Одилон Редон
«Улыбающийся паук»
(1881)
Терминология
Что понимается под термином «делирий»?
Термин «делирий» происходит от латинского слова delirare, означающего «выходить из борозды», то есть отклоняться от прямой линии, быть невменяемым (Adamis D., et al., 2007). Психиатры понимают под «делирием» тяжелый и опасный для жизни нейропсихиатрический синдром, характеризующийся острым началом, измененным сознанием, проявляющимися нарушениями внимания, восприятия, мышления и др. У пациентов в состоянии делирия часто наблюдается изменение уровня возбуждения: от сниженной реакции на уровне, близком к коме, до повышенной бдительности и сильного возбуждения.
Эпидемиология делирия
Какая распространенность делирия и его послеоперационного варианта, в частности?
Распространенность делирия после операции колеблется от низкого процента у здоровых пациентов, перенесших небольшую плановую операцию, до более 20% у пациентов из группы высокого риска, перенесших обширное хирургическое вмешательство, особенно в неотложном состоянии (Watt J., et al., 2018). Например, в систематическом обзоре риска делирия у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, распространенность делирия составила 24% (Greaves D., et al., 2019). Метаанализ 2020 года, включавший 33 исследования стационарных пациентов показал, что общая распространенность делирия довольно высока и составляет 23% (Gibb K., et al., 2020).Распространенность послеоперационного делирия после транскатетерной замены аортального клапана составила 7,2% при трансфеморальном подходе и 21,4% при других подходах. Делирий часто встречается после острого инсульта: систематический обзор 32 исследований, проведенный в 2019 году, показал его распространенность на уровне 25% (Shaw R., et al., 2018). Делирий часто встречается у госпитализированных пожилых людей в обычных больницах, в наркологических клиниках - «белая горячка» при алкоголизме.
Клиника делирия
Какая симптоматика характерна для делирия?
При делирии также имеют место галлюцинации, бред и выраженные колебания настроения. Особенностью делирия является мерцание его симптомов по наличию и тяжести. Продолжительность делирия варьирует: большинство его эпизодов длятся несколько дней, но они могут сохраняются в течение недель или месяцев почти у 20% больных (Cole M.G., et al. 2015).
Что означает термин «субсиндромальный делирий»?
Термин «субсиндромальный делирий» использовался для описания пациентов, у которых наблюдаются некоторые признаки делирия, но которые не соответствуют всем критериям диагностики делирия (Cole M., et al., 2003). Делирий определяется как клиническое состояние, характеризующееся комбинацией признаков (критериев) согласно диагностическому и статистическому руководству.
Прогноз делирия
Почему делирий способствует когнитивному дефициту и прогрессированию деменции?
Помрачения сознания по типу делирия имеют долгосрочные последствия для памяти, внимания и мышления. Например, эти нарушения после делирия в отделении интенсивной терапии аналогичны когнитивному дефициту, наблюдаемому при умеренной черепно-мозговой травме. Когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера связаны с ускоренным прогрессированием деменции, а делирий в пожилом возрасте связан с 8-кратным увеличением риска развития деменции (Davis D.H., et al., 2012).
Причины делирия
Какие факторы предрасполагают к возникновению делирия?
«Острые стрессоры» большой силы, такие как травма головы, инсульт и септический шок могут вызывать делирий даже у устойчивых к нему людей. К предрасполагающим к делирию факторам относят: как старость, слабость (истощение) и выраженные когнитивные нарушения (Inouye S., et al., 1996).
Какие заболевания могут сопровождаться делирием?
Причинами делирия может быть несколько различных факторов, включая острое инфекционное заболевание (особенно сепсис), переломы, хирургическую операцию (например, в кардиохирургии), смену лекарств, гипогликемию и печеночную недостаточность, терминальную стадию рака, интоксикацию психоактивными веществами (например, при синдромах отмены или при алкоголизме - «белая горячка») и др., то следует считать, что в механизмы развития делирия вовлечены различные биологические механизмы или их комбинации. Большая часть пациентов с делирием подвергались воздействию различных как предрасполагающих, так и провоцирующих факторов риска, и поэтому трудно определить одну конкретную причину в каждом конкретном случае делирия (Ely E.W., et al., 2001). Множество факторов, вызывающих делирий возникают как бы «за пределами головного мозга», но также признается делирий с первичными неврологическими поражениями, например, такими как инсульт.
Механизмы развития делирия
Какую роль играет энцефалопатия в патогенезе делирия?
Для обозначения острого глобального нарушения психического функционирования, возникающего в контексте соматического заболевания, использовались различные термины, включая энцефалопатию, острую мозговую недостаточность, острое состояние спутанности сознания и органический мозговой синдром, органический психосиндром. Отсутствие согласованной терминологии отрицательно повлияло на исследования, при этом литература по делирию практически полностью отделена от литературы по энцефалопатии (Slooter A., et al., 2020). Острая энцефалопатия не является клиническим синдромом; скорее ее определяют как быстро развивающийся (обычно в течение нескольких часов или нескольких дней) диффузный патобиологический процесс, который может проявляться как делирием или, в случае резкого снижения уровня сознания, как кома. Таким образом, острая энцефалопатия относится к заболеванию головного мозга, лежащему в основе делирия.
Почему гипоксия считается одним из звеньев патогенеза делирия?
Мозг нуждается в большом количестве энергии, а поскольку дефицит кислорода или глюкозы может заметно ограничивать функции мозга, острое заболевание способно резко нарушать его метаболизм (разными способами) и привести к делирию. Старая гипотеза «церебральной метаболической недостаточности» предполагает, что делирий вызван неспособностью обеспечить энергетические потребности мозга (Engel GL & Romano J., 1959). Эффективное насыщение крови кислородом (оксигенация) необходима для предотвращения повреждений мозга. Поскольку несколько сценариев могут привести к дефициту кислорода (гипоксии), последний можно считать одним из звеньев патогенеза делирия. У некоторых пациентов делирий связан со снижением мозгового кровотока (30–50%), который стабилизировался к моменту выздоровления.
Какую роль играет «старение мозга» в патогенезе делирия?
Основные патологические процессы, предрасполагающие и запускающие делирий, повышают «уязвимость мозга» и включают изменения в его связях, нейровоспаление, изменения нейроглии, а также сосудистые нарушения. Связь сетей нейронов мозга нарушается в результате старения и нейродегенерации, а популяции холинергических и норадренергических нейронов дегенерируют с возрастом и деменцией, что сказывается на активности сети нейронов и когнитивных функций в ответ на «острые стрессоры». Старение и нейродегенерация также вызывают изменения в сосудистой сети головного мозга.
Какой механизм развития делирия во время респираторного стресса?
Нарушение функции легких во время респираторного дистресса вызывает гипоксемию, гемодинамический шок может ухудшить приток крови к мозгу, и даже после нормализации артериального давления нарушение микроциркуляции все еще может приводить к снижению перфузии мозга и тканевой гипоксии, что способствует возникновению делирия. В соответствии с возможной ролью гипоксии в патогенезе делирия уровни лактата в спинномозговой жидкости значительно повышены при переломах бедра и у пациентов общего профиля с делирием (Kealy J., et al., 2020).
Можно ли классифицировать делирий на основе вызывающих его причин?
Учитывая, что множество этиологических факторов и звеньев патогенеза сложно классифицировать делирий на основе причин его возникновения. Тем не менее, делирий единственной этиологии (т.е. с участием одного фактора) был продемонстрирован в исследованиях на людях гипоксии, гипогликемии и холинергического антагонизма. Несмотря на то, что принятие термина «делирий» помогло подчеркнуть его важность для исходов, «объединение» всех типов делирия при исследовании основной нейробиологии расстройства, это может оказаться менее полезным, чем «разделение» синдрома на различные подтипы в зависимости от этиологии.
Почему сложно моделировать делирий на животных?
В клинике и в исследованиях определения вклада множества триггеров и процессов, например, таких как гипоксия, воспаление и седация, возможно только в ограниченной степени. Поскольку трудно продемонстрировать наличие делирия у экспериментальных животных, таких как мыши и крысы, нужно быть прагматичным: цель животных моделей для исследования делирия должна состоять в том, чтобы продемонстрировать нарушения функции мозга, напоминающие симптомы, наблюдаемые у пациентов с делирием. Исследования делирия на животных моделях показывают, что и микроглия, и астроциты «подготавливаются» существующей нейродегенерацией и продукцией гиперпровоспалительных ответов на вторичные стимулы воспаления, тем самым усугубляя его, особенно в структурах и регионах, ставших уязвимыми в результате процесса нейродегенерации. Например, астроциты метаболически нарушаются из-за потери взаимодействия со здоровыми нейронами во время нейродегенерации, что еще больше подрывает гомеостаз нейронального метаболизма (Hasel P. et al., 2017).
Лечение делирия
Какие основные принципы лечения делирия?
Поскольку делирием страдают как минимум 1 из 7 госпитализированных в обычную больницу пациентов и около половины пациентов отделений интенсивной терапии, лечение делирия составляет часть рабочей нагрузки больницы. В процессе лечения делирия важно устранить триггеры делирия и те нарушения в организме, в частности, в центральной нервной системе, которые он вызвал. Лечение делирия традиционно представлено двумя разными подходами: «нефармакологическим» и «фармакологическим». Однако это ошибочное разделение, поскольку немедикаментозный метод на самом деле представляет собой многогранный подход, который может включать использование лекарств для лечения некоторых симптомов делирия, например, таких как сильное возбуждение.
Что понимается под термином «многофакторное лечение»?
Многофакторное лечение делирия в основном подразумевает помощь, которая не включает фармакотерапию, за исключением той, которая используется для лечения предполагаемых основных причин (например, антибиотики при инфекциях).
Почему лечение делирия часто неэффективно?
Многофакторный подход к лечению делирия давно пропагандируется в руководствах и учебниках, но, что поразительно, были опубликованы только три рандомизированных контролируемых исследования, проверяющих его эффективность, причем, ни одно из этих исследований не показало общий значимый эффект лечения (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2019). Одно исследование с участием 174 пожилых пациентов общего профиля включало комплексное, специально разработанное лечение, включающее детальную гериатрическую оценку, физиотерапию, помощь в ориентации, правильное питание и использование атипичных антипсихотиков при наличии симптомов психоза и ингибиторов холинэстеразы у пациентов со значительными когнитивными нарушениями (Pitkala K., et al., 2006). Как и в случае с другими аспектами лечения делирия, отсутствуют доказательства оптимального проведения лечения. Образовательные программы могут привести к улучшению процесса ухода за больным с делирием; систематический обзор 42 исследований, включающих образовательные вмешательства, показал, что 90% этих исследований продемонстрировали положительный эффект по одному или нескольким мерам, некоторые из которых были связаны с проведением лечения делирия (Lee S.Y., et al., 2020). Во многих исследованиях лекарственные препараты рассматривались в качестве самостоятельного лечения делирия. Синдром делирия, а не отдельные его проявления, такие как возбуждение или психоз, был основным критерием включения в эти исследования; то есть делирий считался отдельным заболеванием в рандомизированных контролируемых исследованиях медикаментозного лечения. Обоснование такого подхода заключается в том, что при делирии предполагается наличие определенных нейрохимических нарушений, таких как чрезмерная дофаминергическая передача или снижение холинергической трансмиссии, и, таким образом, синдром поддается лечению препаратами, воздействующими на эти нарушения (эта теоретическая основа сомнительна, учитывая вероятное участие множества нейробиологических механизмов в патогенезе делирия).
Какая фармакотерапия предложена для лечения делирия?
Фармакологический подход основан, как на медикаментозном лечении других сопутствующих делирию, соматических и психических расстройств, например, таких как депрессия, биполярное аффективное расстройство или алкогольная зависимость и на использования специальных лекарства для лечения делирия как совокупности симптомов, а не на лечении его отдельных проявлений. На сегодня нет единого мнения о том, что делирий следует лечить одним или несколькими препаратами. Антипсихотики в этом плане наиболее изучены, но далеко не всегда адекватны назначаемым классом для лечения делирия.
Насколько эффективны антипсихотики и бензодиазепины при купировании делирия?
Антипсихотики или другие психотропные препараты не рекомендуются в качестве обычной составляющей специфического лечения делирия, но могут рассматриваться как временная мера, при наличии тяжелого делирия, при котором другие подходы оказались безуспешными. При этом, антипсихотики и бензодиазепины широко используются для лечения делирия в паллиативной помощи.
Насколько эффективны при лечении делирия ингибиторы холинэстеразы?
Ингибиторы холинэстеразы также предлагались для лечения делирия, но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эти препараты неэффективны (Tampi R., et al., 2016).
Если ли смысл назначать больным в состоянии делирия агонисты рецепторов мелатонина?
Мелатонин и агонист рецепторов мелатонина - рамелтеон также рассматривались в качестве средства лечения делирия (в частности, нарушения цикла сон-бодрствование), но на сегодняшний день не получено убедительных доказательств, подтверждающих использование этих препаратов в клинической практике, тем более, что известен негативный эффект этих препаратов на печень, функции которой часто нарушены при делирии.
Насколько эффективны агонисты адренергических рецепторов при купировании делирия?
Небольшое исследование по оценке агониста α2-адренергических рецепторов клонидина показало, что вмешательство было безопасным, но исследование было недостаточно мощным и не выявило влияния на делирий (Hov K.R., et al., 2019). Исследование дексмедетомидина в качестве неотложной терапии (при неэффективности галоперидола) при возбуждении, вторичном по отношению к бреду, у тяжелобольных пациентов, не находящихся на искусственной вентиляции легких показало, что дексмедетомидин имел лучшую эффективность, безопасность и соотношение цены и качества, чем галоперидол (Carrasco G., et al., 2016).
Литература
Adamis D, Treloar A, Martin .F.C & Macdonald AJ A brief review of the history of delirium as a mental disorder. Hist Psychiatry 207. 17.459–469
Carrasco G. et al. Dexmedetomidine for the Treatment of Hyperactive Delirium Refractory to Haloperidol in Nonintubated ICU Patients: A Nonrandomized Controlled Trial. Crit Care Med 44, 1295–1306 (2016)
Cole M, McCusker J, Dendukuri N. & Han L. The prognostic significance of subsyndromal delirium in elderly medical inpatients. Journal of the American Geriatrics Society 51, 754–760 (2003)
Cole MG et al. Partial and No Recovery from Delirium in Older Hospitalized Adults: Frequency and Baseline Risk Factors. Journal of the American Geriatrics Society. 2015. 63, 2340–2348
DavisDHetal. Delirium is a strong risk factor for dementia in the oldest-old: a population-based cohort study. Brain 135, 2809–2816 (2012)
Ely EW et al. The impact of delirium in the intensive care unit on hospital length of stay. Intensive care medicine 27, 1892–1900 (2001)
Engel GL & Romano J. Delirium, a syndrome of cerebral insufficiency. Journal of chronic disease 9, 260–277 (1959).
Greaves D. et al. Cognitive outcomes following coronary artery bypass grafting: A systematic review and meta-analysis of 91,829 patients. Int J Cardiol 289, 43–49 (2019)
Gibb K. et al. The consistent burden in published estimates of delirium occurrence in medical inpatients over four decades: a systematic review and meta-analysis study. Age and ageing 49, 352–360 (2020)
Hasel P. et al. Neurons and neuronal activity control gene expression in astrocytes to regulate their development and metabolism. Nat Commun 8, 15132 (2017)
Hov KR et al. The Oslo Study of Clonidine in Elderly Patients with Delirium; LUCID: a randomised placebo-controlled trial. International journal of geriatric psychiatry 34, 974–98 (2019)
Inouye SK & Charpentier PA Precipitating factors for delirium in hospitalized elderly persons. Predictive model and interrelationship with baseline vulnerability. JAMA: the journal of the American Medical Association 275, 852–857 (1996).
Itil T. & Fink M. Anticholinergic drug-induced delirium: experimental modification, quantitative EEG and behavioral correlations. J Nerv Ment Dis 143, 492–507 (1966)
Kealy J. et al. Acute inflammation alters brain energy metabolism in mice and humans: role in suppressed spontaneous activity, impaired cognition, and delirium. The Journal of Neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 40, 5681–5696 (2020)
Lee SY et al. Developingdelirium best practice: a systematic review of education interventions for healthcare professionals working in inpatient settings. Eur Geriatr Med 11, 1–32 (2020)
Pitkala KH, Laurila JV, Strandberg TE & Tilvis RS Multicomponent geriatric intervention for elderly inpatients with delirium: a randomized, controlled trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 61, 176–181 (2006)
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Risk Reduction and Management of Delirium. Edinburgh: SIGN; 2019
Shaw RC, Walker G, Elliott E. & Quinn TJ Occurrence Rate of Delirium in Acute Stroke Settings: Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke 50, 3028–3036 (2018)
Slooter AJC et al. Updatednomenclature of delirium and acute encephalopathy: statement of ten Societies. Intensive care medicine. 46, 1020–1022 (2020)
Tampi RR, Tampi DJ & Ghori AK Acetylcholinesterase Inhibitors for Delirium in Older Adults. Am J Alzheimers Dis Other demen. 2016.31.305-310.
Watt J. et al. Identifying Older Adults at Risk of Delirium Following Elective Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis. JGenInternMed 33, 500–509 (2018).
