Фармакологическая терапия обсессивно-компульсивного расстройства

В настоящее время отсутствует специфическая фармакологическая терапия навязчивых состояний, как, впрочем и не разработаны методы их медикаментозной профилактики.

В конце 90-х годов ХХ века эффективность антидепрессантов из группы СИОЗС и кломипрамина при лечении ОКР отметили различные исследовательские центры. Однако, они также показали, что от 30 до 50% пациентов, страдающих навязчивыми состояниями слабо отвечают или вообще не реагируют на действие антидепрессантов. В первую очередь здесь речь идет о терапии СИОСЗ навязчивых состояний на фоне различных тиков, шизотипического расстройства личности, при определенной трудности дифференциации обсессий с бредом.

Вообще отмечено, что чем меньше выраженность симптомов органического поражения центральной нервной системы, тем больше вероятность позитивного эффекта антидепрессантов при навязчивых состояниях.

На процесс химической передачи влияет скорость высвобождения нейротрансмиттера. Чтобы управлять этой скоростью, прием препарата должен быть длительным, но с регулярными перерывами. Подобный прием сенсибилизирует рецепторы, а постоянный — десенсибилизирует их и вызывает толерантность к препарату. Иными словами, для предупреждения формирования толерантности, психотропный препарат желательно принимать несколько раз в сутки.

Фармакологическое лечение навязчивых состояний должно быть достаточно длительным и продолжаться не менее года. Отметим, что и эффект от терапии антидепрессантами, в частности, даже кломипрамином в данном случае в среднем проявляется достаточно медленно и лишь спустя 2-3 месяца после начала такого лечения.

Также долгосрочно, по крайней мере не менее года, должна продолжаться и терапии антидепрессантами навязчивых состояний.

Результаты двойного слепого контролируемого исследования демонстрируют, что в течение нескольких недель после преждевременного прекращения лечения у большинства больных симптоматика навязчивых состояний возвращается

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRIs) широко применяются при лечении обсессивно-компульсивного расстройства: флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. В последнее время для терапии навязчивостей пробуют использовать и ингибиторы обратного захвата серотонина — порэпинефрина (СИОЗСН, SNRIs).

Терапия этими препаратами оправданна вследствие частой коморбидности обсессивно-компульсивного расстройства с депрессией, которая также успешно лечится этими препаратами. Сравнительно слабовыраженные побочные эффекты этих медикаментов, по сравнению, например, с трициклическими антидепрессантами, также считаются положительным моментом подобной терапии.

Почти все медикаменты из группы антидепрессантов СИОЗС обладают примерно равной эффективностью в отношении лечения навязчивых состояний. По мнению большинства исследователей терапия этими препаратами должна проводиться на более высоком уровне доз (в 2-3 раза выше), чем терапия обычного эпизода депрессии.

Создается впечатление, что из данной группы препаратов большим эффектом в плане купирования проявлений обсессивно- компульсивного расстройства, обладает пароксетин, при среднем уровне доз 40-60 мг. в день.

В исследовании S. Romano et.al. (2001) было показано, что риск возникновения рецидива меньше у больных, принимавших флуоксетин в дозе 60 мг., по сравнению с пациентами, получавшими меньшие дозы этого антидепрессанта.

В литературе встречаются работы демонстрирующий сравнительно высокий эффект при навязчивых состояний сертралина (даже превышающий эффект кломипрамина).

На наш взгляд, терапия антидепрессантами из группы СИОЗС должна продолжаться не менее одного года с целью профилактики рецидива навязчивых состояний и дальнейшего улучшения психического статуса больных.

В то же время, лишь половина пациентов демонстрирует позитивный отклик в ответ на прием этих медикаментов (от 30 до 60%). Результаты последних исследований говорят о том, что примерно 30-40% пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством невосприимчивы к СИОЗС или слабо реагируют на них

Мета-анализ показывает, что эти препараты менее эффективны, чем кломипрамин, что обычно связывается с антихолинергическим эффектом последнего, однако, последний и ограничивает прием кломипрамина, вследствие большого количества неприятных побочных эффектов последнего

Отметим, необходимости мониторинга суицидальных мыслей и тенденции к самоповреждению у тех молодых людей, которые принимают флуоксетин или флувоксамин.

Обычно для лечения навязчивых состояний требуются более высокие дозы антидепрессантов из группы СИОЗС, чем для лечения расстройств депрессивного спектра, при этом примерно у 65% больных симптоматика обсессивно-компульсивного расстройства редуцируется почти на 50%. Терапию, если мы имеем дело со взрослым человеком, а не ребенком или подростком, допустимо начинать со средних доз антидепрессантов из группы СИОЗС.

При обсессивно-компульсивном расстройстве, ассоциированном с тиками, процент пациентов, откликающихся на фармакотерапию, еще ниже, чем при простом невротическом расстройстве, поэтому этим пациентам может потребоваться дополнительное назначение атипичного антипсихотика. Из 6 препаратов группы СИОЗС, имеющихся в продаже, — флуоксетина, флувоксамина, сертралина, пароксетина, циталопрама и эсциталопрама — только эсциталопрам оказался неэффективен для лечения обсессивно-компульсивного расстройства у взрослых пациентов. Флуоксетин, флувоксамин, сертралин и пароксетин показали свою эффективность в лечении навязчивых состояний у детей.

Хотя сравнительные показатели безопасности позволяют использовать СИОЗС более широко, чем традиционные ТЦА, распространенными побочными действиями СИОЗС являются головная боль, тошнота, рвота, диарея, анорексия, изменение массы тела, бессонница, седация, акатизия, сексуальные нарушения и ажитация. Совсем недавно результаты нескольких исследований депрессии у детей, проведенных в Великобритании, усилили беспокойство ученных по поводу риска усугубления суицидальных мыслей и действий у детей при приеме СИОЗС. Отметим, что повышение частоты аутоагрессивных действий и мыслей было связано главным образом с пароксетином. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств «Врачи США» рекомендуют при лечении детей применять с осторожностью все СИОЗС до тех пор, пока не будут получены результаты дальнейших контролируемых исследований.

Препараты группы СИОЗС различаются по химической структуре, мощности блокады обратного захвата серотонина пресинаптическими нервными окончаниями, а также по активным метаболитам и степени угнетения различных печеночных изоферментов цитохрома P450. Последние характеристики имеют особенно важное клиническое значение для пациентов, параллельно принимающих другие препараты, особенно при использовании флуоксетина, флувоксамина и пароксетина.

Обычная начальная доза флуоксетина составляет 5-20 мг, с последующим повышением примерно каждые 5-7 дней до ~ 10-80 мг в сутки.

Начальная доза сертралина составляет 25-50 мг в сутки, с последующим повышением также каждые 5-7 дней примерно до 50-200 мг в сутки.

Начальная доза флувоксамина составляет 25-50 мг в сутки, с последующим повышением также каждые 5 дней примерно до 50-300 мг в сутки.

Начальная доза пароксетина составляет 5-10 мг, с последующим повышением примерно до 10-60 мг в сутки.

Начальная доза циталопрама составляет 5-10 мг, с последующим повышением примерно до 20-40 мг в сутки.

Как и в случае с кломипрамином, при использовании СИОЗС часто даже в высоких дозах клинический эффект наступает только через 8-12 недель. Если лечение одним препаратом группы СИОЗС не дает ожидаемых результатов, многие службы здравоохранения рекомендуют заменить его другим препаратом этой группы. К сожалению, количество пациентов, у которых происходит рецидив симптомов навязчивых состояний в течение всего лишь нескольких недель после отмены препарата, составляет до 90%.

В исследованиях D. Denys et.al. (2004) было показано, что почти 20% пациентов с навязчивыми состояниями нечувствительных к действию антидепрессантов из группы СИОЗС, продемонстрировали эффект при назначении им венлафаксина, препарата, влияющего на обратный захват не только серотонина, но и норэпинефрина.

Анксиолитики, хотя и несколько облегчают состояние больных, но должны быть лимитированы 2 недельным отрезком времени и, в дальнейшем, смениться антидепрессантами из группы СИОЗС.

В случае сочетания обсессивно-компульсивных расстройств с депрессией отмечена эффективность препаратов лития.

В литературе встречается немного сведений об эффективности СИОЗС при разных вариантах обсессивно-компульсивных расстройств, однако, предполагается, что боязнь заражения в меньшей степени, чем другие навязчивые состояния чувствительна к терапии этими препаратами. В общем, чем больше в клинической картине обсессивно-компульсивного расстройства выражены ритуалы, тем меньшей эффективности СИОЗС здесь следует ожидать.

Отсутствует единая точка зрения в отношение эффективности антипсихотиков при купировании прроявляний обсессивно-компульсивного расстройства, с точки зрения одних авторов, такие препараты как клозапин и в меньшей степени респиридон могут усилить выраженность навязчивых состояний, другие, например,такие как оланзапин — ослабить их интенсивность.

В нашей практике при лечении стойких навязчивых состояний, в качестве второго этапа фармакологической терапии мы использовали антидепрессанты из группы СИОЗС (сертралин, пароксетин) в сочетании с небольшими дозами таких современных антипсихотиков как оланзапин (2,5-5 мг.) или зипрасидон (40-80 мг.).

В процессе терапии навязчивых состояний, учитывая необходимость длительного приема антидепрессантов, крайне важно контролировать безопасность и эффективность подобного лечения.

Тревожно-мнительные черты характера пациентов, склонных к этим состояниям приводят к тому, что многие из них относятся к плацебо-реакторам, т.е. людям, наглядно реагирующим на сам факт назначения того или иного нового препарата.

По нашим данным, на плацебо-реакции наслаивается и легкость объективного возникновения разнообразных побочных эффектов при назначении данному контингенту больных современных психотропных средств. Отсюда значимость недопустимости терапии обсессивно-компульсивного расстройства большим количеством препаратов (более 2-х) или медикаментами, влияющими на различные системы рецепторов. Так, в частности, трициклические антидепрессанты, действующие не только на серотонинергические, но и на адренергические и холинергические рецепторы, на наш взгляд, нежелательны и опасны при терапии навязчивых состояний.

Эти препараты, как известно, способны привести к изменению проводимости сердечной мышцы и могут вызвать аритмии. Некоторые пациенты с навязчивыми состояниями склонны и к паническим атакам, которые по моему наблюдению, сложнее поддаются терапии в том, случае если имеет место пролапс митрального клапана и различной степени выраженности нарушения сердечного ритма. В своей практике мы были свидетелем присоединения к навязчивым состояниям панических атак после назначения больному трициклических антидепрессантов.

В нашей практике для лечения навязчивых состояний, как в структуре невротических, а тем более личностных расстройств, мы стараемся не пользоваться транквилизаторами из группы бензодиазепинов. Несмотря на то, что эти транквилизаторы способны ослабить интенсивность тревоги, в большинстве случаев они при этом усиливают симптомы депрессии.

Традиционно бензодиазепины применяются в медицине в качестве анксиолитических, седативных, снотворных и миорелаксирующих средств. Иногда эти медикаменты назначают перед проведением неприятных для пациента процедур, например, различного рода эндоскопий, так как эти препараты обычно успокаивают пациента и, кроме того, могут вызвать антероградную амнезию, устраняя воспоминания о неприятной процедуре.

Широкое применение этих медикаментов в клинике расстройств тревожного спектра, зачастую необоснованное и неоправданное назначение их пациентам не только психиатрами, психотерапевтами, но также неврологами и терапевтами заставляет обратить на эти транквилизаторы особое внимание.

В своих работах мы сравнительно мало писали о бензодиазепинах, в противовес антидепрессантам («Депрессия», 2006) и антипсихотикам («Шизофрения», 2009), поэтому в настоящей книги попытаемся частично восполнить этот пробел и рассказать о бензодиазепинах более подробно. Если читатель владеет данной информацией, то этот фрагмент книги он может пропустить, однако, мы рекомендуем ввиду сложившейся практики частого назначения бензодиазепинов при лечении навязчивых состояний, отнестись к этим медикаментах достаточно серьезно.

Считается, что действие бензодиазепинов опосредуется тормозным нейромедиатором — ГАМК, регулирующим активность хлорных каналов в мембране возбудимых клеток.

Центральные бензодиазепиновые рецепторы аллостерически взаимодействую с рецепторами ГАМК, потенцируя ее эффект, что в свою очередь вызывает усиление потока ионов хлора через клеточную мембрану нейронов.

В результате этих процессов происходит частичная реполяризация (стабилизация) мембраны и снижение ее проницаемости.

Большинство бензодиазепинов окисляется в печени под действием микросомальных цитохром — Р450 — оксидаз со смешанными функциями — I фаза , во II фазе образующиеся метаболиты соединяются с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой.

Общеизвестно, что для купирования тревоги применяются такие бензодиазепины, как:

• алпразолам (ксанакс),
• клоназепам (клонапин),
• хлордиазепоксид (либриум),
• диазепам (валиум),
• оксазепам (серакс),
• феназепам,
• диазепам (сибазон, седуксен).

Бензодиазепины снимают мышечный спазм, купируют судорожный припадок, ослабляют выраженность абстинетном синдроме различной этиологии, помогают при «синдроме беспокойных ног», а также применяются для анестезии.

В кардиологии кратковременный эффект бензодиазепинов может быть полезным при купировании тревоги, возникшей на фоне приступа стенокардии или инфаркта миокарда, при проведении коронарографии (лоразепам 0,5 мг., диазепам 2-5 мг.).

В то же время, большое количество побочных эффектов бензодиазепинов приводит к частому возникновению нежелательных состояний. Особенно опасно назначение этих препаратов лицам пожилого и старческого возраста.

Применение бензодиазепинов может вызвать парадоксальный эффект, проявляющий себя в раздражительности, возбуждении и даже возникновении галлюцинаций.

Бензодиазепины противопоказаны беременным и кормящим женщинам, поскольку эти препараты проникают через плацентарный барьер и попадают в грудное молоко. Особенно опасно применение бензодиазепинов в первом триместре беременности в плане формирования у плода дисморфизма и в конце беременности из-за опасности развития абстинентного синдрома (тремор, повышенный мышечный тонус, возбуждение и др.) у новорожденного.

Они противопоказаны больным с проявлениями выраженной миастении и тяжелой депрессии, поскольку обладают миорелаксирующей активностью и угнетают центральную нервную систему.

Эти медикаменты нельзя назначать при закрытоугольной форме глаукомы, так как они обладают холиноблокирующим эффектом.

Бензодиазепины стабилизируют мембраны клеток сердечной мышцы и гладкомышечные клетки сосудов, однако, у пожилых больных, особенно тех, кто страдает нарушениями сердечного ритма или заболеваниями печени, эти вещества могут снижать артериальное давление и нарушать функцию сердца.

Вероятно, из всех бензодиазепинов наиболее безопасным является альпразолам, поскольку в отличии от других препаратов этой группы его действие преимущественно сфокусировано на анксиолитическом эффекте и в гораздо меньшей степени проявляет себя в плане седативного, снотворного и миорелаксирующего эффекта. Следует все же помнить, что альпразолам считается высокопотентным короткодействующим препаратом и в силу этого может сравнительно быстро формировать зависмость.

Альпразолам применяют при хронических тревожных или панических расстройствах, обычно при отсутствии при этом нарушений поведения.

При лечении невротических расстройств его нередко назначают при панических атаках (алпразолам в дозе менее, чем 0,25 мг.).

Некоторые авторы рекомендуют при генерализованном тревожном расстройстве назначать для кратковременной терапии диазепам в дозе — 2,5-10 мг. Этот препарат также применяют при мышечных спазмах центрального генеза, при абстинетном синдроме, при двигательном возбуждении и алкогольном делирии. Отметим, что его не стоит применять при депрессии и психозах, поскольку в первом случае он может стать причиной самоубийства, при втором — спровоцировать спутанность сознания, падение артериального давления и угнетение дыхательного центра.

На наш взгляд, применение диазепама при лечении навязчивых состояний и вообще расстройств тревожного спектра неоправданно, во-первых, потому что на ранней фазе своего действия он может сам вызывать возбуждение, во-вторых, данный препарат практически не влияет на активность вегетативной нервной системы.

Достаточно частыми побочными эффектами бензодиазепинов являются различной степени выраженности психомоторные расстройства. Несмотря на то, что через 3-4 недель приема этих препаратов нарушения моторики ослабевают в своей выраженности, вождение автомобиля, работа с движущимися механизмами при назначении бензодиазепинов становиться крайне опасной.

Среди когнитивных нарушений, возникающих на фоне приема транквилизаторов следует отметить ухудшение долговременной памяти и даже возможность развития антероградной амнезии. Вообще основным побочным эффектом бензодиазепинов считается дозозависимая антероградная амнезия. Принято считать, что бензодиазепины ослабляю на кратковременную память, но не влияют на долговременную.

Тот факт, что бензодиазепины способны угнетать респираторный центр (особенно при внутривенном введении) делает абсолютно неоправданным их назначение пациентам, страдающим легочными заболеваниями.

Бензодиазепины вызывают терапевтически резистентные варианты зависимости, особенно у пациентов с зависимым расстройством личности, наличием в анамнезе алкоголизма, лекарственной зависимости или злоупотреблении психоактивными веществами.

В настоящее время под зависимостью психиатры понимают не только физическую зависимость, а совокупность когнитивных, аффективных, поведенческих и физиологических признаков, которые указывают на труднопреодолимое влечение к приему препаратов и неспособность контролировать его потребление, несмотря на такие отрицательные последствия, как возникновение соматических заболеваний, ухудшение качества жизни и трудности, возникающие при межличностной коммуникации.

Чем короче период действия бензодиазепинов, тем больше вероятность формирования зависимости от этих препаратов. Особенно опасны в плане формирования зависимости такие медикаменты как: феназепам, альпразолам и окзазепам, у которых период активного действия менее 12 часов.

Отметим, что фармакологическую зависмость, врачи часто путают с психологическим привыканием к лекарственным препаратам

Бензодиазепины значительно потенцируют седативный эффект наркотиков, алкоголя и барбитуратов.

Вообще, бензодиазепины плохо сочетаются с другими медикаментами, так, например, они повышают концентрацию в крови антидепрессантов из группы СИОЗС и гормональных препаратов (оральные контрацептивы); изменяют метаболизм некоторых антибиотиков (эритромицин). С другой стороны они снижают содержание в плазме крови концентрацию карбамазепина и некоторых других антиконвульсантов. Бензодиазепины также нарушают абсорбцию антацидов и антихолинергических препаратов.

В литературе отмечен сравнительно редко встречающийся парадоксальный эффект бензодиазепинов, который проявляет себя тревогой, возбуждением и агрессией

Общеизвестно достаточно тяжелое и трудно купируемое состояние больных после отмены длительного приема бензодиазепинов. По нашим данным, в той или иной степени выраженности, симптомы абстинентного синдрома здесь волнообразно колеблясь в своей интенсивности могут сохраняться до месяца и более (4-6 волн усиления выраженности тревоги и вегетативных расстройств).

Абстинетный синдром становиться особенно выраженным если назначать бензодиазепины короткого периода действия (феназепам, альпразолам) или применять высокие дозы этих препаратов.

Для того, чтобы ослабить выраженность симптомов абстинентного синдрома бензодиазепины короткого периода действия на несколько дней замещают более безопасными транквилизаторами, постепенно уменьшая их дозу. Вообще, постепенная отмена транквилизаторов представляется более оправданной через резкое прекращение лечения.

Для купирования расстройств со стороны вегетативной нервной системы применяют бета-блокаторы. В своей практике при отмене бензодиазепинов мы назначали больным с целью ослабить выраженность тревоги внутривенные капельные вливания раствора мексидола 4,0 на 200,0 физиологического раствора.

В виду риска развития зависимости, опасности применения бензодиазепинов при алкольной интоксикации, не следует назначать эти медикаменты при алкогольной и лекарственной зависимости. При лечении бензодиазепинами необходимо предупредить пациента об ограниченном сроке их применения, недопустимости самостоятельного и скрытого от врача повышения доз, эпизодический прием этих препаратов с целью избегания тревоги и тех ситуаций, в которых она потенциально может возникнуть.

Если врач все же назначает пациенту эти медикаменты, он всегда должен помнить, что применение бензодиазепинов должно быть всегда кратковременным и в идеале ограничиваться 5-7 днями. Это положение отчасти вступает в противоречие с тем фактом, что для терапии многих расстройств тревожного спектра, имеющих склонность к хроническому течению, в частности, генерализованного тревожного расстройства и панических атак, требуется достаточно продолжительное назначение транквилизаторов.

Однозначно не следует назначать транквилизаторы на длительный срок с целью терапии бессонницы.

На практике часто приходится встречаться с необходимостью замены необоснованно назначенных на длительный срок бензодиазепиновых транквилизаторов современными антидепрессантами. Некоторые психиатры рекомендуют проводить такую замену постепенной в течение трех недель с еженедельным уменьшением дозы на 25% и одновременным назначением антидепрессантов. Отмена транкивлизаторов во всех случаях все же сопровождается усилением тревоги, особенно в течении первой недели после прекращения приема препаратов (Дашкина Г.К., 2010).

В связи с повторяющимися эпизодами появления навязчивых состояний, склонности к пароксизмальности и стереотипии некоторых из них, в частности, при эпилепсии или при отдельных органических поражений центральной нервной системы представляет интерес применение при обсессивно-компульсивной симптоматике антиконвульсантов (вальпроаты, карбамазепин, топирамат, ламотриджин). Однако, каких-либо серьезных специальных исследований, посвященных оценке эффективности этих препаратов при навязчивых состояний не проводилось.

Альфа 2-адренергические агонисты и бета-адренергические блокаторы могут применяться при терапии навязчивых состояний, сопровождающихся интенсивным чувством тревоги и выраженными вегетативными нарушениями.

Одни авторы сообщали об эффективности антиандрогенов при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (Casas M., et. al., 1986), другие писали об эффекте при этой патологии предшественника глюкозы — инозитола (Fux M., et. al., 1996), который оказался также эффективным при лечении многих расстройств тревожного спектра и депрессии, третьи исследователи отмечали позитивный эффект иммуносупрессоров (в последнем случае влияние на иммунную систему было особенно эффективным, если подтверждался факт перенесенной стрептококковой инфекции), однако, серьезных исследований влияния вышеуказанных препаратов на выраженность навязчивых состояний не проводилось.