seo Yoo Kim, Soo Jin Lee, 2024).

Как должны себя вести члены семьи больного с бредом и деменцией?

Некоторые авторы описали использование членами семьи больного с бредом и деменцией негативных методов владения собой (например, «противостояние поведению» или «вспышка гнева») и разработали более позитивные стратегии (например, «успокоение» или «предотвращение причины поведения») после того, как они лучше поняли потребности пациентов.

Какие механизмы развития бреда при болезни Альцгеймера?

Многочисленные исследователи сообщали о тесной связи между бредом и поражениями задней коры и функциональными нарушениями префронтальной коры. Бред отрицательно коррелирует с когнитивными функциями, включая скорость обработки информации, способность к обучению, память и рассуждение, касающееся выводов (Ibanez-Casas, I., et al., 2013). Бред у взрослых с расстройствами шизофренического спектра связан с исполнительными/фронтальными функциями и памятью (Díaz-Caneja C., et al., 2019).

Поражение какого полушария мозга предполагает выраженность функциональных нарушений лобной доли?

Многие авторы предполагают сильную корреляцию между поражениями правого полушария и функциональными нарушениями лобной доли (Gurin L., & Blum S., 2017). Лобная доля играет решающую роль в различных когнитивных процессах, таких как исполнительная функция, внимание и память ( Chayer C., & Freedman M., 2001 ), в то время как медиальная височная доля в первую очередь связана с функциями обучения и памяти ( Squire L., Stark S., & ​​Clark R., 2004 ).

Какой механизм возникновения бреда при болезни Альцгеймера?

В литературе сообщалось о связи между бредом и сниженным метаболизмом глюкозы в верхней дорсолатеральной области и нижнем лобном полюсе правой лобной коры, выявленной с помощью анализа позитронно-эмиссионной томографии у пациентов с болезнью Альцгеймера (Sultzer D., et al., 2003). A. Tetreault et al. (2020) обнаружили связь между бредом при болезни Альцгеймера и атрофией в двусторонней вентролатеральной лобной и верхней лобной коре. D. Sultzer et al. (2014) обнаружили, что у пациентов с болезнью Альцгеймера с бредом наблюдался сниженный метаболизм в правых височных областях коры, в то время как другие авторы обнаружили бред, связанный с атрофией в левой лобной коре и двустороннем гиппокампе (Ismail, Z., et al., 2022). Более того, бред у пациентов с болезнью Альцгеймера был ассоциирован с функциональными проблемами связи с медиальными височными подкорковыми областями, включая гиппокамп и орбитофронтальные области (Schott B., et al., 2015). Пациенты с болезнью Альцгеймера с сопутствующим бредом демонстрировали атрофию в лобной и медиальной височной долях при базовых обследованиях (Nakaaki S., et al., 2012), а также наблюдаемую атрофию в различных регионах, включая парагиппокампальную извилину, таламус и заднюю поясную извилину (Fischer C., et al., 2016). Исследования аутопсии пациентов с болезнью Альцгеймера показали корреляцию между бредом и поздними стадиями патологии нейрофибриллярных клубков (Ehrenberg A., et al., 2018). Пациенты с болезнью Альцгеймера с началом бреда демонстрировала относительно более тяжелую атрофию в медиальной височно-теменной области и подкорковых и корковых областях, связанных с дофаминергическими путями (Manca R., et al., 2023). При болезни Альцгеймера бред возникает на фоне: сниженного метаболизма глюкозы в верхней дорсолатеральной области и нижнем лобном полюсе правой лобной и правой медиальной височной коры; атрофии в двусторонних вентролатеральной лобной, верхней лобной коре, гиппокампе, парагиппокампальной извилине, таламусе и задней поясной извилине; нарушений связей орбитальной-фронтальной области и гиппокампа. Бред преследования при болезни Альцгеймера связан с гипоперфузией в предклинье и гиперперфузией в островке и таламусе, в то время, как синдром Капгра - с гипометаболизмом в задней поясной извилине/предклинье коры и дорсомедиальной префронтальной коре Отмечена связь между бредом и поздними стадиями патологии нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера

Как часто встречается бред ущерба при болезни Альцгеймера?

Бред при болезни Альцгеймера регистрируется у 47,3% пациентов. Бред ущерба считается наиболее распространенным типом бреда при болезни Альцгеймера (75,5% пациентов с бредом), за которым следуют бред ошибочной идентификации и бред подозрения. В группе бреда обычно больше галлюцинаций, возбуждения и женского пола (Ikeda M., et al., 2003). Беспорядок и загромождение комнаты вещами способствуют потере вещей, что потенциально увеличивает риск возникновения бреда ущерба при деменции.

Какие факторы способствуют появления бреда ущерба?

Бред ущерба или воровства вызван взаимодействием различных факторов, включая пол, когнитивный дефицит, одиночество, негативные чувства, защитные механизмы и дисфункцию мозга (Cohen-Mansfield J., et al., 2018). Несколько индивидуальных особенностей среды, таких как неунифицированное и труднодоступное место для хранения или загроможденные места, частично усиливают ложное убеждение, что собственность пациентов была кем-то украдена (Nagata T., et al. 2024).

Какие структуры мозга повреждены при бреде ущерба?

Структурная визуализации мозга с использованием компьютерной томографии показала, что асимметрия правой и левой медиальной височной доли связана с бредом ущерба при болезни Альцгеймера (Geroldi C., et al., 2000).

Стадии болезни болезни Альцгеймера

Классификация

Чем отличаются различные формы болезни Альцгеймера?

Генетически различают две формы болезни Альцгеймера: семейную с ранним началом, вызванную редкими мутациями с высокой величиной эффекта, и спорадическую с поздним началом, вызванную комбинацией многих вариантов генетического риска с малой величиной эффекта и влиянием факторов окружающей среды.

Как развивается болезнь Альцгеймера у людей с наследственной отягощенностью этим заболеванием?

Среди людей с редкими генетическими мутациями, вызывающими болезнь Альцгеймера, уровни бета- амилоида значительно повышались, начиная с 22 лет до ожидаемого развития симптомов (у людей с этими генетическими мутациями симптомы обычно появляются в том же или почти в том же возрасте, что и у их родителей с болезнью Альцгеймера). Также было обнаружено, что аномальные уровни белка легкой цепи «нейрофиламента», биологического маркера «нейродегенерации», начинались за 22 года до ожидаемого развития симптомов. Кроме того, уровни различных типов белка тау повышаются, когда бета-амилоид скапливается в виде амилоидных бляшек, причем, уровни этих типов тау повышаются уже за два десятилетия до появления характерных зрелых клубков тау болезни Альцгеймера. Метаболизм глюкозы начинает снижаться за 18 лет до ожидаемого появления симптомов этой болезни, а атрофия мозга начинается за 13 лет до ожидаемого появления симптомов (Gordon BA., et al., 2018).

Стадии

Что понимается под термином «континуум болезни Альцгеймера»?

Прогрессирование болезни Альцгеймера от изменений мозга, которые незаметны для больного, до изменений мозга, вызывающих проблемы с памятью и мышлением, а в конечном итоге и инвалидность, называется «континуумом болезни Альцгеймера». В этом континууме выделяют три основные фазы: доклиническая болезнь Альцгеймера, «легкие когнитивные нарушения» вследствие болезни Альцгеймера и деменция вследствие болезни Альцгеймера, также называемая «деменцией Альцгеймера». Фаза деменции при болезни Альцгеймера далее подразделяется на легкую, умеренную и тяжелую деменцию. Континуум болезни Альцгеймера начинается с доклинической стадии (без симптомов) и заканчивается тяжелой формой деменции Альцгеймера (тяжелые симптомы), длительность пребывания людей в каждой части континуума варьируется. Продолжительность каждой части континуума зависит от возраста, генетики и других факторов.

Уильям Утермолен

«До и после Альцгеймера»
(1967, 1998, 2000)

Узнав, что у него болезнь Альцгеймера, художник Уильям Утермолен стал рисовать то, что еще никому не удавалось — прогрессирование болезни и свое умирание.

Какие доклинические стадии выделяют в болезни Альцгеймера?

В 2018 году Национальный институт старения США и Ассоциация Альцгеймера предложили концепцию исследования амилоида β, тау и дегенерации нервной системы для определения и диагностики болезни Альцгеймера. Эта концепция позволила перейти от клинико-биологического диагноза к чисто биологическому определению болезни Альцгеймера, которое может применяться как на бессимптомной, так и на симптоматической стадии. В настоящее время выделяются стадии изменений, предшествующие клинической диагностике болезни Альцгеймера: пациенты группы риска, несущие моногенные мутации и пациенты с отсутствием клинических симптомов (Dubois B/, et al., 2010).

Как можно классифицировать доклинические стадии заболевания?

Исследователи болезни Альцгеймера определили три различных доклинических стадии, используя гипотезу амилоидного каскада: первое — амилоидное поражение, второе — тау-патология, вызывающее дегенерацию, и третье — возникновение незначительных когнитивных изменений (Hardy J.A., Higgins G., 1992). В 2016 году консенсус врачей расширил классификацию для исследовательских целей, включив в нее болезнь Альцгеймера, диагностированную на доклинической стадии, на основании как in vivo амилоида β, так и тау-позитивности, «когда риск дальнейшего прогрессирования до клинической болезни Альцгеймера можно считать высоким» (Dubois B., et al., 2016). Сегодня даже при отсутствии когнитивных симптомов наличие аномальных маркеров β-амилоида и тау (амилоид-положительного и тау-положительного) определяется как болезнь Альцгеймера. Патологии как амилоида, так и тау у лиц с когнитивными нарушениями (амилоид-положительными и тау-позитивными) умеренно повышают риск среднесрочного прогрессирования до продромальной болезни Альцгеймера или деменции при болезни Альцгеймера по сравнению с лицами с когнитивными нарушениями, отрицательными по маркерам (амилоид и тау).

Какая продолжительность доклинической стадии болезни Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера характеризуется длительными доклиническими и продромальными фазами и средней клинической продолжительностью 8–10 лет. На этом этапе у людей могут быть выявлены изменения мозга, которые указывают на самые ранние признаки болезни Альцгеймера, но у них еще не развились такие симптомы, как потеря памяти или затрудненное мышление.

Какие изменения мозга и с помощью каких методов исследования могут быть выявлены на доклиническом этапе болезни Альцгеймера?

Изменения мозга при болезни Альцгеймера, которые могут быть обнаружены на доклиническом этапе и включают аномально повышенные уровни и распределение бета-амилоида и тау и сниженный метаболизм глюкозы при позитронно-эмиссионном сканировании, а также изменения тау-белка в спинномозговой жидкости (Hunt A., et al., 2007).

Что понимается под термином «легкое когнитивное снижение»?

Рассмотрение болезни Альцгеймера как деменции привело к концепции «легкого когнитивного нарушения» (MCI), диагноза, который относится к объективной оценке памяти и/или когнитивному нарушению, недостаточно серьезному, чтобы влиять на повседневную деятельность. MCI — это концепция, введенная Reisberg et al. (1982) и группой Mayo Clinic (Petersen et al. 1999 ), чтобы заполнить пробел между когнитивными изменениями нормального старения, с одной стороны, и теми, которые, с другой стороны, связаны с деменцией (сосудистой, дегенеративной и т. д.). MCI представляет собой синдром, объединяющий под одним названием множество патологических образований, которые могут иметь общие клинические признаки, но различную этиологию. Чтобы уменьшить клиническую и патологическую гетерогенность, было предложено выделять подтипы MCI (т.е. однодоменные и многодоменные, связанные с памятью и не связанные с ней). Однако только 70% случаев нарушения памяти при MCI, прогрессируют до деменции и действительно соответствуют нейропатологическим критериям болезни Альцгеймера. Эта этиологическая гетерогенность MCI проблематична (Dubois and Albert 2004). С исследовательской точки зрения, неоднородность MCI может ослабить потенциал значительного эффекта лечения и, возможно, способствовала отрицательным результатам, когда ни одно из протестированных лекарств не помогает отсрочить время до постановки диагноза деменции.

Почему на этапе легких когнитивных нарушений окружающим они незаметны?

У людей с легкими когнитивными нарушениями (MCI) из-за болезни Альцгеймера есть доказательства изменений мозга при болезни Альцгеймера, а также появляются новые, но едва заметные симптомы, такие как проблемы с памятью, речью и мышлением. Эти когнитивные нарушения могут быть заметны для самого человека, членов семьи и друзей, но не для других, и они не мешают человеку выполнять повседневные действия. Каждый, у кого развивается деменция при болезни Альцгеймера, сначала проходит этап MCI. Однако, этот период болезни часто не распознается из-за слабой выраженности симптомов. Среди пациентов с MCI примерно у 15% деменция развивается через два года. Примерно у 30% деменция развивается из-за болезни Альцгеймера в течение 5 лет (Ward A., et al., 2013). Однако у некоторых людей с MCI не наблюдается дополнительного снижения когнитивных способностей или даже они возвращаются к нормальному состоянию когнитивной сферы. Среди популяционных исследований систематический обзор и мета-анализ сообщают о частоте обратимости в 26% (Canevelli M., et al., 2016) Выявление того, у каких людей с MCI вероятность развития деменции выше, на сегодня остается неясным.

Какие когнитивные нарушения появляются на начальном этапе болезни Альцгеймера?

Самыми ранними проявлениями могут быть субъективное снижение умственных способностей при отсутствии нарушений работоспособности по результатам объективного тестирования (Jessen F., et al., 2014).

Как проявляет себя начало деменции при болезни Альцгеймера?

Деменция, вызванная болезнью Альцгеймера, характеризуется заметными нарушениями памяти, речи, мышления или поведения, которые нарушают способность человека функционировать в повседневной жизни, в сочетании с маркерами, свидетельствующими о наличии изменений мозга, связанных с болезнью Альцгеймера. По мере прогрессирования этой болезни пациенты обычно имеют несколько симптомов, которые со временем меняются, которые отражают степень повреждения нейронов в различных частях мозга. Скорость, с которой симптомы деменции прогрессируют от легкой до умеренной и тяжелой зависит от многих факторов. На легкой стадии деменции Альцгеймера большинство людей способны действовать самостоятельно во многих областях, но им часто требуется помощь в некоторых видах деятельности, чтобы максимизировать независимость и оставаться в безопасности. Они все еще могут водить машину, работать и участвовать в своих любимых занятиях. Правда, им может потребоваться больше времени для выполнения обычных повседневных задач.

Почему лица с начальными проявлениями деменции часто становятся жертвами мошенников?

Оплата счетов и принятие финансовых решений могут быть особенно сложными. Эти люди особенно подвержены высокому риску стать жертвами мошенничества и финансовых злоупотреблений в основном из-за снижения исполнительной функции, которая включает в себя когнитивные навыки более высокого уровня, используемые для контроля и координации когнитивных способностей и поведения. Снижение исполнительной функции может проявляться в виде трудностей с планированием, организацией и выполнением задач, а также в плохом суждении, социально неприемлемом поведении и неспособности понять, как поведение или выбор человека влияют на других.

Какие симптомы характерны для стадии умеренной деменции болезни Альцгеймера?

На умеренной стадии деменции Альцгеймера, которая часто является самой продолжительной стадией, у людей больше проблем с памятью и речью, они чаще путаются и им сложнее выполнять многоступенчатые задачи, такие как купание и одевание. Иногда у них может развиться недержание мочи, они начинают испытывать проблемы с узнаванием близких и проявлять изменения личности и поведения, включая подозрительность и психомоторное возбуждение.

Как проявляется болезнь Альцгеймера на поздней стадии деменции?

Скорость прогрессирования патологического процесса и затронутые патологическим процессом способности при болезни Альцгеймера различаются у разных людей. Со временем повреждается все больше нейронов и поражается все больше областей мозга. Так, для выполнения повседневных дел требуется все большая помощь со стороны членов семьи, друзей и профессиональных сиделок. В конце концов, людям может потребоваться помощь в выполнении повседневных дел. Это действия, которые человек обычно выполняет без посторонней помощи, включая вставание с кровати или стула, купание, одевание, пользование туалетом, прием пищи и уход за собой. В конечном итоге, повреждение нейронов при болезни Альцгеймера распространяется на те регионы мозга, которые обеспечивают основные функции организма, такие как ходьба и глотание. Из-за ограничений подвижности люди могут проводить большую часть своего времени в инвалидном кресле или на кровати. Эта потеря подвижности, наряду с когнитивными ограничениями, означает, что им требуется круглосуточный уход.

Роб Флойд

«Старушка с болезнью Альцгеймера»
(2012?)

Какие соматические осложнения болезни Альцгеймера появляются на поздней стадии деменции?

На тяжелой стадии деменции Альцгеймера способность людей к вербальному общению значительно снижается. Ограничение или потеря подвижности повышает уязвимость к соматическим осложнениям, включая образование тромбов, кожные инфекции и сепсис (состояние, которое вызывает воспаление по всему телу, которое может привести к отказу органов). Повреждение областей мозга, контролирующих глотание, затрудняет прием пищи и питья. Это может привести к тому, что люди будут глотать пищу в трахею вместо пищевода. В результате частицы пищи могут откладываться в легких и вызывать тип легочной инфекции, называемый аспирационной пневмонией. Аспирационная пневмония является одной из причин смерти среди многих людей с деменцией Альцгеймера.

Чем обусловлено «блуждание» пациентов с болезнью Альцгеймера?

У людей, страдающих деменцией Альцгеймера, могут развиться изменения в настроении, личности или поведении. Одним из видов поведения, вызывающих особую озабоченность, является «блуждание». Для человека с деменцией «блуждание», скорее всего, является намеренной попыткой достичь пункта назначения. Однако они могут быть не в состоянии вернуться по своим следам к тому месту, с которого начали свое движение и могут заблудиться. «Блуждание» подвергает людей риску серьезных травм и смерти.

Какова средняя продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера?

В конечном счете, болезнь Альцгеймера смертельна, хотя многие люди умирают от других заболеваний до того, как болезнь Альцгеймера станет фатальной. Многие пациенты живут в течение 10 лет после постановки диагноза «Болезнь Альцгеймера», а затраты на каждого пациента с этой патологией превышают среднюю заработную плату в Великобритании. Исследования показывают, что люди в возрасте 65 лет и старше живут в среднем от четырех до восьми лет после постановки диагноза деменции при болезни Альцгеймера, однако некоторые живут до 20 лет (Todd S., et al., 2013).

Какие факторы влияют на продолжительность жизни при болезни Альцгеймера?

На продолжительность жизни людей после постановки диагноза влияет множество факторов. Они включают возраст на момент постановки диагноза, степень прогрессирования заболевания c этого момента, наличие у человека других заболеваний, таких как диабет или заболевание почек, которые могут ограничить оставшуюся продолжительность жизни и осложнить уход и лечение, а также наличие у человека смешанной деменции — изменений в мозге, характерных не только для болезни Альцгеймера, но и для другого типа деменции.

Диагностика болезни Альцгеймера

Почему для диагностики болезни Альцгеймера необходима интеграция клинических и биологических результатов исследований?

В идеале диагностика болезни Альцгеймера должна быть клинико-биологическая. Для этого необходимо наличие как специфического клинического фенотипа болезни Альцгеймера (фенотип-положительный), так и маркерного подтверждения патологии болезни Альцгеймера (амилоид-положительный и тау-положительный). Специфическими клиническими фенотипами, обычно связанными с патологией болезни Альцгеймера (частые фенотипы болезни Альцгеймера), являются: амнестический синдром гиппокампа типа (типичный) (Dubois B., Albert M., 2004), вариант задней кортикальной атрофии (Crutch S., et al., 2017) и «логопенический вариант» первичной прогрессирующей афазии (Bergeron D., et. al, 2018). Положительность как амилоидных, так и тау-маркеров необходима, поскольку амнестический фенотип с только амилоидной положительностью не является специфичным для болезни Альцгеймера и наблюдается при других дегенеративных заболеваниях с амилоидной ко-патологией. Изолированный нарушения памяти гиппокампального типа с положительными только тау-маркерами может возникнуть при первичной возрастной таупатии или при атипичных проявлениях смешанной 3- или 4-повторной лобно-височной долевой дегенерации тау-тау (Mattsson-Carlgren N., et al., 2020). Современный клинический диагноз болезни Альцгеймера требует интенсивного обследования, которое включает нейропсихологическое тестирование, нейрофизиологические исследования и дорогостоящие методы визуализации мозга, однако, по большому счету, точный диагноз может быть поставлен только после посмертного нейропатологического обследования. Кроме того, клиническая диагностика болезни Альцгеймера перед смертью обычно проводится после появления когнитивных нарушений и явного изменения поведения больных. Поскольку эти симптомы появляются относительно поздно по мере прогрессирования заболевания, терапия начинается после значительной дегенерации, что ограничивает ее эффективность.

Можно ли считать нарушения памяти в пожилом возрасте признаком болезни Альцгеймера?

В настоящее время все большее число людей обращаются за консультацией в клиники памяти, жалуясь на субъективные проблемы с памятью или снижение когнитивных способностей, несмотря на нормальные результаты формального тестирования. Субъективное снижение когнитивных функций может быть фактором риска прогрессирования нарушений памяти, но способность оценить снижения когнитивных функций и прогнозировать прогрессирование нарушений памяти до объективного снижения когнитивных функций (т.е. легкого снижения когнитивных функций или деменции, или того и другого) остается низкой. Субъективное снижение когнитивных функций может быть результатом многих факторов, помимо старения, включая тревогу, депрессию, усталость, нарушения сна, дефицит внимания и побочные эффекты лекарств

Можно ли поставить диагноз «болезнь Альцгеймера» на основании ее симптомов?

Нет никаких сомнений в том, что открытие лекарств, способных лечить болезнь Альцгеймера, будет означать прорыв в медицине. Однако для достижения этой цели важно иметь диагностические инструменты, способные правильно идентифицировать заболевание, по возможности, уже на ранних еще до ее манифестации стадиях. Болезнь Альцгеймера является клинико-патологическим явлением, то есть, в настоящее время, этот диагноз не может быть подтвержден клинической оценкой, а требует гистологического подтверждения на основе биопсии головного мозга или патологоанатомического исследования. При отсутствии гистологических данных клинический диагноз «болезнь Альцгеймера» может быть только вероятным и должен ставится только тогда, когда болезнь прогрессирует и достигает порога деменции. Основываясь на критериях NINCDS-ADRDA, диагноз вероятной болезни Альцгеймера требует, чтобы синдром деменции был установлен при клиническом обследовании, задокументирован с помощью опросника психического статуса и подтвержден нейропсихологическим тестированием. При этом должен быть обнаружен дефицит в двух или более областях когнитивной сферы, включая память с прогрессивным ухудшением с течением времени (ответственна за значительное влияние на повседневную деятельность). Во время оценки может отсутствовать какое-либо нарушение сознания и признаки системных или других заболеваний головного мозга, которые могли бы объяснить синдром деменции. Таким образом, клинический диагноз «болезнь Альцгеймера» рассматривается в рамках двух - этапной процедуры, включающей: выявление «легких когнитивных нарушений» и собственно деменцию.

Почему сложно, исходя из клинической симптоматики, отделить болезнь Альцгеймера от других вариантов деменции?

Первоначально болезнь Альцгеймера считалась клинико-патологической единицей, а это означало, что, если у пациента наблюдался клинический синдром с доминированием нарушений памяти в структуре деменции и были исключены другие состояния, можно было предположить, что причиной является именно эта болезнь. Однако возросшая клиническая сложность вместе с выявлением биологических маркеров болезни Альцгеймера, а именно исследование цереброспинальной жидкости и маркерами позитронно-эмиссионной томографии для Aβ и тау, превратила концепцию болезни Альцгеймера в нейробиологическое состояние, которое влияет на различные аспекты познавательной активности. В одном исследовании 184 человек, которые соответствовали исследовательским нейропатологическим критериям болезни Альцгеймера у 31% была только эта патология, у 22% была болезнь Альцгеймера плюс патология α-синуклеина (тельца Леви за пределами ствола мозга), у 29,5% была болезнь Альцгеймера плюс лобно-височная деменция (включения TDP43 в гиппокампе), а 17,5% имели болезнь Альцгеймера плюс патологию α-синуклеина и TDP43. В каждой из этих патологически определенных групп от 29% до 52% людей имели по крайней мере один инфаркт (микроинфаркт, лакунарный инфаркт или большой инфаркт) (Karant S., et al., 2020)

Как отличить легкие когнитивные нарушения от начального проявления деменции?

Легкие когнитивные нарушения (MCI) относятся к самой ранней симптоматической стадии когнитивных нарушений, при которой один когнитивный домен или, возможно, несколько нарушаются, по крайней мере, в легкой степени, в то время как функциональные способности относительно сохранены. Напротив, деменция определяется как когнитивные нарушения достаточной степени, что выражается в потере независимости и влияет на повседневную жизнь больного. Деменция с постепенным началом и продолжающимся прогрессированием с выраженными нарушениями памяти является клиническим фенотипом болезни Альцгеймера (McKhann G.M., et al. 2011). Несмотря на то, что болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции, последняя может быть вызвана множеством дегенеративных или цереброваскулярных расстройств, особенно у пожилых пациентов (Karanth S., et al., 2020).

С какими психическими расстройствами следует дифференцировать болезнь Альцгеймера на этапе деменции?

Причинами симптомов, похожих на проявления деменции при болезни Альцгеймера, являются депрессия, не леченное апноэ во сне, делирий, побочные эффекты лекарств, болезнь Лайма, проблемы со щитовидной железой, травмы головы, тромбы или опухоли в мозге, дефицит определенных витаминов и чрезмерное употребление алкоголя. В отличие от болезни Альцгеймера и других деменций, деменцию, вызванную этими состояниями, часто можно обратить вспять с помощью лечения. Кроме того, различия между нормальными возрастными когнитивными изменениями и когнитивными изменениями при болезни Альцгеймера могут быть едва заметными на ранних этапах ее развития.

Исследования болезни Альцгеймера

Психопатологические

Какие психопатологические шкалы используются для выявления и мониторинга симптомов болезни Альцгеймера?

Клиническая, психопатологическая диагностика проводится с помощью шкалы оценки болезни Альцгеймера (BEHAVE-AD).

Нейропсихологические

Как изменяются результаты нейропсихологических тестов по мере течения болезни Альцгеймера?

По мере прогрессирования болезни Альцгеймера, усиливается не только тяжесть, но и диапазон (степень) вовлеченных когнитивных систем. Дефициты выходят за рамки пространственного ассоциативного обучения, включая непространственное ассоциативное обучение и непространственное восприятие. Например, вслед за навигационными дефицитами патология болезни все больше затрагивает области мозга, участвующие в обработке речи или непространственных визуальных объектов, что требует проведения тестов на различение аспектов речи и на мнемонику (Stark S., et al., 2019). Нейропсихологическая диагностика включает исследование с помощью оценки «мини-психического состояния» (MMSE), шкалу оценки AD с когнитивными под-шкалами (ADAS-cog),

Биологические маркеры

Как осуществлялся поиск первых биологических маркеров болезни Альцгеймера?

Ранние исследования биологических маркеров при болезни Альцгеймера проводились у тех пациентов, которые не имели клинических симптомом этой болезни, но включали тех лиц, у которых была аутосомно-доминантная или семейная патология, подтвержденная с помощью генетического тестирования и позволившая определить связанные аномалии спинномозговой жидкости, крови и/или мозга (с помощью методов его визуализации) (Bateman R., et al., 2010). Наиболее строгие и наиболее надежные определения «диагностических биологических маркеров» дегенеративной деменции, особенно болезни Альцгеймера были даны двумя конференциями Национального института старения (NIA) и Ассоциации Альцгеймера (Отчет Рабочей группы. Group 1998, Frank et al. 2003), а также Shaw et al. (2007) и Gerlach et al. (2012) , эти определения включали: связь с фундаментальными особенностями невропатологии, ее клиническим подтверждением, способность обнаружить болезнь на ранней стадии и отличить ее от другой деменции, не инвазивный, простой в использовании и недорогой способ определения маркеров, независимость от симптоматического медикаментозного лечения.

Для чего необходима система A/T/N?

Биологические маркеры использовались для классификации пациентов с болезнью Альцгеймера более десяти лет, когда это было предложено в качестве средства для стандартизации определения и дифференциации истинной болезни Альцгеймера от когнитивных расстройств, которые не проявляют патологию болезни Альцгеймера. Это стало известно, как «система A/T/N». Однако, несмотря на то, что некоторые клинико-патологические корреляции сильны, ни одна из них не является полностью исключительной и специфичной. Даже там, где аутосомно-доминантное генетическое заболевание дает молекулярную точность, плейотропия приводит к разнообразным клиническим проявлениям заболевания.

Почему важно выделять биологические маркеры начала болезни Альцгеймера?

В настоящее время наиболее интересными вариантами использования/применения биологических маркеров являются: 1) диагностика психоневрологических расстройств до появления их клинических симптомов (она является важным аспектом, поскольку специфические и селективные маркеры позволяют разработать стратегии раннего лечения, поскольку известно, что при болезнях Альцгеймера и Паркинсона более 50 % дегенерирующих типов нейронов все еще активны и могут быть спасены); 2) предоставление доказательств эффективности терапии; и 3) дифференциация подтипов определенного расстройства, как в случае «слабоумия». На основе всей доступной на тот момент информации был разработан алгоритм для выявления большой группы лиц, которым могут быть полезны исследования

Что из себя представляют биологические маркеры болезни Альцгеймера?

Биологические маркеры для болезни Альцгеймера, например, сегодня включают специфические белковые сигнатуры, обнаруживаемые в спинномозговой жидкости и крови, что позволяет получить представление о прогрессировании заболевания задолго до появления симптомов. Повышенные уровни Aβ и фосфорилированного тау — ключевых патологических белков при болезни Альцгеймера, теперь можно измерить с помощью передовых методов, таких как сверхчувствительные иммуноферментные анализы и жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (Muir R., et al., 2024). Эти маркеры дают критический взгляд на «скрытые» фазы дегенерации, которые часто можно обнаружить уже за 20 лет до проявления когнитивных симптомов, и, таким образом, обладают огромным потенциалом для ранней терапии и отслеживания прогрессирования заболевания в клинических условиях.

Какие основные направления исследований биологических маркеров болезни Альцгеймера?

Сегодня мы можем определять аномальные уровни бета-амилоида и тау в спинномозговой жидкости (жидкости, окружающей мозг), а метод визуализации, известный как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), может создавать изображения, показывающие, где бета-амилоид и тау накопились в мозге. Кроме того, многие исследовательские группы работают над анализами крови на болезнь Альцгеймера. Если эти анализы крови окажутся эффективными, они могут упростить и значительно ускорить диагностику болезни Альцгеймера.

Электроэнцефалография

Какие изменения электроэнцефалограммы характерны для болезни Альцгеймера?

Субклиническая, не конвульсивная эпилептиформная активность не только распространена при болезни Альцгеймера, но и обнаруживается на ранних стадиях этого дегенеративного заболевания, позволяя прогнозировать снижение когнитивных способностей. Электроэнцефалографическое замедление является ключевым биологическим маркером при болезни Альцгеймера и деменциях, связанных с ней (ADRD) (Horvath, A., et al., 2018)

Что такое «тета-гамма-сцепление» и можно ли его считать маркером болезни Альцгеймера?

«Тета-гамма-сцепление» (TGC) — еще один электрофизиологический маркер, который начинает приобретать все большую значимость для болезни Альцгеймера (Kitchigina V. F., 2018). TGC относится к модуляции гамма-колебаний (30–100 Гц) более медленными тета-колебаниями (4–7 Гц). Эта связь была впервые охарактеризована при изучении клеток места в гиппокампе. В частности, было показано, что клетки места активируются в разных тета-фазах в соответствии с определенным временным шаблоном, совпадающим с последовательным пространственным положением на дорожке. Таким образом, тета-активность кодирует информацию во временной последовательности, называемой временными развертками. Гамма-колебания, «вложенные» в каждую временную развертку, как полагают, представляют собой единицы событий по порядку. Другими словами, тета представляет собой временной интервал, в течение которого элементы информации, закодированные гамма-волнами, хранятся в памяти. Степень, в которой гамма изменяется как функция тета, количественно определяется как TGC (Lisman J. E., Jensen O., 2013). Нарушения в этом кодировании приведут к ухудшению представлений событий по порядку. Действительно, этот тип перекрестно-частотной связи важен как для долговременной, так и для рабочей памяти. Пациенты с болезнью Альцгеймера демонстрируют значительно более низкий TGC по сравнению со здоровыми людьми, что связано с ухудшением выполнения задания N-back (Goodman M., et al., 2018).

Какие изменения на электроэнцефалограмме позволяют дифференцировать тяжелую деменцию от легкого расстройства памяти и когнитивных функций?

Судороги и субклиническая эпилептиформная активность, связанные с болезнью Альцгеймера, легко идентифицируются с помощью электроэнцефалограммы (Smailovic, U., et al., 2018). У пациентов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) наблюдается увеличение тета-активности и снижение бета-активности. С другой стороны, тяжелая деменция связана со снижением альфа- и увеличением активности дельта-частот (Coben, L., et al., 1995).

Какой механизм замедления биоэлектрической активности мозга при болезни Альцгеймера?

Замедление электроэнцефалограммы, вероятно, связано с дегенерацией ацетилхолиновых нейронов в ходе болезни Альцгеймера (Bartus R., et al., 1982). Это подтверждается исследованиями с использованием мускаринового антагониста скополамина (Ebert & Kirch., 1998). Кроме того, скополамин хорошо известен тем, что вызывает ухудшение памяти у здоровых людей, похожее на нарушения, измеренное при MCI (Huijbers W., et al., 2015).

Как меняется биоэлектрическая активность мозга по мере прогрессирования болезни Альцгеймера?

В ходе прогрессирования болезни Альцгеймера, по мере того как когнитивные нарушения становятся более серьезными, активность гиппокампа снижается (O'Brien J., et al., 2010). Эта закономерность может указывать на первоначальную чрезмерную компенсацию гиппокампом с последующей потерей активации в ходе прогрессирования болезни Альцгеймера (Sperling R., et al., 2010).

Какие варианты биоэлектрической активности мозга можно выявить при болезни Альцгеймера?

Современные исследователи выделяют четыре различных фенотипа биоэлектрической активности мозга при болезни Альцгеймера, которые включают (1) эктопическую кортикальную импульсную активность, особенно во время медленного сна, без явных физических симптомов острого приступа, (2) замедление гиппокампа, подтверждаемое сдвигами влево в распределении мощности колебательной активности электроэнцефалограммы на исходном уровне, (3) повышенную возбудимость нейронов гиппокампа, особенно в ответ на корковые входы, и (4) нарушенную связь тета-гамма. Эта активность не только является прогностической для течения заболевания, но и может предшествовать самым ранним когнитивным симптомам (Vöglein J., et al., 2020). При постоянном определении, методологическом совершенствовании и стандартизации регулярная оценка электроэнцефалограммы этих фенотипов в сочетании с генетическим скринингом аллелей риска могла бы стать стандартом профилактической помощи для лиц старше 40 лет.

Легкое когнитивное расстройство проявляется на электроэнцефалограмме повышением тета и снижением бета-активности; тяжелая деменция — снижением альфа- и увеличением дельта-активности.

«Тета-гамма-сцепление» — маркер, который относится к болезни Альцгеймера и представляет собой модуляции гамма-колебаний более медленными тета-колебаниями.

Замедление электроэнцефалограммы при болезни Альцгеймера связано с дегенерацией нейронов с рецепторами ацетилхолина.

Выделяют четыре различных фенотипа электроэнцефалограммы при болезни Альцгеймера: эктопическую импульсную активность коры; замедление гиппокампа; повышенную возбудимость нейронов гиппокампа, особенно в ответ на корковые входы и нарушенную связь тета-гамма.

Что понимается под термином «функциональная связность»?

Функциональная/эффективная связь отражает жизнеспособность и качество связей между локальными, мезо- и глобальными нейронными сетями. Измерения связности в состоянии покоя и проявляющей себя во время решения задач отражаются на результатах нейрофизиологических исследований, которые они выявляют. Связность, основанная на задачах, имеет решающее значение для расшифровки того, как мозг интегрирует различные функции во время решения задачи, в то время как связность в состоянии покоя может отражать активность мозга по умолчанию, когда он не задействован в решении определенных задач (Bastos AM, Schoffelen J-M., et al., 2016). Например, изменения функциональной связности в состоянии покоя были обнаружены еще на ранней стадии фазы субъективного когнитивного снижения (SCD) и, как полагают, связаны с когнитивным снижением на протяжении всего прогрессирования болезни Альцгеймера.

Как можно измерить возбудимость коры мозга?

Транскраниальная магнитная стимуляция возбуждает кору мозга, позволяя оценить реактивность и специфичность стимулированных нейронов коры. Эта стимуляция позволяет эффективно исследовать возбудимость коры, которая является одним из наиболее часто сообщаемых показателей активности разных регионов коры мозга. «Возбудимость коры» определяется путем измерения порога покоя (rMT) с помощью электромиографии или с помощью вызванного транс-краниальной магнитной стимуляцией потенциала (TEP) с помощью электроэнцефалографии (Zadey S., et al., 2021). В области исследований одновременной транс-краниальной магнитной стимуляции - электроэнцефалографии несколько показателей (метрик) служат для захвата и интерпретации эффектов модуляции активности мозга. К таким наиболее важным метрикам относят: «спектральную плотность мощности» (PSD), которую выделяется как важный показатель, предлагающий понимание распределения мощности по различным частотам в ответе нейронов после транс-краниальной магнитной стимуляции. Для вычисления PSD величина дискретного преобразования Фурье возводится в квадрат и выражается в микровольтах 2 на герц. Когда этот временной ряд рассматривается с другими факторами, такими как длина окна, процент перекрытия между окнами и количество точек преобразования Фурье, он улучшает информацию о мощности сигналов колебаний (Youngworth R., et al., 2005). В отличие от локализованных измерений, «глобальная средняя мощность поля» (GMFP) охватывает всю кожу головы, фиксируя коллективную нейронную активацию через несколько электродов. Оценивая стандартное отклонение сигналов, GMFP раскрывает пространственное распределение паттернов активации, которые могут быть неочевидны при традиционном усреднении из-за эффектов фазовой отмены. GMFP рассчитывается путем вычитания среднего потенциала всех электродов из потенциала каждого электрода, дальнейшего деления его на количество каналов электродов, а затем извлечения квадратного корня из значения. Эта глобальная перспектива стандартных отклонений между потенциалами через все электроды дает всестороннее понимание широко распространенной активации коры, вызванной транс-краниальной магнитной стимуляцией (Lehmann D., Skrandies W., 1980). «Стабильность мощности дипольной активности» (SDA) служит важным показателем для оценки согласованности и надежности активации нейронов после транскраниальной магнитной стимуляции. SDA — это параметр, связанный с формой волны сигналов скальпа, отражающий изменения во времени в глобальной активности, вызванной этой стимуляцией. Показатель отслеживает надежность и постоянство ответа коры мозга, предоставляя информацию об устойчивости вызванной модуляции в ходе повторных испытаний. Этот показатель можно извлечь из GFMP, в частности, взяв стандартное отклонение GMFP (Ferreri F., et al., 2021). «Событийно связанные потенциалы» (ERP) — это зарегистрированные на скальпе колебания напряжения, которые привязаны по времени к определенному событию (например, импульсу транс-краниальной магнитной стимуляции). Зарегистрированные с помощью электроэнцефалограммы, ERP привязаны по времени к событию, будь то сенсорное, моторное или когнитивное событие, и являются параметром, которая предоставляет информацию о различных психофизиологических коррелятах психических процессов. Считается, что ERP состоит из общей активности, производимой постсинаптическими потенциалами, и описывается в терминах длины волны и амплитуды. Эти потенциалы классифицируются по двум категориям: TEP «ранней волны», которые представляют собой компоненты, которые достигают пика примерно в течение 100 миллисекунд после события и, как правило, связаны с сенсорной сферой, и TEP «поздней волны», которые представляют собой процессы, происходящие через 100 миллисекунд после события (Sur S., Sinha V.K., 2009). ERSP, также известный как «глобальное спектральное возмущение», связанное с событием, представляет собой метод частотно-временного анализа, который измеряет изменения, связанные с событием, относительно исходного уровня в спектральной мощности, вызванные определенным стимулом (например, импульсом транс-краниальной магнитной стимуляцией). ERSP представляет собой параметр динамики мозга, связанной с событием, которая индуцируется в спектре электроэнцефалограммы; поэтому ERSP в конечном итоге представлен изменениями амплитуды широкополосных колебаний мозга как функции времени, которая регистрируется с помощью электроэнцефалограммы. Для вычисления ERSP наблюдаются базовые спектры непосредственно перед каждым стимулом, известные как эпоха. Каждая эпоха далее делится на перекрывающиеся окна, что создает скользящее среднее амплитуды спектров. Затем каждое из спектральных преобразований отдельных ответов нормализуется путем деления на их начальные средние базовые спектры. Затем многочисленные попытки нормализованных преобразований ответов усредняются для получения среднего ERSP (Makeig S., et al., 1993). «Фазовая когерентность между пробами» (ITC, ITPC), проникает в область фазовой согласованности в нескольких пробах после транс-краниальной магнитной стимуляции. Она дает представление о синхронизации и фазовой синхронизации колебаний нейронов, вызванных стимуляцией. Оценивая стабильность фазовых углов, ITC предоставляет важную информацию относительно силы и последовательности синхронизации нейронов, возникающей в результате этой стимуляции. ITC вычисляется из электроэнцефалограммы одиночной пробы, в частности, силы фазовой синхронизации для событий временной синхронизации колебания, которое находится в диапазоне от 0 до 1. ITC отражает временную и спектральную синхронизацию электроэнцефалограммы, позволяя исследователям просматривать степень, в которой происходит базовая фазовая синхронизация (Makeig S., et al., 2004). «Индекс сложности возмущения» (PCI) исследует тонкости пространственно-временных паттернов, возникающих из-за прямых возмущений транс-краниальной магнитной стимуляции. Этот параметр инкапсулирует взаимодействие между интеграцией и сегрегацией в сети нейронов, предлагая понимание сложности активации коры, вызванной стимуляцией и представляет собой уникальную перспективу, проливающую свет на информацию в деятельности мозга после стимуляции. PCI определяется нормализованной сложностью алгоритма Лемпеля–Зива общего пространственно-временного паттерна активации коры в ответ на возмущение транс-краниальной магнитной стимуляцией. Как правило, когда причинно-следственные взаимодействия между областями коры уменьшаются, PCI будет низким, отражая потерю областей интеграции, задействованных этим методом стимуляции (Hall J., et al., 2024).

На каком этапе болезни Альцгеймера выявляются нарушения функциональной связности сетей нейронов

Изменения функциональной связности в состоянии покоя были обнаружены еще на ранней стадии фазы субъективного когнитивного снижения (SCD) и, как полагают, они обусловлены когнитивным снижением на протяжении всего прогрессирования болезни Альцгеймера (Wang Y., et al., 2019). Исследователями был проведен синтез работ, посвященных «транс-краниальной магнитной стимуляции – электроэнцефалографии» при болезни Альцгеймера, который поддержал гипотезу «синдрома отключения» при этом дегенеративном расстройстве.

Функциональная визуализация мозга

Какие методы функциональной визуализации мозга используются при болезни Альцгеймера?

Каждый тип дегенеративного заболевания нервной системы характеризуется специфическим белком, который подвергается агрегации. Некоторые показатели молекулярной визуализации описаны в качестве биологических маркеров, как диагностических критериев дегенеративного заболевания. Функциональная магнитно-резонансная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), оптическая когерентная томография, позитронно-эмиссионная томография и амилоидная томография описаны в диагностических руководствах по болезни Альцгеймера. Так, например, исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии выявили исходные нарушения церебрального метаболизма глюкозы, еще до появления когнитивных симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Что показывает функциональная магнитно-резонансная томография при болезни Альцгеймера?

При функциональной магнитно-резонансной томографии задания на запоминание увеличивают активацию гиппокампа, при этом повышенная активность отмечалась у пациентов с болезнью Альцгеймера до и во время начальных нарушений когнитивных функций и легкой потери памяти. Исследование с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии показало, что у носителей аллеля APOE ε 4, но у которых нет симптомов болезни Альцгеймера, уже наблюдаются заметные различия в активности гиппокампа.

Структурная визуализация мозга

В каких регионах мозга уменьшается объем серого вещества при болезни Альцгеймера?

Несколько исследований визуализации выявили здесь изменения в когнитивных областях, включая гиппокамп (его уязвимость играет потенциальную роль в нарушениях памяти и исполнительных функций), нижнюю теменную, среднюю лобную и затылочную кору, полагают, что уменьшение толщина коры играет критическую роль в патогенезе этого дегенеративного заболевания).

Лабораторные исследования

Как меняются показатели эритроцитов в общем анализе крови при болезни Альцгеймера?

Эритроциты аномальной формы демонстрируют повышенную гетерогенность в объеме клеток вследствие нарушения эритропоэза или чрезмерной фрагментации или разрушения. Эта неоднородность, выраженная в увеличении ширины распределения эритроцитов (RDW), связана с ишемической цереброваскулярной болезнью, с повышенной вероятностью возникновения деменции (болезни Альцгеймера и тяжести лейкоареоза). Создается впечатление, что нарушение старения эритроцитов, связано с изменениями в морфологии клеток, у пациентов с начинающейся деменцией. Общеизвестна анемия при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. При последней повышен MCV. Повышенный риск возникновения деменции при этих дегенеративных заболеваниях можно предсказать по степени повышения RDW. У пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдались измененные показатели эритроцитов, в том числе более низкие уровни эритроцитов, HCT, а также более высокие уровни MCH, MCV и MCHC по сравнению с этими показателями у здоровых людей. Пациенты с легкой деменцией имели более высокое количество эритроцитов, чем пациенты с тяжелой деменцией. В среднем эритроциты при болезни Альцгеймера меньше по размеру, имеют менее концентрированный гемоглобин, быстрее оседают и имеют более низкий уровень фолиевой кислоты, чем эритроциты здоровых людей. Эритроциты пациентов с болезнью Альцгеймера демонстрируют пониженную активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы и повышенную перекисное окисление липидов, оба процесса указывают на усиление окислительного стресса. Таким образом, снижение когнитивных способностей может быть в значительной степени связано с дисбалансом метаболических процессов в эритроцитах. Отметим, что во время бактериальной инфекции или других периодов высокого «спроса» на процесс кроветворения образование крови становится «вялым» и плохо регулируется. Болезнью Альцгеймера характеризуется высоким уровнем холина в эритроцитах. Эти повышенные соотношения, по-видимому, связаны как с изменением содержания эритроцитов, так и со снижением уровня холина в плазме.

Какую роль играют лейкоциты в патогенезе болезни Альцгеймера?

WBC повышено при болезни Альцгеймера и снижено при болезни Паркинсона, при этом абсолютное количество нейтрофилов и лимфоцитов снижено при этих дегенеративных заболеваниях. Число моноцитов повышено, но базофилов и эозинофилов снижено при болезни Альцгеймера. У мышей блокирование рецептора нейтрофилов препятствовало проникновению клеток в мозг, уменьшало амилоидную нагрузку и микроглиоз, а также стимулировало долгосрочную память у животных. По-видимому, нейтрофилы могут повредить гематоэнцефалический барьер при болезни Альцгеймера. Инфильтрация периферических моноцитов/макрофагов ограничивает прогрессирование болезни Альцгеймера и препятствует развитию вирусного энцефалита Западного Нила. Кроме того, инфильтрация Т-лимфоцитами помогает избежать потери нейронов в моделях латерального амиотрофического склероза.

Какую роль играют тромбоциты в патогенезе болезни Альцгеймера?

В течение десятилетий считалось, что тромбоциты являются адекватным инструментом для диагностики и анализа дегенеративных нарушений. Несмотря на то, что влияние тромбоцитов при болезни Альцгеймера интенсивно изучалось в течение многих лет, вклад тромбоцитов в другие дегенеративные расстройства остается мало исследованным. Тромбоцитоз достаточно типичен для болезни Альцгеймера, но активность тромбоцитов при дегенеративных расстройствах обычно изменена и часто снижена (MPV и, особенно, PDW). Тромбоциты способны к экспрессии белка-предшественника амилоида (APP) и демонстрируют полный ферментативный путь для превращения APP в пептиды Aβ через сигнальный путь. Аβ стимулирует активацию и адгезию тромбоцитов, а также образование агрегатов этих клеток крови. Пациенты с болезнью Альцгеймера отличаются измененной структурой и функцией тромбоцитов, например, изменениями текучести мембраны, образованием активных форм кислорода, измененной обработкой APP и аномальной активацией тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты считались легко доступным маркером для быстрой и безопасной диагностики. Кроме того, терапия, направленная против тромбоцитов, считалась эффективной в подавлении прогрессирования болезни Альцгеймера.

Можно ли обнаружить белки амилоида и тау в крови?

Сегодня исследователи прижизненно выявляют изменения в белках амилоида и тау-белка и рассматривают их, как определяющие признаки болезни Альцгеймера с характерными изменениями в мозге. Данные белки можно обнаружить с помощью сканирования и исследования образцов спинномозговой жидкости, а в последнее время и в крови. Эти методы включают иммунологическую преципитацию, которая использует антитела для извлечения амилоида из крови в сочетании с магнитными шариками для измерения соотношения 40/42 с помощью масс-спектрометрии. Измерение белка-тау в крови стало возможным благодаря модификации коммерчески доступных анализов с использованием одиночных молекулярных матриц (Simoa), антител, ранее применявшихся в иммуноферментных анализах для тестирования спинномозговой жидкости, а также благодаря созданию новых иммунологических методов исследования. Кроме того, методы на основе масс-спектрометрии показывают результаты, которые можно сравнивать с данными, полученными с помощью позитронно-эмиссионной томографии у различных групп пациентов. Например, измерения белка-тау в крови могут идентифицировать людей с семейной болезнью Альцгеймера, с «доклиническим амилоидом», пациентов с синдромом Дауна, у которых начинает развиваться болезнь Альцгеймера, а также отличить болезнь Альцгеймера от других дегенеративных заболеваний, таких как лобно-височная деменция и паркинсонизм (Palmqvist S., et al. 2021). Также достигнут прогресс в исследовании света нейрофиламентов как маркера дегенерации на основе анализа крови, который можно выявить с помощью Simoa и масс-спектрометрии. Это позволяет идентифицировать дегенеративные заболевания в целом, включая ранние генетические формы болезни Альцгеймера и деменцию при синдроме Дауна (Weston PSJ., et al. 2019). Таким образом, повышенные уровни Aβ и фосфорилированного тау — ключевых патологических белков при болезни Альцгеймера теперь можно измерить с помощью передовых методов, таких как сверхчувствительные иммуноферментные анализы и жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (Muir R., et al., 2024). Эти биологические маркеры позволяют понять и оценить «скрытые» фазы дегенерации нейронов, которые часто можно обнаружить уже за 20 лет до проявления когнитивных нарушений, и, таким образом, обладают огромным потенциалом для ранней терапии и отслеживания прогрессирования заболевания

С уровнями каких белков коррелирует нарушения когнитивных функций при болезни Альцгеймера?

На стадии заболевания, когда наблюдаются первые клинические симптомы, т.е. при MCI, выраженность патологии Аβ не коррелирует с клиническими и когнитивными симптомами, а наблюдается лишь слабая корреляция концентраций Тау с когнитивными функциями, которые еще раз подтверждают гипотезу о том, что Aβ и, в меньшей степени, Тау достигают плато до появления первых клинических симптомов.

Как меняется уровень амилоидных белков плазмы по мере течения болезни Альцгеймера?

В исследовании с участием 96 участников ADNI была выявлена ​​значительная взаимосвязь между плазменным амилоидом и поглощением [11 C]PIB среди не носителей APOE ε4. В другом образце семь белков плазмы (включая A2M, Apo-A1 и множественные белки комплемента) были в значительной степени связаны с амилоидным бременем. В пилотном исследовании 40 PIB-позитивных индивидуумов (контрольная группа, MCI, AD) и 22 PIB-негативных индивидуумов (контроль) амилоидные белки плазмы (Aβ40, Aβ42) и Aβ-аппроксимированные пептиды (AβAPs; APP669–671) были значительно выше, что коррелировало с положительным результатом позитронно-эмиссионной томографии на амилоид с чувствительностью и специфичностью 0,93 и 0,96 соответственно.

Как меняются уровни серина, ацетилкарнитина и глутатиона при болезни Альцгеймера?

Исследователи выявили ограниченную доступность серина, сниженный синтез глутатиона de novo (GSH) и измененный метаболизм NAD+ в модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей на основе профилирования различных путей метаболизма. В то время как NAD+ снижается при этом заболевании, увеличение NAD+ смягчает Aβ, тау и метаболические патологии в лабораторных моделях. Это подтверждается изменениями уровня ацилкарнитина в спинномозговой жидкости у пациентов с болезнью Альцгйемера которые коррелируют со снижением когнитивной функции и структурными аномалиями головного мозга.

Какие цитокины появляются в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера?

В одном мета-анализе единственным последовательным открытием, касающимся спинномозговой жидкости было повышение концентрации TGF-β у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольными группами.

Причины болезни Альцгеймера

Какие нарушения в центральной нервной системе приводят к болезни Альцгеймера?

Исследователи выявили множество изменений в мозге, которые могут мешать химической сигнализации и приводить к проблемам с мышлением, обучением и повседневной деятельностью, возникающим в результате болезни Альцгеймера. Накопление фрагмента белка бета-амилоида в комки или сгустки (называемые бляшками бета-амилоида) снаружи нейронов и накопление аномальной формы белка тау (называемого клубками тау) внутри нейронов - это два из нескольких изменений мозга, связанных с болезнью Альцгеймера. Бета-амилоид и тау играют разные роли в болезни Альцгеймера. Бляшки и небольшие скопления бета-амилоида могут повреждать нейроны, мешая межнейронной коммуникации в синапсах. Внутри нейронов клубки тау блокируют транспортировку питательных веществ и других молекул, необходимых для нормального функционирования и выживания нейронов, одновременно нанося вред связям между нейронами. Накопление бета-амилоида и тау сопровождается повреждением и разрушением нейронов (так называемая «нейродегенерация») и других клеток мозга. «Нейродегенерация», наряду с накоплением бета-амилоида и тау, является ключевой особенностью болезни Альцгеймера. Считается, что присутствие токсичных бета-амилоидных и тау-белков активирует клетки иммунной системы в мозге, называемые «микроглией», последняя пытается очистить токсичные белки и мусор из мертвых и умирающих клеток. Хроническое воспаление тканей мозга может возникнуть тогда, когда микроглия не справляется со всем, что нужно очистить. Другое изменение мозга, связанное с болезнью Альцгеймера, — атрофия (уменьшение объема мозга), вызванная дегенерацией и другими факторами. Хотя некоторая степень атрофии мозга распространена в пожилом возрасте, даже у людей, которые здоровы в когнитивном плане, атрофия ускоряется у людей с деменцией Альцгеймера. Нормальная работа мозга еще больше нарушается из-за снижения способности мозга к метаболизму глюкозы.

Какие выделяют факторы, способствующие возникновению болезни Альцгеймера?

Как генетические, так и экологические факторы предрасполагают к деменции, и взаимодействие между различными факторами риска при этих расстройствах все еще нуждается в уточнении. Наиболее часто сообщаемыми факторами риска деменции типа болезни Альцгеймера являются пожилой возраст, наличие аллеля APOE ε4, женский пол и низкий образовательный уровень, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет 2 типа (T2DM). Большинство случаев болезни Альцгеймера не наследуются доминантно, и у многих больных этим расстройством существует сложная взаимосвязь с генетикой.

Какой генетический фактор риска выделен для поздних случаев болезни Альцгеймера?

Самым сильным генетическим фактором риска для позднего начала болезни Альцгеймера является аллель APOE4, который объясняет большую часть наследования заболевания. Кроме того, ассоциативные исследования полного генома (GWAS) идентифицировали многочисленные локусы риска, связанные с поздним началом болезни Альцгеймера.

Как качество сна отражается на риске возникновения деменции?

Пациенты с нарушениями сна имеют в 1,19 раза более высокий риск развития деменции любой причины и в 1,65 раза более высокий риск когнитивных нарушений, чем те, у кого нет инсомнии (Shi L., et al., 2018).

Патогенез болезни Альцгеймера

Общие звенья патогенеза

Какие процессы в обмене веществ нарушены при болезни Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера обусловлена метаболическими нарушениями, окислительным и нитрозативным стрессами, связанными с элементами дегенерации нейронов, такими как нарушения функций митохондрий и биоэнергетические нарушения.

Нарушения метаболизма

Какую роль в патогенезе болезни Альцгеймера играют нарушения углеводного обмена?

Системные метаболические нарушения, например, такие как нарушения метаболизма глюкозы, резистентность к инсулину, ассоциированы с биоэнергетической недостаточностью нейронов, что может проявляться в виде когнитивных нарушений. Выделяют такие общие механизмы патогенеза, как нарушение генеза амилоида. Отмечено, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа подвержены повышенному риску дегенеративных процессов в нервной системе.

Какую роль в патогенезе болезни Альцгеймера играют нарушения белкового обмена?

Известно, что болезнь Альцгеймера определяется накоплением аномальных «внеклеточных бляшек» (Alzheimer A., et al., 1907): амилоида-β и агрегированных гиперфосфорилированных тау-белков - «внутриклеточных фибриллярных клубков», которые нарушают организацию микротрубочек и вызывают холинергическую дисфункцию. Однако механистическое предположение о линейной причинно-следственной связи между «каскадом амилоида» и нарушениями со стороны когнитивной сферы все еще отсутствует, поскольку подходы, снижающие уровень амилоида, не смогли обеспечить улучшение когнитивных функций. Кроме того, дегенерация гранул вакуолей, воспаление клеток мозга, сосудистые нарушения, активные формы кислорода (ROS), изменение функции ионных каналов, нарушение гомеостаза также влияют на центральную нервную систему, способствуя дисфункции нейронов и потере синапсов, что приводит к повышенной уязвимости к дегенерации нейронов и гибели клеток при болезни Альцгеймера. Старение остается основным фактором риска развития болезни Альцгеймера.

Какую роль при болезни Альцгеймера играет пептид бета - амилоида и как он образуется?

При болезни Альцгеймера основным ее виновником является пептид бета-амилоида (Aβ), фрагмент, полученный из белка-предшественника амилоида (APP). Когда последний расщепляется ферментами, известными как бета- и гамма-секретазы, образуются фрагменты Aβ, которые склонны к слипанию вне клеток (Kumar S., Walter J., 2011). Растворимые олигомеры Aβ взаимодействуют с клеточными мембранами, нарушают ионные каналы и запускают внутренние сигнальные пути, которые мешают функциональной активности синапсов, в конечном итоге приводя к гибели нейронов.

Сенильные бляшки в основном состоят из пептидов Aβ - побочных продуктов метаболизма белка-предшественника амилоида (APP) после его последовательного расщепления ферментами β- и γ-секретазой, что приводит к образованию двух видов Aβ: Aβ 40 и Aβ 42. Однако другие патологические особенности заболевания также интересны и включают потерю холинергических нейронов, синапсов и белого вещества, «конгофильную/церебральную амилоидную ангиопатию» (CAA), воспаление, окислительный стресс и цереброваскулярную дисфункцию.

Aβ 40 является более распространенной изоформой, обнаруженной in vivo, и служит основным компонентом CAA. Aβ 42 составляет всего 10% от общего Aβ, но является наиболее преобладающим токсичным видом, обнаруженным в бляшках из-за его повышенной гидрофобности, способности к агрегации и фибриллизации. Он может самопроизвольно агрегировать с образованием растворимых нейротоксических олигомеров или нерастворимых фибрилл, которые образуют бляшки. Нейритные или плотные бляшки содержат фибриллы Aβ, расположенные радиально в центральном ядре. Что еще более важно, эти бляшки, как правило, окружены дистрофическими нейритами, реактивными астроцитами, активированными клетками микроглии и потерей синапсов, что указывает на то, что эти клетки могут играть важную роль в патологии заболевания. Внутри этих активированных клеток также были обнаружены аномальные митохондрии и лизосомы, что указывает на то, что процессы деградации энергии или белка могут быть нарушены. Кроме того, есть также доказательства того, что бляшки Aβ непосредственно связаны с мозговыми сосудами, что указывает на то, что близость кровеносных сосудов может играть роль в образовании бляшек и / или ре-моделировании.

Какую роль в патогенезе болезни Альцгеймера играет тау-белок?

Тау-белок, стабилизирующий компонент нейронного скелета, подвергается гиперфосфорилированию при болезни Альцгеймера, превращаясь в спутанные нити внутри нейронов. Эти тау-клубки не только ослабляют структуру нейронов, но и, по-видимому, распространяются по областям мозга, что отражает клиническое прогрессирование заболевания (Pluta R., et al., 2013).

Почему при болезни Альцгеймера «бляшки амилоида» появляются раньше, чем белки - тау?

Первые изменения, характерные для патогенеза болезни Альцгеймера, происходят в β-амилоидном пути и могут наблюдаться как снижение концентрации Aβ42 в спинномозговой жидкости и/или отложение бляшек Aβ в головном мозге при сканировании Aβ-PET на ранней доклинической фазе. Нейропатологические данные о значительных отложениях Aβ в мозге людей с отсутствием когнитивных нарушений, еще раз подтверждают концепцию о том, что патология Aβ предшествует клиническим симптомам. Повышение концентрации тау-белка в спинномозговой жидкости происходит позже и даже, возможно, как следствие накопления патологии Аβ. Действительно, есть доказательства того, что внеклеточные отложения Aβ влияют на клиренс Тау, высвобождаемого умирающими нейронами.

В чем выражаются нарушения липидного обмена при болезни Альцгеймера?

Недавно внимание исследователей патогенеза болезни Альцгеймера привлек ключевой патологический признак, а именно предполагаемые «жировые включения» или «липоидные гранулы», которые предполагают существование нарушенного липидного обмена (Di Paolo, G., & Kim, T. W., 2011).

Холинергическая гипотеза

Какие основные положения холинергической гипотезы патогенеза болезни Альцгеймера?

Холинергическая гипотеза утверждает, что прогрессирование болезни Альцгеймера тесно связано с потерей холинергических нейронов и снижением активности холинацетилтрансферазы, что приводит к снижению уровня ацетилхолина. Согласно этой гипотезе, дегенерация холинергических нейронов в базальном переднем мозге приводит к потере холинергической иннервации в лимбической системе и новой коре, а также к нарушению холинергической трансмиссии, что способствует снижению когнитивных функций. Эта дегенерация в первую очередь затрагивает области, связанные с памятью и познанием, такие как гиппокамп и фронтальная кора, что приводит к нарушению поглощения холина, снижению высвобождения ацетилхолина, дисбалансу рецепторов и нарушению нейротрофической поддержки. Активность холинергических нейронов в гиппокампе тесно связана с функцией памяти. Исследования показали, что повреждение септо-гиппокампального холинергического пути значительно снижает уровень ацетилхолина гиппокампа, что приводит к ухудшению памяти. Кроме того, восстановление уровня этого медиатора гиппокампа может улучшить память, подчеркивая критическую роль ацетилхолина гиппокампа в процессах памяти. Будучи ключевым регионом мозга, участвующим в формировании и консолидации памяти, гиппокамп в значительной степени зависит от активности своих холинергических нейронов. Кроме того, дисфункция холинергической системы может усилить патологию болезни Альцгеймера, нарушая пластичность синапсов и выживаемость нейронов (Hampel, H., et al., 2018).

Эксайтотоксичность глутамата

Чем опасна «эксайтотоксичность глутамата» при болезни Альцгеймера?

«Эксайтотоксичность глутамата» является одной из патологических особенностей болезни Альцгеймера, играя решающую роль в повреждении нейронов и когнитивной дисфункции. Глутамат считается основным возбуждающим трансмиттером в центральной нервной системе. На пресинаптическом уровне олигомеры Aβ напрямую повреждают транспортер глутамата (например, GLT-1) в астроцитах, ингибируя обратный захват глутамата и приводя к аномальному накоплению глутамата в щели синапса. Одновременно активируются пресинаптические метаботропные рецепторы глутамата (mGluR), вызывая кальций-зависимое избыточное его высвобождение. Постсинаптически это избыточное высвобождение глутамата способствует интенсивной активации рецепторов NMDA, что приводит к притоку кальция и перегрузке этим макроэлементом. Избыток кальция дополнительно активирует ряд токсических путей, включая дисфункцию митохонрий, повышенную выработку активных форм кислорода (ROS) и активацию белков, связанных с апоптозом, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов. Эксайтотоксичность глутамата не только напрямую повреждает нейроны, но и может способствовать патологическому прогрессированию болезни Альцгеймера посредством индукции нейровоспаления и окислительного стресса (Kwon O., et al., 2021).

Дисфункция адренергической системы

Как сказывается на прогрессировании болезни Альцгеймера нарушения функции адренергической системы?

При болезни Альцгеймера нарушения в адренергической системе в первую очередь проявляются ранней дегенерацией и функциональным нарушением голубого пятна. Нейроны в голубом пятне демонстрируют нейрофибриллярные клубки и избирательную потерю на ранних стадиях болезни Альцгеймера, что приводит к значительному снижению синтеза норадреналина в мозге, сопровождающемуся снижением активности тирозингидроксилазы. Потеря норадреналина усугубляет реакции воспаления в тканях мозга из-за его роли в ингибировании чрезмерной активации микроглии. Снижение уровня норадреналина может способствовать порочному циклу отложения Aβ и гиперфосфорилирования тау-белка. Кроме того, норадреналин регулирует пластичность синапсов и экспрессию генов, связанных с выживанием нейронов, а его дефицит может напрямую ускорять дегенерацию в гиппокампе и префронтальной коре (Zhang F., et al., 2020).

Нарушения иммунной системы

Какую роль играет воспаление в патогенезе болезни Альцгеймера?

Устойчивые реакции воспаления - с участием микроглии - основных резидентных иммунных клеток в мозге, и астроцитов, клеток с поддерживающими нейроны функциями - способствуют усилению и ускорению патологического процесса при болезни Альцгеймера. Хроническое воспаление, приводящее к повреждению тканей, включает сохранение стимула воспаления или сбой в нормальных механизмах его разрешения. Устойчивый стимул может быть результатом I) присутствия факторов окружающей среды и II) образования «эндогенных факторов» (например, белковых агрегатов), которые интерпретируются иммунной системой как «незнакомые» или даже опасные сигналы. Несмотря на то, что некоторые стимулы воспаления создают положительные эффекты для организма, такие, например, как фагоцитоз остатков и гибель поврежденных клеток, а воспаление связано с механизмами восстановления тканей, неконтролируемое/не подавленное воспаление может привести к выработке и высвобождению токсичных по отношению к тканям мозга факторов, усиливающих патологический процесс. На периферическом уровне отложение крайне нерастворимых аномальных материалов вместе с дегенерирующей тканью является критическим фактором, вызывающим воспаление. Аналогичным образом, на уровне мозга при этой болезни поврежденные нейроны и их аксоны, а также крайне нерастворимые отложения пептида Aβ и фибриллярных клубков предоставляют очевидные стимулы для запуска воспаления (Akiyama H., et al., 2006).

Какую роль играет микроглия в патогенезе болезни Альцгеймера?

Основными клеточными источниками в мозге, ответственными за продукцию цитокинов, являются периваскулярные и менингеальные макрофаги и микроглия. Считается, что микроглия имеет исключительно важное значение для патогенеза болезни Альцгеймера, особенно в контексте генетических вариантов гена TREM2 (кодирующего рецептор запуска, экспрессируемый на миелоидных клетках 2) (Hickman, S. E., & El Khoury J., 2014), и известно, что она выделяет различные растворимые факторы и способствует внеклеточному очищению Aβ. В мозге при болезни Альцгеймеа бляшки Aβ окружены активированными клетками микроглии и реактивными астроцитами. Кроме того, в бляшках обнаружено несколько медиаторов, связанных с воспалением. Микроглия считаются резидентными макрофагами мозга и играют важную роль в стимулировании воспалительного ответа при болезни Альцгеймера. Тем не менее, они также оказываются жизненно важными в продвижении и поддержании здоровой центральной нервной системы. Используя свои очень подвижные процессы, они постоянно отбирают и исследуют окружающую микросреду, делая их первой линией защиты от патогенов и повреждений головного мозга. Без физиологического стресса микроглия демонстрирует разветвленный или дезактивированный фенотип, секретирующий противовоспалительные и нейротрофические факторы.

Что показали при болезни Альцгеймера гистологические исследования?

Гистологические исследования показали, что активированная (амебоидная) микроглия окружает сенильные бляшки в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, наряду с астроцитами, и что эти клетки окрашиваются положительно на маркеры воспаления, включая главный комплекс гистосовместимости (МНС) класса II, циклооксигеназу (ЦОГ) -2, хемоаттрактант моноцитов / хемотаксический белок (МСР) -1, фактор некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкин (IL) -1β или IL-16. Однако роль этих клеток несколько сложна. С одной стороны, данные исследований указывают на то, что микроглия является плохим фагоцитом для Aβ и, следовательно, не может играть существенную роль в его клиренсе или ре-моделировании бляшек, способствуя или защищая от Aβ-индуцированной патологии. С другой стороны, есть сообщения, которые указывают на то, что клетки микроглии способны к ре-моделированию и усилению клиренса бляшек Aβ. Несмотря на эти достаточно противоречивые результаты, становится все более ясным, что активация микроглии (и высвобождение нейротоксических факторов) является вторичным событием после отложения и агрегации Aβ.

Какую роль играют клетки иммунной системы в патогенезе болезни Альцгеймера?

Недавно, и даже в большей степени в связи с болезнью Альцгеймера, была зарегистрирована связь между периферическими нейтрофилами, Т-регуляторными лимфоцитами, а также потерей функции периферического иммунитета и нарушений функцией микроглии, которая привела к неправильному сворачиванию белка в мозге или других тканях (Louveau A., et al., 2015).

Как качество сна при болезни Альцгеймера связано с биологическими маркерами этой патологии?

Патология Aβ начинается за десятилетие или более до появления клинических симптомов. Аналогичным образом, нарушение сна возникает до проявления когнитивных симптомов болезни Альцгеймера и прогрессирует вместе с когнитивной дисфункцией и развитием этой болезни, выступая в качестве индикатора более быстрого снижения когнитивных функций (Nebes R., et al., 2009). Сон может эффективно способствовать выведению побочных продуктов метаболизма во время бодрствования, поскольку уровни Aβ демонстрируют циркадный ритм, увеличиваясь во время бодрствования и уменьшаясь во время сна посредством таких процессов, как лимфатический транспорт и активность синапсов. В экспериментах с лишением сна даже незначительная степень потери сна увеличивает уровни растворимого Aβ и его нагрузку (Shokri‐Kojori E., et al., 2018). Также отмечено, что более низкая мощность 4-7 Гц во время сна с быстрым движением глаз связана с большей нагрузкой Aβ. Связь между сном и болезнью Альцгеймера обычно считается двунаправленной и взаимовлияющей. После образования бляшек Aβ цикл сон-бодрствование значительно ухудшается, а суточные колебания Aβ уменьшаются у людей без деменции (Lucey B.P., et al., 2017). Замечено, что при у пациентов с болезнью Альцгеймера с плохим качеством сна наблюдалась большая нагрузка Aβ при проведении позитронно-эмиссионной томографии и более высокие уровни Aβ42 в плазме, чем у людей без нарушений сна. Более короткая продолжительность сна была связана с более высокой нагрузкой Aβ, однако, не было обнаружено никакой связи между качеством сна, его продолжительностью и уровнями тау (Chen Ch-L., et al., 2025). Непрерывная продолжительность сна показала отрицательную корреляцию с уровнем p-tau в спинномозговой жидкости и положительную корреляцию с уровнем p-tau в плазме (López‐García S., et al., 2013).

Патологическая анатомия болезни Альцгеймера

Что показывает гистопатология болезни Альцгеймера?

В головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера последовательно обнаруживаются две нейропатологические особенности: внеклеточные бляшки, состоящие из пептидов амилоида β (Aβ), и внутриклеточные фибриллярные клубки, содержащие гиперфосфорилированные тау-белки.

Из чего состоят бляшки амилоида?

Бляшки амилоида состоят в основном из пептидов, полученных в результате ферментативного расщепления белка-предшественника β-амилоида (APP). Этот трансмембранный белок кодируется у человека геном на 21-й хромосоме, и его альтернативный сплайсинг приводит как минимум к трем изоформам, причем форма, известная как АРР 695 (то есть состоящая из 695 аминокислотных остатков), экспрессируется преимущественно в головном мозге Физиологическая роль АРР пока не ясна; однако постулируется участие во взаимодействиях между клетками и матриксом. Ферментативная обработка АРР β-секретазой (ами), а затем γ-секретазой (ами) приводит к высвобождению нескольких форм пептидов Aβ. Интересно, что открытие пептидов Aβ, оканчивающихся на разных С-концах, приводит к заключению, что могут существовать разные активности γ-секретаз, однако в качестве альтернативного объяснения постулируется другой механизм зависимости сайта расщепления от длины внутри мембранного домена АРР. APP также может обрабатываться α-секретазой, что приводит к высвобождению растворимого APPα, но не пептидов Aβ в так называемом «неамилоидогенном пути». Интересно, что не только полноразмерные пептиды Aβ (т.е. имеющие аспарагиновую кислоту на N-конце в положении 1), но также и укороченные на N-конце формы, по-видимому, играют роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Укороченные фрагменты (Aβ11–42 и Aβ17–42) также обнаруживаются в амилоидных бляшках и в пре-амилоидных поражениях при синдроме Дауна, модели болезни для исследования БА с ранним началом. Очень мало известно о структуре и активности этих меньших пептидов, хотя они могут быть основными патологическими агентами болезни Альцгеймера и синдрома Дауна. С помощью атомно-силовой микроскопии, измерения проводимости каналов и визуализации кальция показали, что не амилоидогенные пептиды Aβ9–42 и Aβ17–42 образуют ионные каналы со слабо присоединенными субъединицами и вызывают одноканальную проводимость. Несмотря на определенный интерес с патофизиологической точки зрения, диагностическая роль укороченных на N-конце форм Aβ как потенциальных маркеров болезни Альцгеймера остается неясной.

Какие регионы мозга чаще всего поражаются при болезни Альцгеймера?

«Типичная» патологическая форма болезни Альцгеймера, включающая гиппокамп и изокортекс, а также лимбическая форма болезни Альцгеймера чаще встречается у пожилых людей.

Где расположены эпицентры патологических процессов при болезни Альцгеймера и мезиальной эпилепсии?

Верхние эпицентры расположены в двустороннем гиппокампе у людей с диагнозом болезнь Альцгеймера или прогрессирующим легким снижением когнитивных функций (MCI). Для пациентов с правым мезиальной височной эпилепсией медиальные височные области в правом полушарии определены как верхние эпицентры. Расположение эпицентров соответствует классическим поражениям при неврологических расстройствах.

Лечение болезни Альцгеймера

Эффективность профилактики и лечения

Насколько эффективны профилактика и лечение болезни Альцгеймера?

Не существует эффективного способа профилактики болезни Альцгеймера, и в настоящее время нет лекарства, которое может ее излечить. Однако из-за большого количества людей, живущих с болезнью Альцгеймера и другими деменциями во всем мире (более 55 миллионов) и разрушительного воздействия деменции на отдельных лиц, семьи, сообщества и системы здравоохранения, поиск способов профилактики, замедления, лучшего лечения болезни Альцгеймера и других деменций является одним из главных приоритетов для исследовательских центров по всему миру.

Сколько препаратов одобрено для лечения болезни Альцгеймера?

По состоянию на 2024 год Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило 12 препаратов для лечения болезни Альцгеймера. По данным Ассоциации фармацевтического производства и исследований, в исследования и разработки болезни Альцгеймера во всем мире было инвестировано более 600 миллиардов долларов. Однако из-за сложности заболевания показатели успешности остаются низкими, а показатели неудач достигают 95% (Schneider L., et al., 2014).

Фармакотерапия болезни Альцгеймера

Препараты, воздействующие на трансмиттеры нервной системы

Как лечится болезнь Альцгеймера на протяжении последних 30 лет?

Оптимальными препаратами для лечения болезни Альцгеймера на протяжении последних 30 лет считались мемантин и ингибиторы холинестеразы. Последние лекарственные средства применяются с 1993 года. Они ознаменовали возможность обратного развития симптоматики этой патологии и ее усиления ("turning the clock back"). Первым препаратом из этой группы был такрин, но его токсичность по отношению к печени фиксировалась примерно у 50% больных и поэтому значительно ограничила его применение. В 1996 г. для лечения болезни Альцгеймера был предложен донепезил, который и сегодня чаще всего из этой группы медикаментов назначается пациентам с этим заболеванием. Наиболее частыми побочными эффектами ингибиторов холинестеразы считаются: тошнота, рвота и диарея.

Какие препараты используются для лечения когнитивных нарушений?

Донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин и мемантин в сочетании с донепезилом используются для лечение когнитивных нарушений. Однако, они не влияют на основные изменения мозга, вызывающие болезнь Альцгеймера, и не замедляют и не останавливают течение заболевания. За исключением мемантина, они лечат симптомы, увеличивая количество трансмиттеров, в мозге.

Какие наиболее частые побочные эффекты от приема ривастигмина, донепезила и галантамина?

Наиболее частые побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы: головные боли и тошнота

В чем преимущество лечения галантамином?

Галантамин обладает прямым эффектом на никотин - холинергические рецепторы. Его преимуществом является возможность однократного приема, также, впрочем, как и донепезила.

Какой ингибитор холинэстеразы особенно удобен для лечения болезни Альцгеймера?

Ривастигмин (экселон, прометакс) относится к классу ингибиторов холинэстеразы и обладает способностью ингибировать как ацетил, так бутирил-холинестеразы. Препарат используется при болезни Альцгеймера легкой или умеренной степени выраженности, деменции ассоциированной с болезнью Паркинсона, тельцами Леви и васкулярной деменции. С 2007 года эффективно применяется его лекарственная форма в виде трансдермального пластыря.

Какие показания к назначению ривастигмина?

Ривастигмин обладает мягким действием и более эффективен на поздних стадиях болезни Альцгеймера, особенно у пациентов с галлюцинаторным синдромом и бредом. Ривастигмин также применяется при деменции, которая развивается на фоне болезни Паркинсона.

Какой механизм действия ривастигмина?

Ривастигмин представляет собой двойной ингибитор ферментов, он увеличивает концентрацию ацетилхолина посредством обратимого ингибирования ацетилхолинэстеразы , которая повышает доступность ацетилхолина , препарат также ингибирует бутирилхолинэстеразу, активность которой прогрессивно нарастает при болезни Альцгеймера. Ривастигмин также влияет на депозит амилоида. Несмотря на то, что симптомы болезни Альцгеймера могут при приеме данного препарат уменьшаться в своей выраженности, он все же не этот препарат не останавливает прогресс деменции.

Когда при болезни Альцгеймера проявляется эффект ривастигмина?

Эффект препарата может проявиться спустя 2-6 недель после начала его приема, но обычно хорошие результаты достигаются спустя несколько месяцев после терапии данным медикаментом.

С каким препаратом чаще всего сочетается прием ривастигмина?

Ривастигмин часто сочетают с актинолом мемантином - не конкурентным антагонистом рецепторов NMDA, одобренным для лечения болезни Альцгеймера с хорошим профилем безопасности.

Какие показания к назначению мемантина?

Мемантин защищает мозг от избыточного уровня трансмиттера нервной системы, называемого глутаматом, который чрезмерно стимулирует нейроны и может повредить, Мемантин - антагонист рецепторов NMDA. Препарат рекомендован для лечения болезни Альцгеймера умеренной и значительной степени выраженности. (Reisberg et al., 2003), его побочные эффекты минимальны, но иногда проявляясь сонливостью и ослаблением интереса к окружающей действительности. Некоторые пациенты отмечают повышенную активность, возбудимость и раздражительность при прекращении приема данного препарата. Комбинация мемантина с ингибиторами холинстеразы считается оптимальным вариантом лечения болезни Альцгеймера на ее начальной стадии, но при выраженных ее проявлениях рекомендуется назначение только ингибиторов холинестеразы (Lopez et al., 2009). У 75% пациентов такое лечение вызывает улучшение памяти, внимания и мышления. Последние исследования показали, что и один мемантин также может быть полезен при лечении начальной стадии болезни Альцгеймера. К комбинации мемантина и ингибиторов холинестеразы целесообразно добавлять витамин Е.

Какие побочные эффекты возможны на фоне терапии ривастигмином?

Из опасных побочных эффектов отмечают брадикардию, синкопальные состояния, генерализованные судороги, может способствовать кровотечениям из желудочно- кишечного тракта. В 2006 г. появились работы, указывающие на возможность ингибиторов холинэстеразы увеличивать риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта.

Какая схема дозирования ривастигмина?

Препарат назначают в дозе 6-12 мг в день на два приема, в качестве кожного пластыря 4,6-9,5 мг в день. Начинают терапию ривастигмином с дозы 1,5 мг два раза в день (увеличивают через две недели до 3 мг в день), максимальные дозы - 12 мг в день, при употреблении трансдермального пластыря с 4,6 мг. (после 4-х недель лечения дозу можно увеличить до 9,5 мг. в день). Медленное наращивание дозы позволяет избежать побочных эффектов.

Какие выделяют современные направления лечения болезни Альцгеймера?

К современным направлениям терапии болезни Альцгеймера следует отнести иммунотерапию (препараты, препятствующие процессам воспаления и нестероидные препараты, которые уменьшают риск возникновения и прогрессирования болезни) , лечение с помощью ингибиторов энзимов и DNA - вакцинацию. Учитывая тот факт, что в патогенезе болезни Альцгеймера принимают участие различные воспалительные процессы и "окислительное повреждение" тканей мозга следует использовать для лечения этого заболевания и препараты, препятствующие этим процессам. Важная роль в механизмах развития данной формы деменции и, в частности, развитию дегенерации принадлежит эпигенетической модификации DNA и гистонам. Вероятно, регуляция нарушений жирового (холестерол ) и углеводного (инсулин) обменов веществ также скажется позитивно на динамике болезни Альцгеймера.

Препараты, воздействующие на бета-амилоид

Какие препараты способны воздействовать на бета-амилоид?

Современные клинические стратегии воздействия на Aβ включают (1) снижение продукции Aβ, что подтверждается такими препаратами, как леналидомид (Decourt B., et al., 2020); (2) увеличение клиренса Aβ или его агрегатов, как это наблюдается с бексаротеном (Cummings J.L., et al., 2016); (3) нарушение или ингибирование агрегации Aβ, включая такие соединения, как ALZ-801 и PBT2 (Hey J.A. , et al., 2014); и (4) смягчение токсических эффектов агрегатов Aβ, представленных ALX-001 и CT1812 (Izzo N., et al., 2021).

Какие препараты замедляют развитие болезни Альцгеймера?

Препараты адуканумаб и леканемаб изменяют базовую биологию болезни Альцгеймера и задерживают прогрессирование заболевания. Они помогают удалять бляшки и форму бета-амилоида, называемую протофибриллами, которая играет роль в развитии бета-амилоидных бляшек.

Какой механизм терапевтического действия адуканумаба?

Адуканумаб появился на рынке в качестве первого модифицирующего заболевание препарата для лечения болезни Альцгеймера. Этот препарат представляет собой моноклональное антитело, которое снижает нагрузку амилоидными бляшками в головном мозге в зависимости от дозы и времени. Aβ-снижающая активность адуканумаба, вероятно, включает несколько сложных механизмов. Например, активированная микроглия, по-видимому, окружает плотные ядра обработанных бляшек, потенциально изолируя их от окружающего нейропиля. Несмотря на доказательства этого факта, первичная клиническая конечная точка, прекращение снижения когнитивных функций, была достигнута только в одном из двух клинических исследований, и для дальнейшей оценки преимуществ препарат требуются дальнейшие клинические испытания, особенно, учитывая многофакторный характер заболевания. Однако, для полноценного противодействия болезненным процессам все же потребуется комбинированная терапия.

Почему прекращен выпуск препарата адекунаба?

Производитель адуканумаба объявил о прекращении выпуска препарата, из-за того, что компания решила «перераспределить свои ресурсы в отношении болезни Альцгеймера», а не в связи с причинами, связанным с безопасностью или эффективностью. Пациенты, которые. получали препарат в рамках клинического испытания, продолжали иметь доступ к адуканумабу до 1 мая 2024 года, причем, адуканумаб будет по-прежнему доступен до 1 ноября 2024 года для людей, которые получали его по рецепту (Beshir SA., et al., 2023)

Какая эффективность лечения болезни Альцгеймера леканемабом?

Леканемаб был одобрен 9 января 2024 года как гуманизированное моноклональное антитело IgG1. Этот препарат показал умеренное замедление когнитивного и функционального снижения у лиц с легкими когнитивными нарушениями (MCI) или легкой деменцией, возникшей из-за болезни Альцгеймера (van Dyck C.H., et al., 2023). Он демонстрирует высокую селективность к растворимым агрегатам Aβ и умеренную селективность к фибриллярному амилоиду. Только лица с MCI или легкой деменцией из-за болезни Альцгеймера и доказательствами накопления бета-амилоида в мозге на основе визуализации мозга или анализа спинномозговой жидкости имели право участвовать в клинических испытаниях леканемаба. Леканемаб не является лекарством от болезни Альцгеймера и не подходит для всех лиц, с этой патологией. Безопасность и эффективность были установлены только у лиц, живущих с MCI из-за болезни Альцгеймера и легкой деменцией из-за болезни Альцгеймера. Результаты исследований продемонстрировали значительное снижение нагрузки амилоидных бляшек по сравнению с группой плацебо. Снижение когнитивных функций, измеренное по шкале CDR-SB, замедлилось на 27%, тогда как снижение, измеренное по шкале кооперативного исследования болезни Альцгеймера – активности повседневной жизни при умеренных когнитивных нарушениях (ADCS-MCI-ADL), замедлилось на 37%. Кроме того, снижение когнитивных функций, оцененное по шкале оценки болезни Альцгеймера – когнитивной под-шкале (ADAS-Cog), сократилось на 26%. Эти результаты указывают на то, что лечение леканемабом значительно снижает количество амилоидных бляшек и замедляет клиническое ухудшение (Gklinos P., et al., 2021).

Какой механизм терапевтического действия донанемаба при лечении болезни Альцгеймера?

Донанемаб был одобрен 17 декабря 2024 года как моноклональное антитело, предназначенное для очистки церебральных амилоидных бляшек. Он селективно воздействует на нерастворимые, модифицированные укороченные N-концевые формы Aβ, обнаруженные исключительно в амилоидных бляшках. Связываясь с этими укороченными видами Aβ, донанемаб способствует удалению бляшек посредством опосредованного микроглией фагоцитоза. Испытание фазы 3 TRAILBLAZER-ALZ показало значительное клиническое улучшение через 76 недель, показав эффективность у пациентов с ранней симптоматической болезнью Альцгеймера и подтвержденной патологией амилоида, и тау (Shcherbinin S., et al., 2022).

Чем опасен прием антиамилоидных препаратов?

Антиамилоидные препараты, такие как адуканумаб и леканемаб, могут иметь побочные эффекты. Они могут вызывать серьезные аллергические реакции, а также аномалии визуализации, связанные с амилоидом (ARIA), реакции, связанные с инфузией, головные боли и падения. ARIA наиболее распространенный побочный эффект, который обычно не вызывает симптомов, но может быть серьезным. Обычно это временный отек в областях мозга, который обычно проходит со временем. У некоторых людей также могут быть небольшие пятна кровотечения в или на поверхности мозга вместе с отеком. У большинства людей с отеком, которые испытывают ARIA, отсутствуют клинические симптомы этого побочного эффекта. У тех, кто испытывает симптомы ARIA, могут быть головная боль, головокружение, тошнота, спутанность сознания или изменения зрения. Лечение ARIA может включать прекращение приема лекарств либо временное, либо на неопределенный срок. Пациенты с двумя копиями гена APOE-e4 подвержены повышенному риску развития ARIA (Cummings J., et al., 2023).

Противовоспалительные препараты

Насколько эффективны для профилактики и лечения болезни Альцгеймера нестероидные противовоспалительные препараты?

Результаты нескольких и отчасти противоречивых наблюдений, отчетов и данных из экспериментов на животных, многочисленной литературы побудили клиницистов ответить на ряд вопросов: способны ли нестероидные противовоспалительные средства быть эффективными при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера после установленного диагноза болезни и способны ли эти препараты предотвратить прогрессирование от MCI к деменции (вторичной профилактики) и более того, способны ли они предотвращать болезнью Альцгеймера у здоровых людей (первичная профилактика). В целом, результаты клинических испытаний не были многообещающими, и все, кроме самого раннего исследования, показали нулевые (или даже отрицательные) результаты. Новые данные показали разницу в эффекте лечения на ранних и последующих периодах течения болезни Альцгеймера. В частности, в раннем периоде наблюдения в группе пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препараты, был отмечен повышенный риск развития болезни Альцгеймера, однако, в более поздний период наблюдения (и после исключения лиц с исходными когнитивными проблемами) эти медикаменты показали снижение риска болезни Альцгеймера. Несмотря на сложную картину, кажется, что время и продолжительность воздействия могут быть важными факторами, определяющими эффективность этих препаратов при этом дегенеративном заболевании.

Какой механизм действия идебенона?

Препарат идебенон был одобрен FDA 15 декабря 2000 года на основе клинического исследования двух доз по 30 мг три раза в день у пациентов с деменцией типа Альцгеймера или 90 мг три раза в день идебенона, диагноз основан на критериях DSM-III-R (первичная дегенеративная деменция) и NINCDS-ADRDA (возможная болезнь Альцгеймера), и лечения в течение 6 месяцев. Результаты показали, что 90 мг идебенона три раза в день значительно улучшили основные переменные эффективности, а именно баллы ADAS-Total и ADAS-Cog. Эффективность и безопасность идебенона при лечении пациентов с деменцией Альцгеймера были сообщены в литературе. Что касается вопроса стойкой эффективности, пациентам с деменцией Альцгеймера вводили 90 мг идебенона три раза в день в течение 24 месяцев, и в течение периода контроля плацебо (первый год лечения) идебенон значительно улучшил первичную переменную эффективности, общий балл ADAS и все вторичные переменные эффективности в зависимости от дозы. Дальнейшие улучшения наблюдались в большинстве переменных эффективности на второй год по сравнению с первым годом. Эти результаты свидетельствуют о том, что идебенон оказывает свое благотворное терапевтическое воздействие на течение заболевания, замедляя его прогрессирование (Gutzmann H., Hadler D., 1998).

Препарат, влияющий на тау-белки

Какой механизм терапевтического действия никотинамида?

Старение и болезнь Альцгеймера связаны с изменением энергетического метаболизма головного мозга, включая общее увеличение секреции лактата и подавление активности биоэнергетических ферментов. Эти открытия позволяют найти новые пути лечения болезни Альцгеймера, например, поддерживая «здоровье митохондрий» и/или стимуляцию митофагии, препятствующей процессам дегенерации. Так, можно отметить благотворное влияние никотинамида (ниацин) на целостность митохондрий, аутофагию и передачу сигналов клетках головного мозга, поскольку оно связано с уменьшением накопления аномального Aβ и тау в гиппокампе и приводит к улучшению когнитивных функций. Нарушенная митофагия гиппокампа у пациентов с болезнью Альцгеймера хорошо реагирует на стратегии усиления митофагии, и такое лечение состояние нейронов и, следовательно, дефицит памяти в трансгенных моделях. Потенциальная роль маркеров тау в разработке тау-таргетной терапии действительно имеет решающее значение, особенно при лечении болезни Альцгеймера. Поскольку понимание агрегации тау и пост-трансляционной модификации улучшилось, первое поколение тау-таргетных вмешательств было сосредоточено на механизмах, связанных с обращением агрегации тау, включая пост-трансляционные модификации, такие как гиперфосфорилирование, или прямое блокирование агрегации тау. В частности, никотинамид изучался как потенциальный агент вмешательства для снижения гиперфосфорилирования белка тау (Grill J.D., et al., 2025)

Комбинированные метаболические активаторы

Что из себя представляют «комбинированные метаболические активаторы» и какой механизм их терапевтического действия?

Назначение препаратов для улучшения метаболизма, замедляет снижения когнитивных функций и предотвращает развитие деменции или по крайней мере, ее замедляет. Комбинация нескольких соединений для уменьшения окислительного стресса и улучшения биоэнергетики, другими словами, для одновременного воздействия на несколько путей предложена в качестве стратегии лечения болезни Альцгеймера. Глобальное метаболическое и протеомное профилирование показало, что введение комбинированных метаболических активаторов (CMA) эффективно увеличивает окисление жирных кислот и синтез GSH de novo. Более того, уровни метаболитов в плазме, связанные с антиоксидантным метаболизмом и воспалением, улучшаются у пациентов с COVID-19, получающих CMA, по сравнению с плацебо. Основываясь на интегративном сетевом анализе метаболизма при жировой болезни печени, не обусловленной алкоголизмом, исследователи разработали «комбинированные метаболические активаторы» (CMA), состоящие из L-серина, N-ацетилцистеина (NAC), никотинамирибозида (NR) и Тартрата L-карнитина (LCAT, солевая форма L-карнитина) и показали, что введение CMA активирует митохондрии и снижает уровень маркеров воспаления, поскольку способствует поглощению митохондриями жирных кислот из цитозоля, облегчает их окисление в митохондриях и уменьшает выраженность окислительного стресса.

Из чего состоит одна доза «комбинированного метаболического активатора»?

Одна доза «комбинированных метаболических активаторов» включает в себя 12,35 г L-серина (61,75%), 1 г никотинамидрибозида (5%), 2,55 г N-ацетил- L-цистеина (12,75%) и 3,73 г L-серина-карнитина тартрат (18,65%).

На какой срок стоит назначать «комбинированный метаболический активатор»?

Было показано, что пероральное введение CMA в течение 84 дней оказывает положительное влияние на когнитивную функцию у пациентов с болезнью Альцгеймера на основе показателей ADAS-Cog. Когнитивные функции пациентов улучшаются на 29% в группе CMA (только на 14% в группе плацебо). Улучшение когнитивной функции сопровождается положительными изменениями толщины коры и сохранением объема подполя гиппокампа в группе CMA, в то время как в группе плацебо не было обнаружено различий в толщине коры, но наблюдалось значительное снижение объема серого вещества мозга.

Перепрофилированные для лечения болезни Альцгеймера препараты

Какой количество перепрофиллированных препаратов предложено для лечения болезни Альцгеймера?

Сегодня идентифицировано более 50 препаратов-кандидатов для лечения болезни Альцгеймера, нацеленных на 37 белков. Шесть из них, а именно ацитретин, бромокриптин, кофеин, дазатиниб, доконексент и нилотиниб были исследованы в клинических испытаниях болезни Альцгеймера.

Какой механизм терапевтического действия большинства перефрофилированных препаратов при лечении болезни Альцгеймера?

Анализ путей 37 лекарственных препаратов-мишеней показал, что наиболее обогащена передача сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и, в меньшей степени, рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R). В частности, идентифицированные мишени сопоставлены с сигнальным каскадом, ведущим к активации белков RAS, RAF и киназы MAPK.

Какой механизм действия ацитретина?

Ацитретин был предложен для лечения болезни Альцгеймера в связи с его способностью повышать активность а-секретазы ADAM10 нейронов и, следовательно, изменять уровни АРР в спинномозговой жидкости.

Как влияет кофеин на течение дегенеративных процессов?

В настоящее время оценивается эффективность кофеина при снижении когнитивных функций при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера.

Какой механизм действия дазатиниба и нилотиниба?

Дазатиниб изучается на предмет его способности в сочетании с кверцетином избирательно удалять стареющие клетки из бляшек Aβ. Наконец, в базе данных Clinicaltrials.gov сообщается о фазе 2 клинических испытаний, в которых проверяется влияние нилотиниба на болезнь Альцгеймера легкой степени тяжести.

Что из себя представляет доконексент и какой его механизм действия при болезни Альцгеймера?

Доконексент представляет собой омега-3 жирную кислоту, используемую в качестве пищевой добавки, которая была протестирована в клиническом исследовании на предмет ее способности замедлять скорость когнитивного и функционального снижения в общей популяции пациентов с болезнью Альцгеймера и у носителей аллеля APOE4.

Гормональные препараты

Есть ли смысл лечить болезнь Альцгеймера эстрогенами?

Попытки назначения с профилактической целью для предотвращения развития болезни Альцгеймера эстрогенов продемонстрировали их слабую эффективность.

Какой механизм, влияющий на уровень пролактина предложен для лечения болезни Альцгеймера?

Бромокриптин был испытан в фазе I/IIa исследования семейной болезни Альцгеймера и продолжающегося клинического испытания.

Лечение бреда при болезни Альцгеймера

В чем заключаются особенности фармакотерапии больного деменцией с бредом?

Рекомендации по продолжительности лечения антипсихотиками предполагают, что эти лекарства следует постепенно снижать и отменять, если после 4-недельного испытания адекватных доз не наблюдается клинически значимого ответа на терапию. Кроме того, рекомендуется, чтобы попытки постепенного снижения дозы антипсихотиков предпринимались в течение 4 месяцев с момента начала терапии. В целом, фармакологические препараты, используемые для лечения бреда и галлюцинаций, следует начинать с минимальной дозы и титровать до минимальной эффективной дозы в зависимости от переносимости. Эти препараты не следует применять бесконечно, и их использование следует постоянно пересматривать (Cummings J.L, et al., 2015). Лекарства, которые считаются «потенциально неподходящими», могут способствовать спутанности сознания и повышению риска падений, например, антихолинергические эффекты, ухудшение когнитивных нарушений, экстрапирамидные симптомы, ортостатическая гипотония, седация или риск делирия. В апреле 2016 года пимавансерин стал первым антипсихотиком, получившим одобрение для лечения галлюцинаций и бреда, связанных с психозом при болезни Паркинсона. Этот препарат является обратным агонистом рецепторов 5-HT2a (и в меньшей степени 5-HT2c) в мозге и не показал ухудшения паркинсонизма в течение 6 недель (Cummings, J., et al., 2014).

Лечение судорожных припадков при болезни Альцгеймера

В каких случаях пациентам с болезнью Альцгеймера следует назначать левирацетам?

Леветирацетам не оказывает неблагоприятного влияния на когнитивные функции (в том числе у пожилых людей). У лиц с болезнью Альцгеймера и судорогами леветирацетам связан с улучшением внимания и беглости речи, а также с лучшим контролем судорог. Однако трудно определить, имеет ли леветирацетам дополнительные когнитивные преимущества, помимо тех, которые связаны только с контролем приступов. Кроме того, леветирацетам не имеет известных фармакокинетических взаимодействий, и клиническое использование в течение более десяти лет подтвердило его эффективность и хорошую переносимость.

Лечение психомоторного возбуждения

Какой антипсихотик рекомендован для купирования психомоторного возбуждения при лечении болезни Альцгеймера?

Брекспипразол, был одобрен для лечения психомоторного возбуждения, которое может возникнуть при болезни Альцгеймера, в частности, вызванного галлюцинациями или бредом. Считается, что брекспипразол уменьшает возбуждение за счет своего воздействия на рецепторы дофамина и серотонина в мозге (Lim M.M., et al., 2014). Отметим, что 60% людей с MCI и 76% людей с деменцией Альцгеймера демонстрируют такое возбуждение. Однако атипичные антипсихотики, к которым относится брекспипразол, связаны с повышенным риском инсульта и смерти у пожилых людей с психозом, обусловленных деменцией. Брекспипразол в дозе 1 мг и 2 мг в течение 10 недель показал свою эффективность при лечении ажитации при болезни Альцгеймера (Nakamura Y., et al, 2024).

Лечение нарушений сна

Какой препарат используется для лечения нарушений сна при болезни Альцгеймера?

Препарат суворексант, одобренный для лечения бессонницы, в клинических испытаниях показал свою эффективность в лечении проблем с засыпанием и поддержанием сна, которые могут возникнуть у людей с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера. Суворексант подавляет активность орексина - нейромедиатора, участвующего в цикле «сон-бодрствование». Возможные побочные эффекты включают, помимо прочего, нарушение бдительности и координации движений (в том числе нарушение вождения), усиление депрессии или суицидальных мыслей, сложное поведение во сне (такое как лунатизм и вождение во сне), сонный паралич и нарушение дыхательной функции.

Физиотерапия болезни Альцгеймера

Какую информацию предоставляет совместное использование электроэнцефалографии и транс-краниальной магнитной стимуляции?

Электроэнцефалограмма - один из инструментов визуализации активности мозга, который можно использовать для измерения возбудимости коры, связности структур мозга и его пластичности мозга, особенно, тогда, когда он сочетается с транс-краниальной магнитной стимуляцией. Одновременное использование последней и электроэнцефалографии повышает точность диагностики, прогнозирования и мониторинга лечения пациентов в спектре болезни Альцгеймера за счет захвата временно-пространственных профилей и выявления сведений о функциях мозга. Транскраниальная магнитная стимуляция вызывает специфические для определенного региона мозга нейрофизиологические реакции, которые можно точно измерить с помощью электроэнцефалографии. Эти реакции предлагают косвенные показатели возбудимости коры и пластических изменений тканей нервной системы, подобных LTP/LTD, которые электроэнцефалография сама по себе обеспечить не может. Отклоняясь от традиционных показателей электроэнцефалограммы, полученных из состояний покоя или психологических задач, TMС-ЭЭГ уникальным образом фиксирует немедленные изменения активности мозга после целевой стимуляции (онлайн-TMS-EEG), а также длительные нейронные эффекты после модуляции (оффлайн-TMS-EEG). Перспективным подходом исследований ТМС-ЭЭГ является использование фазово-синхронизированной ТМС-ЭЭГ. Синхронизированная по фазам ТМС-ЭЭГ — это новый подход, который включает в себя точную координацию импульсов ТМС с определенными фазами текущих колебаний ЭЭГ мозга. Выравнивая время ТМС с пиком (или минимумом) этих колебаний, исследователи могут понять, как мозговые сети реагируют на стимуляцию при различных состояниях возбудимости мозга.

Что понимается под термином «пластичность мозга»?

«Пластичность мозга» относится к способности мозга динамически изменять свою нейронную активность и сети в ответ на внутренние или внешние стимулы путем повторного моделирования своей структуры, операций или связей. Считается, что во время нормального старения пластичность сохраняется, потенциально компенсируя поддержание когнитивных способностей (Hill N.L., et al., 2011). Уменьшение «пластичности мозга» указывает на когнитивные нарушения, приводящие к деменции, причем, изменения пластичности обычно наблюдаются по всему спектру болезни Альцгеймера

Каким способом оценивается «пластичность мозга» в исследованиях, совмещающих электроэнцефалографию и транскраниальную магнитную стимуляцию?

В исследованиях транскраниальная магнитная стимуляция - электроэнцефалография - «пластичность мозга» часто рассматривается как сетевая краткосрочная пластичность (STP), которая определяется путем взятия нормализованного отношения разницы между средним потенциалом поля одиночного импульсного ответа (MFP single) и средним потенциалом поля ингибирующей частоты стимуляции (MFPi), тем самым указывая на STP (Fogel H., et al., 2021).

Какие изменения показателей транс-краниальной магнитной стимуляции и электроэнцефалографии помогают в диагностике болезни Альцгеймера?

Признаки, которые обеспечивают качественную диагностику болезни Альцгеймера, следующие: (1) вызванный ответ M1 spTMS (т.е. сниженная амплитуда TEP); (2) вызванный ответ DLPFC и пред-клинья spTMS (т.е. увеличенная амплитуда TEP при болезни Альцгеймера и MCI); (3) когерентность колебаний между пробами (т.е. сниженная когерентность бета-диапазона и гамма-диапазона); и (4) пластичность, подобная LTP (т.е. нарушенная пластичность, подобная LTP, на протяжении прогрессирования болезни Альцгеймера). Некоторые особенности электроэнцефалограммы, такие как функциональная связность лобно-теменной коры в состоянии покоя в диапазоне 4-8 Гц также коррелирует с тяжестью заболевания, что подтверждает возможность использования этих особенностей в качестве диагностических маркеров этого дегенеративного расстройства (Casarotto S., et al., 2011).

Как меняются показатели транс-краниальной магнитной стимуляции и электроэнцефалограммы при назначении пациентов с болезнью Альцгеймера препаратов, влияющих на гамма- аминомасляную кислоту?

Дополнительным применением метода «транскраниальная магнитная стимуляция- электроэнцефалография» является оценка реакции пациента на традиционное лечение в дополнение к реакции на повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию. В двух исследованиях изучались изменения колебаний после введения модуляторов гамма-аминомасляной кислоты-А, таких как алпразолам, диазепам и золпидем, а также агонистов гамма-аминомасляной кислоты-В, таких как баклофен. Изменения в частотах альфа- и бета-диапазонов вследствие приема лекарств отличались от изменений кортикоспинальной возбудимости, размера мышечной реакции или мощности электроэнцефалограммы в состоянии покоя. Следовательно, этот метод является многообещающим методом обнаружения эффектов традиционных лекарств у пациентов с болезнью Альцгеймера (Guo Y., et. al., 2021).

«Возбудимость коры» мозга, «функциональная связность» и «пластичность мозга» наиболее информативно демонстрируют его возможности во время решения определенных задач.

Показатели, охватывающие как временные, так и частотные области (PSD, GMFP, SDA, ERP, ERSP, ITPS, PCI), обогащают анализ ответов транскраниальная магнитная «стимуляция-электроэнцефалография», каждый из которых раскрывает отдельный аспект эффектов модуляции на активность мозга.

Одновременная транскраниальная магнитная стимуляция с электроэнцефалографией при болезни Альцгеймера поддержала гипотезу «синдрома отключения» при этом дегенеративном расстройстве.

Для диагностики болезни Альцгеймера, можно использовать: (1) вызванный ответ M1 SPTMS; (2) вызванный ответ DLPFC и предклинья spTMS; (3) межпробую когерентность колебаний; и (4) пластичность, подобная LTP

Функциональная связность лобно-теменной коры в состоянии покоя в диапазоне 4-8 Гц также коррелирует с тяжестью болезни Альцгеймера.

Какой механизм терапевтического действия транс-краниальной магнитной при лечении болезни Альцгеймера?

За последние два десятилетия не инвазивная стимуляция мозга (NIBS) с помощью электромагнитных полей (EMFs) вызвала большой интерес в отношении лечения многих психоневрологических расстройств. Среди методов NIBS транскраниальная магнитная стимуляция стала потенциальным методом лечения когнитивных нарушений, таких как, например, при болезни Альцгеймера. Ряд экспериментальных исследований на животных моделях и клинических испытаний продемонстрировали положительный терапевтический эффект этой стимуляции при дегенеративных заболеваниях. Такое лечение позволяет стимулировать моторную кору и активность нейронов, и также активирует потенциально терапевтические факторы (BDNF, TrkB) тем самым затормаживая процессы дегенерации. Транскраниальная магнитная стимуляция усиливает процессы, связанные с ветвлением нейронов, их поляризацию, возбудимость коры мозга и, следовательно, улучшает когнитивные процессы при болезни Альцгеймера. Таким образом, повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция показала позитивные результаты в лечении дегенеративных расстройств, включая болезни Паркинсона и Альцгеймера. Было высказано предположение, что этот метод можно использовать для лечения от 70 до 80% случаев этой патологии.

Психотерапия болезни Альцгеймера

Какие методы психотерапии эффективны при лечении болезни Альцгеймера?

Из психотерапевтических методов лечения болезни Альцгеймера стоит отметить когнитивную стимуляцию, направленную на выявленные с помощью нейропсихологического исследования нарушения памяти, внимания и мышления. Общепризнана коррекция поведения пациентов, например, составление совместно с психологом режима дня, планирования и прогнозирования (особенно, на начальном этапе) действий.

Какая психотерапия используется для лечения бред ущерба?

Психотерапия бреда ущерба направлена на повышение самооценки, предписание выполнения несколько ролей в семье, без отрицания ложных убеждений. Чтобы уменьшить триггеры бреда, необходимо сократить количество предметов, например, дублирующих друг друга. Также необходимо увеличить дневную активность пациента, чтобы уменьшить ночные пробуждения. К назначению антипсихотиков при бреде ущерба следует подходить осторожно, с учетом механизмов возникновения бреда и возможных побочных эффектов этих препаратов.

Неспецифическое лечение болезни Альцгеймера

Какое неспецифическое лечение способствует основной терапии болезни Альцгеймера?

Физическая активность, соблюдение диеты и контроль сердечно-сосудистых нарушений несомненно являются средствами профилактики развития этого психического расстройства. Диабет и гипертоническая болезнь, как известно, способствуют прогрессированию болезни Альцгеймера.

Чем полезно немедикаментозное лечение болезни Альцгеймера?

Немедикаментозное лечение включает физическую активность, упражнения на память и ориентацию, музыкальную и арт-терапию и многое другое. Такое лечение может использоваться с более конкретной целью снижения поведенческих и психологических симптомов, таких как депрессия, апатия, блуждание, нарушения сна, возбуждение и агрессия. Например, обзор и анализ немедикаментозного лечения возбуждения и агрессии у людей с деменцией пришел к выводу, что немедикаментозные вмешательства, по-видимому, более эффективны, чем фармакологическое лечение для снижения агрессии и возбуждения.
 

Фитотерапия

Какова эффективность фитотерапии при лечении болезни Альцгеймера?

Лекарственные травы, включая Ginko Biloba и Ginseng , а также витамины группы В не оказывают какого-либо эффекта на течение болезни Альцгеймера (Aisen et al., 2008), некоторые сорта чая - слабо положительный и нестойкий эффект ( Bastianetto, et al., 2006)

Диетотерапия

Как западная диета влияет на процесс старения мозга и состояние когнитивной сферы?

Несколько исследований установили причинно-следственную связь между западной диетой и патологическим старением мозга (Kopp W., 2019). Кроме того, западная диета связана с ухудшением когнитивных функций, особенно в пожилом возрасте.

Чарльз Спленсей

«Последние дополнение»
(1928)

В чем заключаются особенности питания пожилых людей?

Пожилые люди часто имеют уникальные диетические потребности и предпочтения. На качество и количество их питания влияют различные параметры, такие как физиологические, экономические и социальные факторы, которые могут стать более выраженными с возрастом. Некоторые из этих факторов являются личными, охватывающими социально-демографические и психосоциальные аспекты, а также факторы образа жизни. Фактически, качество диеты тесно связано с семейным положением и условиями проживания. Проживание с партнером или в сообществе позволяет пожилым людям иметь некоторую социальную поддержку и делиться едой. Кроме того, новые данные показывают, что связь между элементами диеты и когнитивной сферы зависит от социально-экономического статуса, при этом эффекты диеты более выражены у людей с низким социально-экономическим статусом (Weng P.H, et al., 2018). В то же время пожилые люди подвержены некоторым состояниям, влияющим на их потребление пищи, а именно: потеря сенсорного восприятия (обоняние, потеря вкусовых рецепторов, снижение слюноотделения), плохое здоровье полости рта и, в частности, трудности с жеванием, которые представляют собой препятствия для разнообразия рациона и здорового питания.

Как диета влияет на когнитивную сферу?

Диета играет важную роль, как напрямую, так и косвенно, в когнитивном здоровье и развитии деменции. Питательные вещества, содержащиеся в рационе, такие как витамины, антиоксиданты и клетчатка, могут напрямую влиять на когнитивную сферу посредством своих антиоксидантных, противовоспалительных, эндотелиальных и функций митохондрий. Эти питательные вещества также оказывают косвенное воздействие, поскольку они воздействуют на сердечно-сосудистые эффекты диабета, нарушений липидного обмена, гипертонии, ожирения и/или уровня гомоцистеина (CDC;2023).

Что из себя представляет средиземноморская диета и препятствует ли она болезни Альцгеймера?

Средиземноморская диета, предложенная американской парой в 60-х годах прошлого века, вдохновлена ​​привычками питания людей в Греции, Южной Италии и Испании в 40-х и 50-х годах (Keys A., & Keys M., 2006). Средиземноморская диета включают высокое потребление оливкового масла, нерафинированных злаков, фруктов и овощей; умеренное или высокое потребление рыбы; умеренное потребление молочных продуктов (в основном сыра и йогурта); умеренное потребление вина; и низкое потребление продуктов из красного мяса. Однако в исследованиях, касающихся преимуществ этой диеты для познавательной активности и когнитивного старения наблюдаются некоторые несоответствия. Некоторые исследования не обнаружили значимых связей между этой диетой и снижением заболеваемости болезнью Альцгеймера и/или конверсией из легкого когнитивного нарушения в деменцию, что может быть связано с привлечением участников из-за пределов Средиземноморья (Hosking D., et al., 2019). Имеются данные о том, что преимущества средиземноморской диеты могут быть более заметными среди людей, которые придерживались ей на протяжении всей своей жизни и проживают в Средиземноморском регионе, по сравнению с теми, кто принимает эту диетическую модель позже в жизни. Следует отметить, что соблюдение этой диеты может быть сопряжено с более высокими финансовыми затратами по сравнению с другими диетами, как сообщалось в исследованиях, проведенных в Великобритании и Испании, которые подчеркнули этот аспект.

Есть ли связь полифенолов с состоянием когнитивной сферы?

Известно, но несколько спорно утверждение, что соблюдение средиземноморской диеты связано с более медленным снижением когнитивных функций и снижением частоты легких когнитивных нарушений и деменции. Противники этой точки зрения, утверждают, что все это хорошо, если ты живешь в Средиземноморье. Предполагается, что эффект протекции нервной системы опосредован продуктами, обогащенными полифенолами в средиземноморской диете, которые, по-видимому, оказывают аддитивное или синергическое воздействие на здоровье мозга при потреблении в растительно-ориентированной диете (Buglio D., et al., 2022). Благотворное влияние диеты, обогащенной полифенолами, на окислительный стресс и хроническое воспаление при возрастных заболеваниях широко описан в литературе. Полифенолы оказывают свое антиоксидантное действие, напрямую удаляя радикалы при перекисном окислении липидов и взаимодействуя с различными сигнальными мишенями, вовлеченными в большинство факторов риска воспаления и дегенерации. Взаимодействие между фенольными соединениями и эндотелиальным оксидом азота (NO) играет ключевую роль в улучшении цереброваскулярной функции, а также в других механизмах, таких как взаимодействие с микрофлорой кишечника и регуляцией уровня глюкозы (обратите внимание, что нарушение толерантности к глюкозе связано с ухудшением когнитивных функций). Диета, обогащенная полифенолами, продемонстрировала улучшение когнитивной функции и здоровья мозга за счет усиления циркуляции когнитивных нейротрофических факторов. Нейротрофический фактор мозга (BDNF) и фактор роста нервов (NGF) являются нейротрофинами, которые, как хорошо известно, способствуют росту и выживанию нейронов и модулируют пластичность синапсов. Однако, нет четких выводов относительно влияния полифенолов на маркеры, такие как BDNF, NGF, амилоид бета (Aβ) и тау-белки. Для того, чтобы иметь возможность пересекать гематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на когнитивную сферу, показатели биологической доступности полифенолов должны составлять от 9% до 43% (Ammar A., et al., 2020). Однако, показатель доступности сильно зависит от принятой дозы и от микробиоты кишечника, измененной у пожилых людей. Исследование «Invecchiare in CHIANTI» изучало связь между общими полифенолами мочи (TUP), общими полифенолами пищи (TDP) и снижением когнитивных способностей у пожилых людей без деменции. В этом популяционном исследовании высокие концентрации TUP были связаны с примерно 47% снижением риска когнитивного снижения глобальной когнитивной функции и примерно 48% снижением риска когнитивного снижения внимания. Высокие концентрации TUP не были связаны с более низким риском когнитивного снижения исполнительной функции. Не было также обнаружено никакой значимой связи между TDP и каким-либо когнитивным тестом (Rabassa M., et al., 2015).

Сколько фенолов содержится в кожице и семенах винограда?

Виноград (Vitis vinifera) является одним из самых богатых источников полифенолов, содержащих уникальное сочетание биоактивных диетических фенолов с разнообразными биологическими эффектами. Несмотря на то, что полифенолы красного винограда обладают важной антиоксидантной способностью in vivo, присутствие «пищевой матрицы» (виноградного сока) может мешать этому свойству, поскольку более 70% фенолов винограда могут сохраняться в кожице и семенах (Chou E.J., et al., 2001).

За счет каких соединений красное вино проявляет нейропротекторные свойства?

Известна роль ресвератрола как перспективного кандидата для улучшения когнитивных функций у пожилых людей, при этом позитивные когнитивные перемены в рабочей и эпизодической памяти наблюдались при дозировках от 150 до 200 мг/день (Thaung Zaw J., et al., 2017). Нейропротекторное действие красного вина обусловлено его богатством специфических фенольных соединений винограда (например, кверцетина, мирицетина, катехинов, танинов, антоцианидинов, ресвератрола и феруловой кислоты), потребление которых связано с более низкой частотой снижения когнитивных функций (Caruana M.,et al., 2016). Было высказано предположение, что существует U-образная связь между потреблением алкоголя и когнитивной функцией. Низкое или умеренное потребление красного вина связано с лучшими глобальными показателями когнитивных функций и сниженным риском развития деменции, в частности болезни Альцгеймера, в то время как чрезмерное и хроническое потребление алкоголя являются общепризнанными факторами риска раннего начала деменции и множественных хронических заболеваний

Какой эффект оказывает кверцетин на клетки мозга?

Известно, что алкоголь является индуктором ферментов. Однако повышенная активность антиоксидантных ферментов после употребления вина, по-видимому, обусловлена ​​полифенолами в красном вине, а не алкоголем. Когнитивные нарушения, вызванные воздействием этанола, могут быть значительно уменьшены кверцетином, поскольку его постоянное введение, по-видимому, оказывает нейропротекторное действие. Кверцетин защищает клетки мозга от окислительного стресса за счет снижения перекисного окисления липидов и повышения уровней глутатиона, супероксиддисмутазы и каталазы (Singh A., et al., 2003).

Что понимается под термином «стильбены»?

Другой класс фенольных соединений, присутствующих в красном вине, — это стильбены, чьи положительные когнитивные эффекты опосредованы их эстрогенной активностью на рецепторах эстрогена (альфа и бета), в областях мозга, важных для памяти и высших когнитивных функций, таких как гиппокамп и префронтальная кора (Goni L., et al., 2021).

Эудженио Дзампиги

«Старик, пьющий вино»
(1940?)

Уход за пациентами с болезнью Альцгеймера

Какой процент пациентов с болезнью Альцгеймера получают бесплатную помощью от родных и близких, ухаживающих за этими больными?

83% помощи, оказываемой пожилым людям в Соединенных Штатах, поступает от членов семьи, друзей или других неоплачиваемых лиц, осуществляющих уход. Почти половина всех лиц, осуществляющих уход (48%), которые оказывают помощь пожилым людям, делают это для людей с болезнью Альцгеймера или другими видами слабоумия. Более 11 миллионов американцев оказывают неоплачиваемую помощь людям с болезнью Альцгеймера или другими видами слабоумия (Friedman E.M., et al., 2015).

Какие мероприятия облегчают уход за пациентами с болезнью Альцгеймера?

Координация ухода/управление случаями, образовательные и многокомпонентные программы, предоставляемые лицам, осуществляющим уход за больными с деменцией, могут улучшить результаты для больных с деменцией, включая улучшение поведения, настроения и качества жизни, а также отсроченное размещение в дома престарелых, однако размеры эффектов позитивных эффектов здесь невелики.

Какой персонал участвует в оказании помощи пациентам с болезнью Альцгеймера?

Персонал, способный работать с деменцией, охватывает весь спектр ухода — от выявления проблемы до скрининга, обнаружения и диагностики в клинических условиях, лечения, мониторинга и ухода за людьми, живущими с этими заболеваниями, в жилых или домашних и общественных условиях. Этот персонал включает, помимо прочего, врачей первичной медико-санитарной помощи и таких, врачей, как гериатры, неврологи и психиатры; медсестер, психологов и социальные работники. Персонал прямого ухода, включая помощников по личному уходу, по домашнему хозяйству и медсестер; и более широкие круги работников местного сообщества, которые взаимодействуют с общественностью и помогают удовлетворять потребности людей, живущих с деменцией, например, сотрудники полиции, банковские кассиры, библиотекари, парикмахеры, водители автобусов и другие.

Почему врачи неохотно ставят пациентам диагноз: «болезнь Альцгеймера»?

Среди врачей общей практики, опрошенных Ассоциацией по борьбе с болезнью Альцгеймера в 2019 году, почти 40% сообщили, что им «никогда» или «только иногда» было комфортно ставить диагноз болезни Альцгеймера или другой деменции (Alzheimers Dement. 2020).

Какие основные элементы комплексного ухода за пациентом с болезнью Альцгеймера?

Можно выделить восемь основных элементов комплексного ухода за больными с деменцией для улучшения результатов и снижения затрат: лечение сопутствующих заболеваний, координация ухода, непрерывный мониторинг и оценка, непрерывный план ухода, психосоциальные мероприятия, самоуправление, поддержка лиц, осуществляющих уход, и управление приемом лекарств.

Персонал по уходу за пациентом с болезнью Альцгеймера

Чем обусловлен стресс людей, ухаживающих за пациентом с болезнью Альцгеймера?

Известно влияние стресса у лиц, осуществляющих уход за больными с деменцией Альцгеймера и их использование медицинских услуг. Например, стресс со стороны лиц, осуществляющих уход за членами семьи, связан с повышением вероятности помещения человека с деменцией в учреждение по уходу за больными, усугублением психологических проблем и неадекватного поведения человека с деменцией и повышением вероятности того, что больной деменцией подвергнется насилию. Было показано, что больные с деменцией с большей вероятностью будут госпитализированы, если у их лиц, осуществляющих уход, менее одного года опыта по уходу, по сравнению с лицами, оказывающими помощь более одного года (Amjad H., et al., 2021).

Какие обязанности персонала по не непосредственному уходу за пациентами с болезнью Альцгеймера?

Персонал прямого ухода оказывают помощь пациентам с болезнью Альцгеймера, с повседневной деятельностью, такой как купание, прием пищи, уход за туалетом и мобильность. В условиях домашнего ухода они также поддерживают людей с домашними делами, приготовлением пищи, посещением встреч со специалистами, и другими инструментальными действиями повседневной жизни (IADL). Под наблюдением медсестер или других специалистов в области здравоохранения, помощники по уходу на дому и медсестры также выполняют определенные клинические задачи, такие как уход за ранами, измерение показателей жизнедеятельности и прием лекарств (в зависимости от обстановки и нормативного контекста). Помимо этих отдельных задач, работники прямого ухода играют более широкую роль в содействии питанию, физическим упражнениям, функциональным способностям, социальной вовлеченности и эмоциональному благополучию для людей, живущих с деменцией. Обучаясь активному слушанию, эмпатическому реагированию и другим соответствующим навыкам, работники прямого ухода могут уменьшить социальную изоляцию, оказывать эмоциональную поддержку и, с дополнительным обучением, помогать в проведении нефармакологических процедур — таких как музыкальная терапия, а также купание, ориентированное на человека — для предотвращения или уменьшения стресса, связанного с деменцией. Лица, обеспечивающие уход за пациентом с деменцией, позволяют последним продолжать жить дома и помогают предотвратить или отсрочить размещение в доме престарелых. В разных условиях они также помогают людям, возвращающимся из больницы, и снижают риск повторной госпитализации, а также оказывают помощь в конце жизни больным с деменцией. При качественной и специфической для деменции подготовке персонал прямого ухода также играет роль в сокращении ненадлежащего назначения антипсихотиков людям, живущим с деменцией в домах престарелых.

Какая ситуация с привлечением сиделок для помощи пациентам с болезнью Альцгеймера?

Вероятно, в ближайшие годы понадобится больше персоналу по прямому уходу. Сфера долгосрочного ухода уже испытывает трудности с заполнением существующих вакансий по прямому уходу. Текучесть кадров в этой сфере высока — предполагаемый средний показатель составляет 77% в год для работников по прямому уходу, обеспечивающих уход на дому и 99% для помощников медсестер в домах престарелых. Как набор, так и удержание сиделок около пациента являются давними проблемами (Scales K., 2022). Недостаточная подготовка работников, осуществляющих непосредственный уход, закрепляет их ложную характеристику как «низкоквалифицированных» работников, не готовит их к сложности и трудностям своей роли, подрывает удовлетворенность работой и сохранение кадров, а также напрямую влияет на качество ухода за больными деменцией.

Какую опасность представляет больной с деменцией Альцгеймера для обслуживающего его персонала?

Непосредственный уход является физически и эмоционально сложной работой, что не находит должного отражения в стандартах обучения или компенсации для этой рабочей силы. В качестве одного из показателей можно привести данные о производственном травматизме Бюро статистики труда показывают, что помощники медсестер в домах престарелых почти в восемь раз чаще, чем работники США в целом, подвергались травмам на рабочем месте в 2020 году (PHI, 2023).

Навигация по уходу за пациентом с болезнью Альцгеймера

Что из себя представляет навигация по уходу за пациентами с болезнью Альцгеймера?

Навигация по уходу за больными деменцией имеет много общего с программами навигации по уходу в других областях, например, в онкологии. Однако здесь ставится акцент на личностно-ориентированной, уполномоченной поддержке на протяжении всего пути ухода за больными деменцией. Это включает в себя удовлетворение немедицинских потребностей, уникальных для ухода за больными деменцией, таких как управление поведением и доступ к услугам и поддержке на уровне сообщества для людей с деменцией и лиц, осуществляющих уход за ними. Подход остается гибким для адаптации к новым методам лечения и диагностическим тестам, прогрессированию заболевания или другим индивидуальным потребностям по мере их возникновения. Основным принципом навигации по уходу за больными деменцией является признание важности «диады по уходу» — партнерства между людьми, живущими с болезнью Альцгеймера или другими видами деменции, и лицами, осуществляющими уход за ними, - во всех аспектах ухода за больными деменцией.

Какие основные принципы навигации по уходу за больным с деменцией Альцгеймера?

Можно выделить несколько принципов такой навигации: ориентация на личность и семью, чтобы обеспечить сотрудничество и повысить вовлеченность; учет культурные особенности и устраняйте неравенство в доступе к медицинской помощи и службам поддержки; распределение четко определенных ролей и обязанностей для всех членов команды по управлению уходом за больными деменцией; устранить препятствия, связанные с медицинскими, юридическими, финансовыми, эмоциональными и другими сферами, с которыми сталкиваются люди, живущие с деменцией, и их партнеры по уходу; обеспечение обучения и координацию таким образом, чтобы они расширяли возможности, были ориентированы на решение и основывались на сильных сторонах; концентрация на семейной ячейке, как ее определяет человек, страдающий деменцией; планирование процессов и составление протоколов основаны на фактических данных.
 

Болезнь Альцгеймера у женщин

Почему женщины чаще чем мужчины подвержены болезни Альцгеймера?

Почти две трети американцев с болезнью Альцгеймера — женщины. Из 6,9 миллионов человек в возрасте 65 лет и старше, страдающих деменцией Альцгеймера в Соединенных Штатах, 4,2 миллиона — женщины и 2,7 миллиона — мужчины. Это составляет 11% женщин и 9% мужчин в возрасте 65 лет и старше в Соединенных Штатах (Rajan K.B., et al., 2021). Женщины в среднем живут дольше мужчин, а пожилой возраст является наибольшим фактором риска для болезни Альцгеймера. Эта разница в выживаемости способствует более высокой распространенности болезни Альцгеймера и других деменций у женщин по сравнению с мужчинами. Однако не ясно, отличается ли риск развития болезни Альцгеймера или других деменций у мужчин и женщин одного и того же возраста. Большинство исследований заболеваемости обнаружили значимой разницы между мужчинами и женщинами в доле, у которых развивается болезнь Альцгеймера или другие деменции в любом данном возрасте. Однако, некоторые европейские исследования сообщили о более высокой заболеваемости деменцией среди женщин в пожилом возрасте или более высокой заболеваемости среди мужчин. Таким образом, различия в риске деменции между мужчинами и женщинами могут частично зависеть от возраста, когорты рождения и/или географического региона.

Какое влияние оказывает генетический фактор на риск возникновения болезни Альцгеймера у мужчин и женщин?

Ряд исследований показали, что генотип APOE-e4, наиболее известный распространенный генетический фактор риска деменции болезни Альцгеймера, может иметь более сильную связь с деменцией Альцгеймера и дегенерацией центральной нервной системы у женщин, чем у мужчин.

Чем отличается течение болезни Альцгеймера у мужчин и женщин?

Различия в течении болезни Альцгеймера у мужчин и женщин могут быть основаны на биологии, например, на хромосомных или гормональных различиях, связанных с репродуктивным анамнезом (т. е. половые различия), или на том, как социальные и культурные факторы распределяются между мужчинами и женщинами или испытываются ими (т. е. гендерные различия), или на сочетании этих двух факторов (Mielke M.M., et. al., 2022). Однако мета-анализ не обнаружил никакой разницы между мужчинами и женщинами в связи между APOE-e4 и деменцией Альцгеймера в целом, хотя возраст играл интересную интерактивную роль. То есть, APOE-e4 был связан с более высоким риском болезни Альцгеймера у женщин, чем у мужчин, в возрасте от 55 до 70 лет, когда, как считается, APOE оказывает наибольшее влияние. Неясно, может ли влияние APOE-e4 зависеть от полового гормона эстрогена (Kang J.H., et al., 2012).

Литература

Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, G. M. & Wyss–Coray, T. (2000). Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiology of aging, 21(3), 383-421.

Alzheimer, A., Stelzmann, R. A., Schnitzlein, H. N., & Murtagh, F. R. (1995). An English translation of Alzheimer's 1907 paper," Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde". Clinical anatomy (New York, NY), 8(6), 429-431.

2020. Alzheimer's disease facts, figures. Alzheimers Dement. 2020

Alzheimers Dement. 2024. May; 20(5): 3708–3821. Published online 2024 Apr 30. doi: 10.1002/alz.13809

PMCID:

Alzheimer, A. (1907). Uber eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. All Z Psychiatr, 64, 146-148.

Alzheimer's Association. (2019). 2019 Alzheimer's disease facts, and figures. Alzheimer's & dementia.15. (3), 321-387.

Alzheimer, A. (1911). Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters. Zeitschrift für die gesamte Neurologie und Psychiatrie, 4(1), 356-385.

Amjad H, Mulcahy J, Kasper JD, et al. Do caregiving factors affect hospitalization risk among disabled older adults? J Am Geriatr Soc. 2021;69(1):129‐139.

Ammar A., Trabelsi K., Müller P., Bouaziz B., Boukhris O., Glenn J.M., Bott N., Driss T., Chtourou H., Müller N., et al. The Effect of (Poly) phenol-Rich Interventions on Cognitive Functions and Neuroprotective Measures in Healthy Aging Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Clin. Med. 2020. 9:835.

Bartus, R. T., Dean III, R. L., Beer, B., & Lippa, A. S. (1982). The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science, 217(4558), 408-414.

Bastos AM, Schoffelen J-M. A tutorial review of functional connectivity analysis methods and their interpretational pitfalls. Front Syst Neurosci. 2016.9:175.

Bateman, R. J., Xiong, C., Benzinger, T. L., Fagan, A. M., Goate, A., Fox, N. C. & Morris, J. C. (2012). Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine, 367(9), 795-804.

Bassiony MM, Steinberg MS, Warren A, et al. Delusions and hallucinations in Alzheimer’s disease: prevalence and clinical correlates. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: 99–107

Bergeron D, Gorno-Tempini ML, Rabinovici GD, et al. Prevalence of amyloid-β pathology in distinct variants of primary progressive aphasia. Ann Neurol 2018; 84: 729–40

Beshir SA, Aadithsoorya AM, Parveen A, Goh SSL, Hussain N, Menon VB. Aducanumab therapy to treat Alzheimer's disease: A narrative review. Int J Alzheimers Dis. 2022. 9343514.

Blocq, P., & Marinescu, G. (1892). Sur les lésions et la pathogénie de l'épilepsie dite essentielle.

Boyle PA, Yu L, Leurgans SE, et al. Attributable risk of Alzheimer's dementia attributed to age‐related neuropathologies. Ann Neurol. 2019.85(1):114‐124.

Buglio D.S., Marton L.T., Laurindo L.F., Guiguer E.L., Araújo A.C., Buchaim R.L., Goulart R.D.A., Rubira C.J., Barbalho S.M. The Role of Resveratrol in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s disease: A Systematic Review. J. Med. Food. 2022.25.797–806.

Canevelli M, Grande G, Lacorte E, et al. Spontaneous reversion of mild cognitive impairment to normal cognition: A systematic review of literature and meta‐analysis. J Am Med Dir Assoc. 2016;17(10):943‐948

Caruana M., Cauchi R., Vassallo N. Putative Role of Red Wine Polyphenols against Brain Pathology in Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Front. Nutr. 2016.3:31.

Casarotto S, Määttä S, Herukka S-K, Pigorini A, Napolitani M, Gosseries O, Niskanen E, Könönen M, Mervaala E, Rosanova M, Soininen H, Massimini M. Transcranial magnetic stimulation-evoked EEG/cortical potentials in physiological and pathological aging. NeuroReport. 2011.22. (12):592–597

Cavanna AE and Trimble MR. The precuneus: a review of its functional anatomy and behavioural correlates. Brain 2006; 129(Pt 3), 564–583.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC).2023

Chayer, C., & Freedman, M. (2001). Frontal lobe functions. Current neurology and neuroscience reports, 1(6), 547-552.

Chen Ch-L. et .al. Associations among sleep quality, sleep duration, and Alzheimer's disease biomarkers: A systematic review and meta‐analysis. Alzheimers Dement. 2025. Mar. 21(3): e70096.

Chou E.J., Keevil J.G., Aeschlimann S., Wiebe D.A., Folts J.D., Stein J.H. Effect of ingestion of purple grape juice on endothelial function in patients with coronary heart disease. Am. J. Cardiol. 2001. 88:553–555

Coben, L. A., Danziger, W., & Storandt, M. (1985). A longitudinal EEG study of mild senile dementia of Alzheimer type: changes at 1 year and at 2.5 years. Electroencephalography and clinical neurophysiology, 61(2), 101-112.

Cohen-Mansfield J, Golander H, Cohen R. Rethinking psychosis in dementia: an analysis of antecedents and explanations. Am J Alzheimers Dis Other Demen. (2017) 32:265–71.

Cummings J.L., Zhong K., Kinney J.W., Heaney C., Moll-Tudla J., Joshi A., Pontecorvo M., Devous M., Tang A., Bena J. Double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept trial of bexarotene Xin moderate Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 2016;8:4

Crutch SJ, Schott JM, Rabinovici GD, et al. Consensus classification of posterior cortical atrophy. Alzheimers Dement 2017; 13: 870–84.

Cummings, J., Isaacson, S., Mills, R., Williams, H., Chi-Burris, K., Corbett, A., & Ballard, C. (2014). Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet, 383(9916), 533-540.

Cummings J, Apostolova L, Rabinovici GD, et al. Lecanemab: Appropriate use recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2023/10(3):362‐377.

Cummings JL, et al. A practical algorithm for managing Alzheimer’s disease: what, when, and why? Ann Clin Transl Neurol. 2015.2(3):307–323.

Decourt B., Wilson J., Ritter A., Dardis C., DiFilippo F.P., Zhuang X., Cordes D., Lee G., Fulkerson N.D., St Rose T., et al. MCLENA-1: A Phase II Clinical Trial for the Assessment of Safety, Tolerability, and Efficacy of Lenalidomide in Patients with Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer’s Disease. Open Access J. Clin. Trials. 2020/12:1–13.

Di Paolo, G., & Kim, T. W. (2011). Linking lipids to Alzheimer's disease: cholesterol and beyond. Nature Reviews Neuroscience, 12(5), 284-296.

Díaz-Caneja, C. M., Cervilla, J. A., Haro, J. M., Arango, C., & de Portugal, E. (2019). Cognition and functionality in delusional disorder. European Psychiatry, 55, 52-60.

Dubois B, Albert ML. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer’s disease? Lancet Neurol 2004; 3: 246–48

Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Revising, the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon. Lancet Neurol 2010; 9: 1118–27.

Dubois B, Hampel H, Feldman HH, et al. Preclinical Alzheimer’s disease: definition, natural history, and diagnostic criteria. Alzheimers Dement 2016; 12: 292–323

Ebert &. Kirch. (1998). Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. European journal of clinical investigation, 28(11), 944-949.

Ehrenberg, A. J., Suemoto, C. K., França Resende, E. D. P., Petersen, C., Leite, R. E. P., Rodriguez, R. D., ... & Grinberg, L. T. (2018). Neuropathologic correlates of psychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s disease, 66(1), 115-126.

Fineberg, S. K., & Corlett, P. R. (2016). The doxastic shear pin: delusions as errors of learning and memory. Cognitive Neuropsychiatry, 21(1), 73-89.

Ferreri F, Guerra A, Vollero L, Ponzo D, Määtta S, Könönen M, Vecchio F, Pasqualetti P, Miraglia F, Simonelli I, Corbetta M, Rossini PM. TMS-EEG biomarkers of amnestic mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: a proof-of-concept six years prospective study. Front Aging Neurosci. 2021.13:737281.

Gklinos P., Papadopoulou M., Stanulovic V., Mitsikostas D.D., Papadopoulos D. Monoclonal Antibodies as Neurological Therapeutics. Pharmaceuticals. 2021;14:92.

Fischer, C. E., Ting, W. K. C., Millikin, C. P., Ismail, Z., Schweizer, T. A., & Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative. (2016). Gray matter atrophy in patients with mild cognitive impairment/Alzheimer's disease over the course of developing delusions. International journal of geriatric psychiatry, 31(1), 76-82.

Fogel H, Levy-Lamdan O, Zifman N, Hiller T, Efrati S, Suzin G, Hack DC, Dolev I, Tanne D. Brain network integrity changes in subjective cognitive decline: a possible physiological biomarker of dementia. Front Neurol. 2021.12:699014.

Friedman EM, Shih RA, Langa KM, Hurd MD. U.S. prevalence and predictors of informal caregiving for dementia. Health Aff. 2015;34(10):1637‐1641.

Geroldi C, Akkawi NM, Galluzzi S, Ubezio M, Binetti G, Zanetti O, et al. Temporal lobe asymmetry in patients with Alzheimer’s disease with delusions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000.69.187–191

Goni L., Fernández-Matarrubia M., Romanos-Nanclares A., Razquin C., Ruiz-Canela M., Martínez-González M.Á., Toledo E. Polyphenol intake and cognitive decline in the Seguimiento Universidad de Navarra (SUN) Project. Br. J. Nutr. 2021.126.43–52

Goodman M. S., Kumar S ., Zomorrodi R., Ghazala Z., Cheam A. S. M., Barr M. S., et al. (2018). Theta-gamma coupling and working memory in Alzheimer’s dementia and mild cognitive impairment. Front. Aging Neurosci. 10. 101. 10.3389

Gordon BA, Blazey TM, Su Y, et al. Spatial patterns of neuroimaging biomarker change in individuals from families with autosomal dominant Alzheimer's disease: A longitudinal study. Lancet Neurol. 2018;17(3):241‐250.

Grill J.D., Tam S., Thai G., Vides B., Pierce A.L., Green K., Gillen D.L., Teng E., Kremen S., Beigi M., et al. Phase 2A Proof-of-Concept Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Nicotinamide in Early Alzheimer Disease. Neurology. 2025;104:e210152

Guo Y, Dang G, Hordacre B, Su X, Yan N, Chen S, Ren H, Shi X, Cai M, Zhang S, Lan X. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex modulates electroencephalographic functional connectivity in Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2021.13:679585.

Gutzmann H., Hadler D. Sustained efficacy and safety of idebenone in the treatment of Alzheimer’s disease: Update on a 2-year double-blind multicentre study. J. Neural Transm. Suppl. 1998;54:301–310.

Gurin, L., & Blum, S. (2017). Delusions and the right hemisphere: a review of the case for the right hemisphere as a mediator of reality-based belief. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences, 29(3), 225-235.

Hall J., et al. Exploring the potential of combining transcranial magnetic stimulation and electroencephalography to investigate mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a systematic review. Gero Science. 2024. Aug. 46(4): 3659–3693.

Hunt A, Schonknecht P, Henze M, Seidl U, Haberkorn U, Schroder J. Reduced cerebral glucose metabolism in patients at risk for Alzheimer's disease. Psych Res: Neuroimaging. 2007.155.147‐154.

Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science 1992; 256: 184–85.

Hampel, H., Mesulam, M. M., Cuello, A. C., Farlow, M. R., Giacobini, E., Grossberg, G. T... & Khachaturian, Z. S. (2018). The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer’s disease. Brain, 141(7), 1917-1933.

Hey J.A., Abushakra S., Blennow K., Reiman E.M., Hort J., Prins N.D., Sheardova K., Kesslak P., Shen L., Zhu X., et al. Effects of Oral ALZ-801/Valiltramiprosate on Plasma Biomarkers, Brain Hippocampal Volume, and Cognition: Results of 2-Year Single-Arm, Open-Label, Phase 2 Trial in APOE4 Carriers with Early Alzheimer’s Disease. Drugs. 2024.84.811–823

Hickman, S. E., & El Khoury, J. (2014). TREM2 and the neuroimmunology of Alzheimer's disease. Biochemical pharmacology, 88(4), 495-498.

Hill NL, Kolanowski AM, Gill DJ. Plasticity in early Alzheimer’s disease: an opportunity for intervention. Top Geriatr Rehabil. 2011.27(4):257–267.

Horvath, A., Szucs, A., Csukly, G., Sakovics, A., Stefanics, G., & Kamondi, A. (2018). EEG and ERP biomarkers of Alzheimer's disease: a critical review. Frontiers in bioscience (Landmark edition), 23, 183-220.

Hosking, D. E., Eramudugolla, R., Cherbuin, N., & Anstey, K. J. (2019). MIND not Mediterranean diet related to 12-year incidence of cognitive impairment in an Australian longitudinal cohort study. Alzheimer's & Dementia, 15(4), 581-589.

Huijbers, W., Mormino, E. C., Schultz, A. P., Wigman, S., Ward, A. M., Larvie, M. & Sperling, R. A. (2015). Amyloid-β deposition in mild cognitive impairment is associated with increased hippocampal activity, atrophy and clinical progression. Brain, 138(4), 1023-1035.

Jedidi H, Daury N, Capa R, et al. Brain metabolic dysfunction in Capgras delusion during Alzheimer’s disease: a positron emission tomography study. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015; 30: 699–706.

Jessen F et al. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement.10, 844–852 (2014)

Ikeda M, Shigenobu K, Fukuhara R, Hokoishi K, Nebu A, Maki N, et al. Delusions of Japanese patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry. (2003) 18:527–32.

Ibanez-Casas, I., De Portugal, E., Gonzalez, N., McKenney, K. A., Haro, J. M., Usall, J.,. & Cervilla, J. A. (2013). Deficits in executive and memory processes in delusional disorder: a case-control study. PLoS One, 8(7), e67341.

Ismail, Z., Creese, B., Aarsland, D., Kales, H. C., Lyketsos, C. G., Sweet, R. A., & Ballard, C. (2022). Psychosis in Alzheimer disease—mechanisms, genetics and therapeutic opportunities. Nature Reviews Neurology, 18(3), 131-144.

Izzo N.J., Yuede C.M., LaBarbera K.M., Limegrover C.S., Rehak C., Yurko R., Waybright L., Look G., Rishton G., Safferstein H., et al. Preclinical and clinical biomarker studies of CT1812: A novel approach to Alzheimer’s disease modification. Alzheimers Dement. 2021;17:1365–138

Kang JH, Grodstein F. Postmenopausal hormone therapy, timing of initiation, APOE and cognitive decline. Neurobiol Aging. 2012;33(7):1129‐1137.

Kapasi, A., DeCarli, C., & Schneider, J. A. (2017). Impact of multiple pathologies on the threshold for clinically overt dementia. Acta neuropathologica, 134, 171-186.

Karant S. et al. Prevalence and clinical phenotype of quadruple misfolded proteins in older adults. JAMA Neurol. 77, 1299–1307 (2020).

Keys, A., & Keys, M. (2006). How to eat well and stay well. The Mediterranean way. FDM.

Kitchigina V. F. (2018). Alterations of coherent theta and gamma network oscillations as an early biomarker of temporal lobe epilepsy and Alzheimer’s disease. Front. Integr. Neurosci. 12:36.

Kopp, W. (2019). How western diet and lifestyle drive the pandemic of obesity and civilization diseases. Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy, 2221-2236.

Kumfor, F., Liang, C. T., Hazelton, J. L., Leyton, C. E., Kaizik, C., Devenney, E., ... & Landin‐Romero, R. (2022). Examining the presence and nature of delusions in Alzheimer's disease and frontotemporal dementia syndromes. International Journal of Geriatric Psychiatry, 37(3)

Kwon O.Y., Lee S.H. Ishige okamurae Suppresses Trimethyltin-Induced Neurodegeneration and Glutamate-Mediated Excitotoxicity by Regulating MAPKs/Nrf2/HO-1 Antioxidant Pathways. Antioxidants. 2021.10:440

Lehmann D, Skrandies W. Reference-free identification of components of checkerboard-evoked multichannel potential fields. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1980.48.609–621..

Lim MM, Gerstner JR, Holtzman DM. The sleep‐wake cycle and Alzheimer's disease: What do we know? Neurodegener Dis Manag. 2014.4(5):351‐362.

Lo JC, Groeger JA, Cheng GH, Dijk DJ, Chee MW. Self‐reported sleep duration and cognitive performance in older adults: a systematic review and meta‐analysis. Sleep Med. 2016.17:87‐98.

López‐García S, Lage C, Pozueta A, et al. Sleep time estimated by an actigraphy watch correlates with CSF tau in cognitively unimpaired elders: the modulatory role of APOE. Front Aging Neurosci. 2021.13:663446.

Louveau, A., Smirnov, I., Keyes, T. J., Eccles, J. D., Rouhani, S. J., Peske, J. D., ... & Kipnis, J. (2015). Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature, 523(7560), 337-341.

Lucey BP, Mawuenyega KG, Patterson BW, et al. Associations between beta‐amyloid kinetics and the beta‐amyloid diurnal pattern in the central nervous system. JAMA Neurol. 2017.74(2):207‐215

Liew, T. M. (2020). Neuropsychiatric symptoms in cognitively normal older persons, and the association with Alzheimer’s and non-Alzheimer’s dementia. Alzheimer's Research & Therapy, 12, 1-14.

Lisman J. E., Jensen O. (2013). The theta-gamma neural code. Neuron 77 1002–1016.

Makeig S. Auditory event-related dynamics of the EEG spectrum and effects of exposure to tones. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1993. 86. (283–293):1993.

Makeig S, Debener S, Onton J, Delorme A. Mining event-related brain dynamics. Trends Cogn Sci. 2004.8(5):204–210.

Majer, R., Simon, V., Csiba, L., Kardos, L., Frecska, E., & Hortobágyi, T. (2019). Behavioural and psychological symptoms in neurocognitive disorders: Specific patterns in dementia subtypes. Open Medicine, 14(1), 307-316.

Majer, R., Adeyi, O., Bagoly, Z., Simon, V., Csiba, L., Kardos, L... & Frecska, E. (2020). Neuropsychiatric symptoms, quality of life and caregivers’ burden in dementia. Open Medicine, 15(1), 905-914.

Manca, R., Valera-Bermejo, J. M., Venneri, A., & Alzheimer’s disease Neuroimaging Initiative. (2023). Accelerated atrophy in dopaminergic targets and medial temporo-parietal regions precedes the onset of delusions in patients with Alzheimer’s disease. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 273(1), 229-241.

McKhann GM et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association workgroup. Alzheimers Dement. 7, 263–269 (2011).

Mattsson-Carlgren N, Leuzy A, Janelidze S, et al. The implications of different approaches to define AT (N) in Alzheimer disease. Neurology 2020; 94: e22

Mielke MM, Aggarwal NT, Vila‐Castelar C, et al. Consideration of sex and gender in Alzheimer's disease and related disorders from a global perspective. Alzheimers Dement. 2022

Modrego, P. J., & Lobo, A. (2018). Determinants of progression and mortality in Alzheimer's disease: a systematic review. Neuropsychiatry, 8(5), 1465-1475.

Nakamura Y., et al. Brexpiprazole treatment for agitation in Alzheimer's dementia: A randomized study. Alzheimers Dement. 2024. Nov; 20(11): 8002–8011.

Nagata T, Ishii K, Ito T, et al. Correlation between a reduction in Frontal Assessment Battery scores and delusional thoughts in patients with Alzheimer’s disease. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63: 449–454.

Nagata T., et al. The Association Between. Distinct Delusional Ideations and Depressive Symptoms in Alzheimer”s Disease: A Re-Analysis of CATIE-AD. J Alzheimers Dis. 2024; 101(2): 661–670

Nebes RD, Buysse DJ, Halligan EM, Houck PR, Monk TH. Self‐reported sleep quality predicts poor cognitive performance in healthy older adults. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2009.64(2):180‐187.

Nakaaki, S., Sato, J., Torii, K., Oka, M., Negi, A., Nakamae, T. & Mimura, M. (2012). Neuroanatomical abnormalities before onset of delusions in patients with Alzheimer’s disease: a voxel-based morphometry study. Neuropsychiatric disease and treatment, 1-8.

Nomura K, Kazui H, Wada T, et al. Classification of delusions in Alzheimer’s disease and their neural correlates. Psychogeriatrics 2012; 12: 200–210

O’Brien J. L., O’Keefe K. M., LaViolette P. S., DeLuca A. N., Blacker D., Dickerson B. C., et al. (2010). Longitudinal fMRI in elderly reveals loss of hippocampal activation with clinical decline. Neurology 74 1969–1976.

Pearce D, Gould RL, Roughley M, et al. Paranoid and misidentification subtypes of psychosis in dementia. Neurosci Biobehav Rev 2022; 134: 104529.

PHI. Direct Care Workers in the United States: Key Facts. New York, NY: PHI; 2023. > Accessed September 18, 2023

Qin S, Leong RLF, Ong JL, Chee MWL. Associations between objectively measured sleep parameters and cognition in healthy older adults: a meta‐analysis. Sleep Med Rev. 2023.67:101734

Rabassa M., Cherubini A., Zamora-Ros R., Urpi-Sarda M., Bandinelli S., Ferrucci L., Andres-Lacueva C. Low Levels of a Urinary Biomarker of Dietary Polyphenol Are Associated with Substantial Cognitive Decline over a 3-Year Period in Older Adults: The Invecchiare in Chianti Study. J. Am. Geriatr. Soc. 2015.63:938–946

Rajan KB, Weuve J, Barnes LL, McAninch EA, Wilson RS, Evans DA. Population estimate of people with clinical AD and mild cognitive impairment in the United States (2020‐2060). Alzheimers Dement. 2021;17(12):1966‐1975

Redlich, E. (1898). Uber miliare Sklerose der Hirnrinde bei seniler.Atrophie. Jahrb Psychiatry Neurol, 17, 208-216.

Shi L, Chen SJ, Ma. MY, et al. Sleep disturbances increase the risk of dementia: a systematic review and meta‐analysis. Sleep Med Rev. 2018.40:4‐16.

Shokri‐Kojori E, Wang GJ, Wiers CE, et al. β‐Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018.115(17):4483‐4488

Scales K. Transforming direct care jobs, reimagining long‐term services and supports. J Am Med Dir Assoc. 2022;23(2):207‐213.

Schneider L.S., Mangialasche F., Andreasen N., Feldman H., Giacobini E., Jones R., Mantua V., Mecocci P., Pani L., Winblad B., et al. Clinical trials and late-stage drug development for Alzheimer’s disease: An appraisal from 1984 to 2014. J. Intern. Med. 2014.275:251–283

Stark SM, Kirwan CB, Stark CEL. 2019. Mnemonic similarity task: a tool for assessing hippocampal integrity. Trends Cogn. Sci. 23, 938-951.

Singh A., Naidu P.S., Kulkarni S.K. Reversal of Aging and Chronic Ethanol-induced Cognitive Dysfunction by Quercetin a Bioflavonoid. Free Radic. Res. 2003.37:1245–1252.

Schott, B. H., Voss, M., Wagner, B., Wüstenberg, T., Düzel, E., & Behr, J. (2015). Fronto-limbic novelty processing in acute psychosis: disrupted relationship with memory performance and potential implications for delusions. Frontiers in behavioral neuroscience, 9, 144.

Seo Yoo Kim, Soo Jin Lee. The characteristics of cognitive and daily living functions of neurocognitive disorders with delusions in elderly Alzheimer’s disease. PeerJ. 2024; 12: e18026

Shcherbinin S., Evans C.D., Lu M., Andersen S.W., Pontecorvo M.J., Willis B.A., Gueorguieva I., Hauck P.M., Brooks D.A., Mintun M.A., et al. Association of Amyloid Reduction After Donanemab Treatment With Tau Pathology and Clinical Outcomes: The TRAILBLAZER-ALZ Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022;79:1015–1024

Smailovic, U., Koenig, T., Kåreholt, I., Andersson, T., Kramberger, M. G., Winblad, B., & Jelic, V. (2018). Quantitative EEG power and synchronization correlate with Alzheimer's disease CSF biomarkers. Neurobiology of aging, 63, 88-95.

Sperling, R. A., Dickerson, B. C., Pihlajamaki, M., Vannini, P., LaViolette, P. S., Vitolo, O. V.,. & Johnson, K. A. (2010). Functional alterations in memory networks in early Alzheimer’s disease. Neuromolecular medicine, 12, 27-43.

Squire, L. R., Stark, C. E., & Clark, R. E. (2004). The medial temporal lobe. Annu. Rev. Neurosci., 27(1), 279-306.

Sultzer, D. L., Brown, C. V., Mandelkern, M. A., Mahler, M. E., Mendez, M. F., Chen, S. T., & Cummings, J. L. (2003). Delusional thoughts and regional frontal/temporal cortex metabolism in Alzheimer’s disease. American Journal of Psychiatry, 160(2), 341-349.

Sultzer, D. L., Leskin, L. P., Melrose, R. J., Harwood, D. G., Narvaez, T. A., Ando, T. K., & Mandelkern, M. A. (2014). Neurobiology of delusions, memory, and insight in Alzheimer disease. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 22(11), 1346-1355.

Sur S, Sinha VK. Event-related potential: an overview. Ind Psychiatry J. 2009.18(1):70–73.

Tetreault, A. M., Phan, T., Orlando, D., Lyu, I., Kang, H., Landman, B., & Alzheimer’s. Disease Neuroimaging Initiative. (2020). Network localization of clinical, cognitive, and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Brain, 143(4), 1249-1260.

Thaung Zaw J.J., Howe P.R.C., Wong R.H.X. Does phytoestrogen supplementation improve cognition in humans? A systematic review. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2017/1403:150–152

Todd S, Barr S, Roberts M, Passmore AP. Survival in dementia and predictors of mortality: A review. Int J Geriatr Psychiatry. 2013.28. (11):1109‐1124

Tzeng, R. C., Tsai, C. F., Wang, C. T., Wang, T. Y., & Chiu, P. Y. (2018). Delusions in patients with dementia with Lewy bodies and the associated factors. Behavioural Neurology, 2018(1), 6707291.

Youngworth RN, Gallagher BB, Stamper BL. An overview of power spectral density (PSD) calculations. In Opt Manuf Test VI. 2005.5869.206–216.

Wang Y, Qin Y, Li H, Yao D, Sun B, Li Z, Li X, Dai Y, Wen C, Zhang L, Zhang C, Zhu T, Luo C. Abnormal functional connectivity in cognitive control network, default mode network, and visual attention network in internet addiction: a resting-state fMRI study. Front Neurol. 2019.10:1006.

Ward A, Tardiff S, Dye C, Arrighi HM. Rate of conversion from prodromal Alzheimer's disease to Alzheimer's dementia: A systematic review of the literature. Dement Geriatr Cogn Disord Extra. 2013.3(1):320‐332.

Weng, P. H., Chen, J. H., Chiou, J. M., Tu, Y. K., Chen, T. F., Chiu, M. J., ... & Chen, Y. C. (2018). The effect of lifestyle on late-life cognitive change under different socioeconomic status. PLoS One, 13(6), e0197676.

Van. Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2023.388:9‐21

Vöglein, J., Ricard, I., Noachtar, S., Kukull, W. A., Dieterich, M., Levin, J., & Danek, A. (2020). Seizures in Alzheimer’s disease are highlyrecurrent and associated with a poor disease course. Journal of neurology, 267, 2941-2948.

Zhao, Q. F., Tan, L., Wang, H. F., Jiang, T., Tan, M. S., Tan, L.,. & Yu, J. T. (2016). The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis. Journal of affective disorders, 190, 264-271.

Zhang F., Gannon M., Chen Y., Yan S., Zhang S., Feng W., Tao J., Sha B., Liu Z., Saito T., et al. β-amyloid redirects norepinephrine signaling to activate the pathogenic GSK3β/tau cascade. Sci. Transl. Med. 2020.12:eaay693.