Аутоиммунный энцефалит

Терминология 

Что понимается под термином аутоиммунный энцефалит? 

"Аутоиммунный энцефалит" - аутоиммунное заболевание ,  расстройство, вызванное воздействием собственных низкомолекулярных белков ( ауто-антител) на измененные , например, вирусной инфекцией поверхности клеток мозга.   В последнее время описаны расстройства , связанные с антителами против внутриклеточных мишеней: глиальным фибриллярно-ассоциированным белком (GFAP) и кельх-подобным белком 11 (KLH-11), причем , оба расстройства отвечают на иммунотерапию.  

Эпидемиология 

Следует иметь ввиду , что аутоиммунный энцефалит (AE) является редким заболеванием с кумулятивной заболеваемостью примерно от 3 до 9 случаев на миллион человеко-лет, и на долю общих состояний приходится высокая доля случаев, ошибочно принимаемых за аутоиммунный энцефалит (Dubey D, et.al., 2018).

Клиническая картина аутоиммунного энцефалита 

Какие аутоиммунные энцефалиты могут проявлять симптоматикой психоза? 

Многие формы аутоиммунного энцефалита сопровождаются психическими расстройствами, включая психозы.   Выраженные психические расстройства , связанные с аутоиммунным энцефалитом (NMDAR-AbE), часто являются начальными признаками этого заболевания у взрослых.  

Какой процент больных аутоиммунным энцефалитом первоначально обращаются за помощью к психиатрам? 

Аутоиммунный энцефалит в последнее время все чаще выявляется у пациентов с под-острым началом потери памяти, измененным психическим статусом и/или психопатологическими симптомами — основными клиническими характеристиками современных диагностических критериев этого психоневрологического расстройства. До 77% пациентов с аутоиммунным энцефалит впервые обращаются к психиатрам, как к первым специалистам за помощью.

Патогенез аутоиммунного энцефалита 

В чем заключается разница патогенеза аутоиммунного энцефалита вызванного онкологическим и неврологическим заболеваниями? 

     Аутоиммунный энцефалит, вызывается поверхностными антителами к рецепторам и клеткам нейроглии.  Эта болезнь связана с ауто-антителами, которые нацелены на внеклеточный домен поверхностного белка клеток центральной нервной системы. Напротив, большинство синдромов, преимущественно пара-неопластических, характеризующихся «онко-нейрональными» антителами (Hu, Yo, Ma, Ri и CV2/CRMP5), направлены против внутриклеточных антигенов, демонстрируя ограниченный ответ на иммунотерапию (Leypoldt F, Wandinger K., et.al., 2014).

Диагностика аутоиммунного энцефалита ( Flanagan E., et.al., 2023)

Клиническая диагностика

 Какие выделяют клинические признаки аутоиммунного энцефалита?

Для аутоиммунного энцефалита типично: стертое или бурное начало; множество сопутствующих заболеваний, вызывающих когнитивный дефицит (полипрагмазия, хроническая боль, фибро-миалгия, нарушения сна); признаки функционального неврологического расстройства, митохондриального заболевания

Психологическая диагностика

Что показывает нейропсихологическое исследование пациентов с аутоиммунным энцефалитом?

Специфическими результатами нейропсихологического теста при аутоиммунном энцефалите является доминирование нарушений памяти

Инструментальная диагностика

Какие изменения структуры мозга можно выявить при проведении магнитно-резонансной томография?

При аутоиммунном энцефалите изображение на магнитно-резонасной томографии может быть без патологических знаков, возможны признаки: прогрессирующая атрофия без аномалий или усиления сигнала; при этом объем поражение мозга продолжает увеличиваться, несмотря на иммунотерапию

Лабораторная диагностика

Что показывает исследование спинномохговой жидкости при аутоиммунном энцефалите? 

В спинномозговой жидкости пациентом с аутоиммунным энцефалитом могут отстуствовать признаки воспаления. 

•   Серология
• Антитела к тиреопероксидазе любого титра, к GAD65 с низким титром
• к комплексу потенциал-зависимых калиевых каналов, отрицательные в отношении LGI1/CASPR2 , низкий титр положительных антител к CASPR2 (часто случайное выявление антител в обычных лабораториях)
• Антитела к NMDAR чаще выявляются в сыворотке , чем в спинномозговой жидкости
• Положительный результат иммуноблота или линейного блота на антитела изолированно

    Антитела, обнаруженные с помощью вестерн-блоттинга/линейного блоттинга или иммуноблота в отдельности, часто дают ложно-положительные результаты и требуют осторожной интерпретации.

   Некоторые нейрональные ауто-антитела обладают очень высокой специфичностью в отношении аутоиммунного энцефалита (АE) и привели к его лучшему распознаванию и родственных расстройств в целом. Тем не менее, многие пациенты являются серо-негативными (возможно, до 50%), что еще больше подчеркивает важность точного анамнеза, обследования и вспомогательных пара-клинических диагностических тестов (таких как магнитно-резонансная томография, воспалительные параметры спинномозговой жидкости и электроэнцефалограммы).

     В алгоритмической оценке, чтобы соответствовать по крайней мере возможным критериям AE, пациентам требуется подострый дебют (быстрое прогрессирование менее 3 месяцев) дефицит рабочей памяти (кратковременная потеря памяти), измененный психический статус (измененный уровень сознания, летаргия или изменение личности) или психопатологические симптомы с по крайней мере 1 из новых очаговых изменений CNS, недавно начавшиеся судороги, плеоцитоз спинномозговой жидкости и поддерживающая МРТ. 

    Эти тесты дополняются тестами на антитела IgG, специфичными для AE, индексом IgG CSF и олигоклональными полосами, ЭЭГ и редко биопсией головного мозга для дальнейшего уточнения диагностической достоверности. Специфичность обеспечивается требованием разумного исключения других диагнозов и различными уровнями диагностической достоверности (возможной, вероятной и определенной).

     Наиболее частым проявлением аутоиммунного энцефалита помимо тех, которые указаны в руководствах по AE, можно считать изолированные припадки (12%), аналогичные частоте, о которой сообщалось ранее для изолированных припадков в целом при энцефалите LGI1 (13%) и анти-NMDA-рецепторном энцефалите (12%) (Rodriguez A, et.al., 2022).

Ошибочный диагноз аутоиммунного энцефалита

Какие психоневрологические расстройства могут имитировать проявления аутоиммунного энцефалита? 

Диагностические имитации аутоиммунного энцефалита гораздо более распространены, чем собственно аутоиммунный энцефалит, включая токсико-метаболические энцефалопатии, функциональные неврологические расстройства, первичные психические расстройства, нейродегенеративные расстройства, новообразования и эпилепсию. 

Какое заболевание может скрываться под маской шизофрении?    

  Такое заболевание, как аутоиммунный энцефалит практически игнорируются психиатрами и обычно проходят под вывеской "шизофрения". Постоянный читатель моих заметок знает, что я периодически возвращаюсь к этой теме . Это происходит по ряду причин : во - первых, я полагаю, что причины и механизмы практически всех психических расстройство сопровождаются изменениями со стороны иммунной, эндокринной и нервной систем организма и , что коррекция выявленных в этих системах нарушений, часто приводит к выздоровлению моих пациентов; во - вторых, заманчиво заменить "шизофрению" на аутоиммунный энцефалит, который часто хорошо поддается имунотерапии; в - третьих , не сомневаюсь , что терапия психических расстройств нейролептиками и антидепрессантами почти не касается  причин этих расстройств, а проходит рядом с ними , как-бы, по касательной и, что знание иммунологии существенно облегчает работу психиатра , особенно, работающего с психозами или обсессивно - компульсивными расстройствами.

Пациентам с какими диагнозами чаще всего ставиться ошибочный диагноз аутоиммуного энцефалита? 

Ошибочный диагноз аутоиммунного энцефалита чаще всего; ставится женщинам (61%);  в случае острого / подострого (52%)  или скрытого  ( более 3-х месяцев) (48%) начала болезни;  пациентам с функциональным неврологическим расстройствам (25%); при дегенеративных расстройствах нервной системы (болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, болезнь Крейтцфельдта – Якоба) (25%); полиморфном психотическом расстройстве , шизофрении; наличии когнитивного дефицита вследствие соматических и неврологических заболеваний ( фибромиалгия, хроническая усталость, нарушения сна ) (10%);  новообразованиях головного мозга (глиома височной доли) (9%); эпилепсия ( аутоиммунный синдром эпилепсии) (4%). Стоит отметить, что  специфические признаки изменений при проведении магнитно-резонасной томографии выявляются у 18% пациентов с аутоиммунным энцефалитом, а плеоцитоз спинномозговой жидкости в 19% случаев, повышение антител к тиреопероксидазе (39%). Побочные реакции от иммунотерапии составляют 20% случаев ошибочно поставленного диагноза "аутоиммунный энцефалит".  Переоценка положительных сывороточных антител имеет место в 50% случаев, неправильная интерпретация неврологических и психопатологических симптомов  в 38%

Дифференциальный диагноз аутоиммунного энцефалита

Как часто пациентам с нейродегенеративными заболеваниями ставится диагноз аутоиммунного энцефалита? 

Аутоиммунный энцефалит встречается гораздо реже, чем первичное психическое расстройство, например, составляя менее 1% с пациентов с первым эпизодом психоза. На нейродегенеративные расстройства приходилось 20% ошибочных диагнозов, а незаметное начало и отсутствие нейровоспаления при тестировании помогают отличить аутоиммунный энцефалит от этих заболеваний.  Однако колебания состояния у пациентов с болезнью с тельцами Леви и быстрое прогрессирование болезни Крейтцфельдта-Якоба с перекрывающимися результатами магнитно-резонасной томографии могут затруднить это различие.

Обнаружение каких белков в спинномозговой жидкости позволяют дифференцировать аутоиммунный энцефалит от ряда дегенеративных заболеваний нервной системы? 

Визуализация и анализ спинномозговой жидкости на предмет обнаружения амилоида и тау- и прионов в спинномозговой жидкости с конверсией в реальном времени, вызванной сотрясением, являются новыми маркерами, которые помогают диагностировать болезнь Альцгеймера и болезнь Крейтцфельдта-Якоба соответственно. При этом 28% таких пациентов соответствует критериям аутоиммунного энцефалита и обычно имеют перекрывающиеся результаты магнитно-резонасной томографии или показатли , полученные в результате анализа спинномозговой жидкости. 

Как отличить глиому височной доли от аутоиммунного энцефалита? 

Глиома височной доли может также имитировать аутоиммунный энцефалит; однако, здесь нет стойкого ответа на иммунотерапию, наличие масс-эффекта на МРТ и отсутствие воспаления спинномозговой жидкости могут помочь в постановке правильного диагноза.

Отдельные варианты аутоиммунного энцефалита 

NMDAR-AbE энцефалит

Какая типичная динамика течения аутоиммунного NMDA - энцефалита? 

  При NMDAR-AbE появлению психоневрологическим симптомов часто предшествуют вирусные продромальные симптомы, такие как головная боль, лихорадка, миалгия и ринит, которые обычно возникают примерно за 4–14 дней до начала заболевания. За этим следует острая психопатологическая симптоматика с последующими судорогами и когнитивными нарушениями. Примерно через 1–4 недели у пациентов обычно развиваются характерные двигательные нарушения , кататоническая симптоматика, нарушения произвольных движений и даже кома , что часто приводит к госпитализации в отделение интенсивной терапии.

Какие психоневрологические симптомы являются достаточно специфическими для NMDAR-AbE энцефалита? 

  Особенности NMDAR-AbE эндо-фенотипированы более подробно, причем выявлены  некоторые отличительные характеристики этого энцефалита. Исследования двигательных нарушений показывают, что это достаточно широко распространенная особенность, может быть основным симптомов ауто-иммуного энцефалита у детей и подростков и, наряду с психическими расстройствами, может быть затяжным его проявлением , продолжаясь в этой группе в среднем 112  дней. Описания двигательного расстройства, связанного с NMDAR-AbE   потребовали широкого спектра критериев, чтобы охватить его полную клиническую картину, характеризующуюся необычной комбинацией стереотипных движений, хореи и дистонии, которые классически не наблюдаются все вместе при других двигательных расстройствах .

Какие психопатологические симптомы типичны для NMDAR-AbE энцефалита? 

  Систематический обзор, охвативший 464 пациентов с NMDAR-AbE, продемонстрировал сложность психопатологии, связанной с NMDAR-AbE, с необычным в других отношениях сочетанием симптомов измененного поведения, поведенческих (68%), признаков психоза (67%) и аффективных расстройств (47%), нередко сосуществующих у отдельных пациентов. Эта совокупность не была эффективно отражена отдельными критериями первичных психопатологических синдромов в таких классикациях психических расстройств , как DSM-V или ICD-11. . Это, вероятно, поможет врачам начать лечение даже до получения результатов исследования ауто-антител, что становится нашей обычной практикой и связано с улучшением результатов лечения пациентов.

Может ли NMDAR-AbE проявляться как изолированный психопатологический синдром?

 Эта гипотеза кажется привлекательной, поскольку глутаматергическая дисфункция считается ключевой в патогенезе шизофрении и нарушении передачи сигналов NMDAR посредством различных модальностей, способных вызывать симптомы психоза. 

Диагностика NMDAR-Ab энцефалита

Какие лабораторные методы исследования могут подтвердить наличие NMDAR-Ab энцефалита?

Сывороточные NMDAR-Ab были обнаружены у пациентов с ранними или первыми проявлениями психоза . Тем не менее , опубликованы и противоречивые результаты: некоторые исследователи обнаружили (обычно небольшие) различия между распространенностью NMDAR-антител в сыворотке крови у пациентов с первым эпизодом психоза и контрольной группой, а другие не обнаружили различий. Эти данные, в свою очередь, породили несколько сравнений, которые выявили важные различия в методологиях анализа, сроках сбора образцов и тестируемых материалах. Несмотря на то, что методологические различия могут объяснять гетерогенность результатов исследования, в целом представляется, что NMDAR-антитела в спинномозговой жидкости, в идеале протестированные с использованием комбинации тканевой иммунохимии и анализов на живых клетках, предоставляют очень специфическую (хотя и не 100%) диагностическую информацию. Действительно, положительная реакция на эту комбинацию не была обнаружена у больших групп пациентов с шизофренией или первым эпизодом психоза . Эти исследования показывают, что, хотя могут возникать моно- и олигосимптоматические проявления NMDAR-AbE (например, ранние формы психоза), обычно при рецидиве NMDAR-AbE, они представляют собой подавляющее меньшинство случаев. Скорее, в большинстве случаев резкое начало вместе с описанными выше каноническими диффузными и мультимодальными клиническими признаками следует рассматривать как основные особенности NMDAR-AbE.

GABA - энцефалит 

В чем заключаются особенности клинической симптоматики GABAAR энцефалита? 

   Совсем недавно были описаны пациенты с антителами GABAAR. В ранних исследованиях описывались пациенты с выраженными припадками, которые могут быть потенциальной причиной резистентного к лечению эпилептического статуса, требующего интенсивной терапии. У пациентов также часто обнаруживались нарушения памяти, дезориентация и психические расстройства .

Диагностика GABAAR энцефалита

Какое инстрмунетальное исследование помогает поставить диагноз GABAAR энцефалита?

 В литературе подчеркивается, что по сравнению с другими энцефалитами , связанными с поверхностными антителами к нейронам  (NSAb), Магнитно-резонасная томография выявляет аномалии у больных GABAAR энцефалита примерно в 80% случаев, что считается специфичным диагностическим признаком. У большинства пациентов наблюдаются широко распространенные кортикально-подкорковые гиперинтенсивности T2/FLAIR преимущественно в височных или лобных долях с ограниченным распространением диффузии, они динамичны, реагируют на иммунотерапию и рецидивируют. Эти данные визуализации могут быть ключом к раннему тестированию аутоантител и назначению иммунотерапии в правильном клиническом контексте.

GFAP - энцефалит 

В чем заключаются клинические и анатомические особенности GFAP - энцефалита?

Антитела к GFAP были были описаны в группе синдромом, реагирующих на иммунотерапию, часто с проявлениями менингита с энцефаломиелитом. В саой крупной серии исследований продромальный вирусный период наблюдался у большинства пациентом с GFAP - энцефалитом, так у 94% имел место менингит,энцефалит или миелит, около 30% пациентов имели сопутствующие антитела в AQP4 или NMDAR и у около 30% выявлялась неоплазия. 

Диагностика GFAP - энцефалита

О чем говорит выявление GFAP в спинномозговой жидкости? 

Тестирование антител к GFAP с спинногмозговой жидкости можно считать ключом к установлению диагноза GFAP - энцефалита. Поскольку GFAP является внутриклеточным белком, эти антитела можно считать биологическими маркерами основного патологического процесса, но их нельзя считать при этом патогеннными. Компоненты спинномозговой жидкости в большинстве случаев аномальны: плеоцитоз лимфоцитов (среднее количество клеток 80 / мкл), повышенный уровень белка и олигоклональные полосы присутствуют примерно в 50% случаев.

Что может показать радиологическое исследование пациентов с GFAP - энцефалитом?

Характерное усиление контрастности головного мозга выявило линейный радиальный периваскулярный паттерн около перивентрикулярного белого вещества,при этом также можно наблюдать и лептоменингеальное усиление сигнала. В спинном мозге часто наблюдается продольно-распространенный миелит с центральным усилением. Кроме того, усиление контрастности наблюдается примерно в двух третях случаев.  

Какие изменения на электроэнцефалограмме можно выявить при  GFAP - энцефалите?

Электроэнцефалограмма при  GFAP - энцефалите может быть аномальной с генерализованным замедлением. 

Лечение пациентов с GFAP - энцефалитом

О чем говорит резистетность к иммунотерапии при подозрении на GFAP - энцефалит?

Пациенты с GFAP - энцефалитом по-разному реагируют на лечение, однако показано, что 73% пациентов с менингоэнцефаломиелитом отвечают на иммунотерапию первой линии, тогда как препараты второй линии необходимы в рефрактерных или рецидивирующих случаях, что также должно направить внимание врача к более детальному поиску новообразований 

Лечение аутоиммунного энцефалита

Какими методами можно лечить аутоиммунный энцефалит? 

Аутоиммунный энцефалит лечится с помощью иммунотерапии, плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобуллина и моноклональных антител (ритуксимаб). Из-за возможной излечимости аутоиммунного энцефалита крайне важно его раннее распознование. 

Кортикостероиды

К какому классу стероидов можно отнести кортизол? 

 Кортизол - эндогенный кортикостероид, вырабатываемый из холестерина в надпочечниках и действующий преимущественно на глюкокортикоидные рецепторы. Синтетические кортикостероиды, включая преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон, выбираются на основе предпочтения глюкокортикоидов. 

Какие механизмы терапевтического действия кортикостероидов при аутоиммунном энцефалите?

Точные механизмы, с помощью которых кортикостероиды лечат аутоиммунные заболевания центральной нервной системы, неясны, но, вероятно, основаны на сочетании их плеотропных способностей снижать проницаемость гемато-энцефалического барьера., быстро подавлять (в течение нескольких минут) транскрипцию генов, кодирующих про-воспалительные цитокины, хемокины и молекулы клеточной адгезии, репрессия ключевых иммуномодулирующих факторов транскрипции (например, NF-κB и AP-1), подавление функции миелоидных клеток и индукция апоптоза в лимфоцитах. 

Почему кортикостероиды считаются терапией первой линии при аутоиммунном энцефалите? 

Из-за явного улучшения когнитивных функций и частоты приступов в обсервационных исследованиях кортикостероиды чаще всего используются в качестве лечения первой линии у пациентов. Дозирование кортикостероидов и режимы отмены сильно различаются у разных врачей и зависят от аутоантител, лежащих в основе заболевания. Например, в случае NMDAR-AbE можно добиться успеха  в индукции кортикостероидов без постепенного снижения дозы, но при LGI1-AbE - энцефалите этот подход провоцирует рецидивы, что часто требует длительных курсов кортикостероидов при этом энцефалите.  

Чем опасна терапия аутоиммунного энцефалита кортикостероидами? 

К сожалению, побочные эффекты кортикостероидов многочисленны и включают бессонницу, сахарный диабет, гипертонию, остеопению, аваскулярный некроз, мышечную атрофию и психические расстройства. Многие из этих побочных эффектов связаны с длительностью лечения и дозой и особенно затрагивают пожилых пациентов, основную группу, страдающую энцефалитом, вызванным антителами к LGI1 - энцефалиту.

Плазмаферез и внутривенная введение иммуноглобулинов

Какая эффективность лечения аутоиммунного энцефалита плазмаферезом и внутривенным введением иммуноглобулинов?

   Плазмаферез (PLEX) и внутривенная введение иммуноглобулинов ( IVIG) являются хорошо зарекомендовавшими себя методами лечения аутоиммунного энцефалита и часто используются в качестве иммунотерапии первой линии .  Есть некоторые доказательства того, что добавление PLEX к кортикостероидам и IVIG обеспечивает превосходную эффективность .     Есть некоторые свидетельства того, что добавление плазмафереза (PLEX) к кортикостероидам и IVIG  обеспечивает более высокую эффективность лечения AE (Zhang Y, et.al., 2021).  Сегодня IVIG используется очень редко, так как PLEX, по-видимому, вызывает поразительные и быстрые улучшения у многих пациентов и может быть выполнен через периферическую канюляцию, что делает его одновременно эффективным и значительно снижающим риск.

Почему пациенты с аутоиммунным энцефалитом часто отказываются от плазмафереза и внутривенного введения иммуноглобулинов? 

. В нашей клинической практике используется сравнительно редко, поскольку PLEX, по-видимому, вызывает поразительное и быстрое улучшение у многих пациентов и может выполняться посредством периферической канюляции, что делает его эффективным и значительно снижает риски. Часто существуют логистические факторы, которые определяют использование либо IVIG, либо PLEX, включая нехватку иммуноглобулинов человека, нежелание некоторых пациентов принимать продукты человеческой крови, доступ к PLEX, способность пациента переносить эту процедуру, включая проблемы с сосудистым доступом. Тем не менее, IVIG  — единственный метод лечения аутоиммунного энцефалита с доказанной эффективностью в рандомизированном контролируемом исследовании (Dubey D, et.al., 2020).

Чем отличаются по своей эффективности плазмаферез от иммуноадсорбции при лечении аутоиммунного энцефалита?

    В качестве альтернативы PLEX, иммуноадсорбция была способна очистить аутоантитела как из сыворотки (97%), так и из спинномозговой жидкости (64%) в течение 4 дней, а устойчивое снижение уровня аутоантител наблюдалось через 4 недели и было связано с улучшением у 86% пациентов. Кроме того, иммуноадсорбция дает возможность избавить пациентов от воздействия продуктов переливания по сравнению с плазмаферезом.

Моноклональные антитела 

При каких вариантах аутоиммунного энцефалита целесообразно назначение пациентам ритуксимаба?

Химерное моноклональное антитело, направленное против B-клеточного маркера CD20 - ритуксимаб, широко используется при аутоиммунном энцефалите, чаще всего на самых ранних этапах NMDAR-AbE , но также и на более поздних этапах течения заболевания у пациентов . с аутоантителами против LGI1, CASPR2 и GAD. 

Препараты для лечения аутоиммунного энцефалита 

Насколько целесообразно лечить аутоиммунный энцефалит метотрексатом и азатиоприном? 

На применение таких препаратов, как метотрексат, азатиоприн и микофенолата мофетил, влияет множество факторов. Например, пациентов с NMDAR-AbE часто лечат пульсирующими кортикостероидами и PLEX с низким порогом перехода к препаратам второй линии, таким как ритуксимаб или циклофосфамид. Терапия первой и второй линии может вызвать длительную ремиссию примерно в 95% случаев, оставляя мало места для  использованию стероидсберегающих препаратов. 

Рецидивы аутоиммунного энцефалита

Какие причины рецидивов аутоиммунного энцефалита? 

Сообщаемая частота рецидивов выше у пациентов с заболеваниями, опосредованными антителами LGI1 и CASPR2, особенно если снижение дозы кортикостероидов происходит слишком быстро. Следовательно, здесь чаще используются стероидосберегающие препараты. Однако, рецидивы в наибольшей степени связаны с более быстрым снижением дозы стероидов, несмотря на использование стероидсберегающих препаратов.  

    Пациенты с LGI1-антителами ( богатая лейцином инактивированная глиома -1 ) представляют собой наиболее распространенную форму аутоиммунного энцефалита, который, вероятно, остается недостаточно распознанным из-за его частого скрытого начала, малозаметных фокальных припадков и его склонности к пожилым мужчинам, демографическим группам, традиционно не считающимся первичными аутоиммунными причинами.  У этих пациентов чаще всего наблюдаются частые фокальные припадки, часто патогномоничные фацио-плечевые дистонические припадки (FBDS). Ранняя иммунотерапия, особенно кортикостероидами, может предотвратить переход от FBDS к лимбическому энцефалиту (LE).

     Важно отметить, что фокальные припадки предшествуют лимбическому энцефалиту примерно в 75% случаев, что дает возможность изменить естественное течение болезни.  Пациенты, у которых развивается лимбический энцефалит, подвержены риску атрофии гиппокампа, связанной с фиксированным дефицитом памяти с сопутствующей длительной инвалидностью.

   Поразительной особенностью пациентов с LGI1-антителами является то, что около 25% проявляют побочные реакции на определенные противосудорожные препараты  первого поколения, в частности на карбамазепин и фенитоин, включая опасные для жизни реакции спектра Стивенса-Джонсона. Это клиническое наблюдение привело к подозрению на возможную ассоциацию человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в этой группе пациентов.

  При  NMDA - энцефалите (NMDAR-AbE)   психоневрологическим симптомам часто предшествуют вирусные продромальные симптомы, такие как головная боль, лихорадка, миалгия и острый ринит, которые обычно возникают примерно за 4–14 дней до начала заболевания. За этим следует острая нейропсихиатрическая картина с последующими судорогами и когнитивными нарушениями. Эти особенности NMDAR-AbE были эндофенотипированы более подробно, с выделением некоторых отличительных характеристик. Исследования ассоциированного двигательного расстройства показывают, что оно является общим признаком, может быть признаком у детей и подростков. Выраженные психопатологические симптомы, связанные с NMDAR-AbE, часто являются начальными признаками этого заболевания у взрослых, при этом до 77% пациентов впервые обращаются к психиатрам (Dalmau J, et.al., 2008).

   Систематический обзор, охватывающий 464 пациента с NMDAR-AbE, продемонстрировал сложность психопатологии, связанной с NMDAR-AbE, с необычным сочетанием поведенческих (68%), психотических (67%) и аффективных особенностей (47%), сосуществующих у отдельных пациентов.  Это созвездие не было эффективно отражено отдельными критериями DSM-V или ICD-10 для первичных психиатрических синдромов (Al-Diwani A, et.al., 2914).

    GFAP-антитела недавно были описаны в группе синдромов, чувствительных к иммунотерапии, часто с менингоэнцефаломиелитом в качестве классического всеобъемлющего проявления. В самой крупной на сегодняшний день серии ( n  = 102) вирусный продром наблюдался у большинства, 94% имели менингит, энцефалит или миелит, около 30% имели одновременные AQP4- или NMDAR-антитела и около 30% имели сопутствующую неоплазию (Flanagan E., et.al., 2017). Тестирование GFAP-антител в спинномозговой жидкости является ключом к установлению диагноза заболевания, и, поскольку GFAP является внутриклеточным белком, эти антитела, скорее всего, являются биомаркерами основного процесса, а не являются непосредственно патогенными.  В качестве вспомогательного средства диагностики МРТ почти всегда ненормальна при этом состоянии. Характерное усиление контраста головного мозга идентифицировало линейный радиальный периваскулярный рисунок через перивентрикулярное белое вещество, хотя также может быть лептоменингеальное усиление. В спинном мозге часто имеется продольно-распространенный миелит с центральным усилением. Кроме того, контрастное усиление наблюдается примерно в двух третях случаев.

     Компоненты спинномозговой жидкости в большинстве случаев являются аномальными, с плеоцитозом лимфоцитов (среднее число клеток 80/мкл), повышенным содержанием белка и олигоклональными полосами, присутствующими примерно в 50% случаев. ЭЭГ может быть ненормальной с генерализованным замедлением. 

    Пациенты по-разному реагируют на лечение, но было показано, что 73% пациентов с менингоэнцефаломиелитом реагируют на иммунотерапию первой линии, в то время как препараты второй линии необходимы в рефрактерных или рецидивирующих случаях, что также должно побудить к более детальному поиску новообразований.  Один из ключевых вопросов заключается в том, предполагает ли частое сосуществование GFAP-антител с антителами с другой реактивностью, что GFAP-антитела являются эпифеноменом, генерируемым как часть распространения эпитопа, или являются признаком патогенного GFAP-направленного Т-клеточного иммунитета.

    Выявление аутоиммунного энцефалита стало более частым в связи с открытием новых биомаркеров нейронных аутоантител и большей осведомленностью среди психиатров и неврологов, несмотря на то, что в целом этот диагноз остается редким.

Открытие новых антинейрональных и антиглиальных аутоантител повысило диагностическую чувствительность аутоиммунного энцефалита, а специфичность зависит от типа антител, методологии тестирования и вероятности наличия этого энцефалита до тестирования.

   Антитела к тиреопероксидазе положительны почти у 40% с ошибочно диагностированным аутоиммунном энцефалитом (AE). У ряда таких пациентов были сопутствующие серологические признаки системного аутоиммунитета с наиболее частым положительным результатом на антинуклеарные антитела. Нейральные аутоантитела выявлялись в сыворотке в 45% случаев, в то время, как в спинномозговой жидкости (CSF) они обнаруживались всего у 8% пациентов (Flanagan E., et.al., 2023). Незаметное появление симптомов и отсутствие результатов МРТ или CSF, указывающих на нейровоспаление, должны вызывать подозрение в отношении альтернативного диагноза.   Тем не менее, пациенты с LGI1 (наиболее распространенная форма аутоиммунного энцефалита), CASPR2m и антителами IgLON5 могут страдать в течение длительного времени с минимальными признаками отклонений от результатов лабораторных исследований, кроме самих аутоантител.

 Функциональные неврологические и психические расстройства являются широко распространенными альтернативными диагнозами, отличить которые от аутоиммунного энцефалита может быть сложно. AE все чаще выявляется у пациентов с психопатологической симптоматикой, напоминающей признаки шизофрении. При этом AE лучше поддается иммунотерапии

• Внутривенное или пероральное введение кортикостероидов ( психоз или возбуждение, связанное со стероидами, мания, депрессия, гастрит,  аваскулярный некроз тазобедренного сустава, бессонница, сердечная недостаточность, толстокишечный свищ , миопатия)
• Внутривенный иммуноглобулин ( асептический менингит, алопеция, спутанность сознания)
• Плазмаферез
• Микофенолата мофетил
• Ритуксимаб ( головная боль)
• Азатиоприн ( тошнота)
• Циклофосфамид
• Метотрексат
• Адренокортикотропный гормон

Препараты второй линии

  На использование таких препаратов, как метотрексат, азатиоприн и мофетил микофенолата, влияет множество факторов. Например, пациентов с NMDAR-AbE часто лечат импульсными кортикостероидами и PLEX с низким порогом перехода к препаратам второй линии, таким как ритуксимаб или циклофосфамид.

   Химерное моноклональное антитело, направленное против маркера В-клеток CD20 - ритуксимаб, широко используется при аутоиммунном энцефалите, чаще всего в самые ранние моменты времени при NMDAR-AbE, но также и на более поздних этапах течения заболевания у пациентов с ауто-антителами против LGI1, CASPR2 и GAD. Моноклональные антитела к рецептору IL-6 использовались при аутоиммунном энцефалите, рефрактерном к ритуксимабу, с обнадеживающими результатами. Бортезомиб является ингибитором протеасом. Поскольку протеосома наиболее активна в секретирующих антитела плазматических клетках, которые экспрессируют очень мало CD20, ее испытывают в рефрактерных случаях аутоиммунного энцефалита, когда лечение как первой, так и второй линии не дало результатов .

    Терапия первой и второй линии может вызвать длительную ремиссию примерно в 95% случаев, оставляя мало места для использования стероид-сберегающих препаратов. Зарегистрированная частота рецидивов выше у пациентов с заболеваниями, опосредованными антителами к LGI1 и CASPR2, особенно при слишком быстром снижении дозы кортикостероидов.