Джон Кольер
«Спящая красавица»
(1921)
Терминология
Жан-Батист-Эдуар Желино ввел термин «нарколепсия» от греческих слов «ступор» и «припадки».
Что понимается под термином нарколепсия?
Нарколепсия – не прогрессирующее расстройство, связанное со сном и проявляющее себя на протяжении жизни (Tadrous R, et al., 2021), ежедневной и выраженной потребностью во сне, в частности, повышенной дневной сонливостью (ежедневной) и выраженной потребностью во сне. У пациентов с нарколепсией наблюдаются значительно более низкие показатели бессонницы, чем у пациентов с бессонницей, но более выраженные симптомы чрезмерной дневной сонливости по сравнению с другими нарушениями сна, например, с обструктивным апноэ сна.
Эпидемиология
Какая распространенность нарколепсии?
Нарколепсия - редкое расстройство ее распространенность среди населения Америки составила 12,6 случаев NT1 и 25,1 случаев NT2 на 100 000 человек (Ohayon M., et al., 2023). При этом, среднее время задержки диагностики составляет 9,7±11,5 лет (Zhang Z, et al., 2022).
Классификация нарколепсии
Какие выделяют типы нарколепсии?
Выделяют нарколепсию «первого типа (NT1)» и «второго типа (NT2)». Разница между NT1 и NT2 зависит от возникновения катаплексии, которая проявляется только при NT1, в основном вызванной сильными эмоциями.
Симптомы нарколепсии
Какая клиническая картина нарколепсии первого типа?
Другими значимыми симптомами этого типа являются "параличи сна" ("сонный паралич") и галлюцинации (Raggi A, et al., 2019). При этом типе нарколепсии отмечается более низкое качество жизни и более плохое здоровье, по сравнению с пациентами с NT2. Сонливость связана с нарушениями активности, тогда как депрессия и тревога - с проблемами на работе.
Какая структура сна при нарколепсии первого типа?
При нарколепсии типа 1 (также называемой синдромом дефицита гипокретина или нарколепсией с катаплексией) у пациентов наблюдается одно или оба из следующих явлений: катаплексия плюс средняя латентность сна ≤ 8 минут, короткая латентность к фазе быстрого движения глаз (REM) после наступления сна и не менее двух периодов быстрых движений глаз (REM) в начале сна в течение дня (множественный тест латентности ко сну и/или низкий уровень гипокретинового пептида 1 (≤110 пг/мл) в спинномозговой жидкости).
Нарколепсия NT1 представляет собой неврологическое расстройство, характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью, нарушением ночного сна, катаплексией.
Какие кластеры симптомов можно выделить при катаплексии первого типа?
Пациенты с нарколепсией с катаплексией (NT1) обычно страдают от симптомов нарколепсии больше, чем пациенты с NT2. Это было подтверждено исследователями, которые использовали качественный подход для описания переживаний с катаплексией у пациентов с NT1, выделив три кластера: 1) триггер катаплексии; 2) телесные ощущения при переживании катаплексии; 3) стратегии управления и контроля (блокирование или контроль эмоциональных выражений) (Franceschini Ch, et al., 2020).
Какие клинические особенности и структура сна при нарколепсии второго типа?
Пациенты с нарколепсией 2 типа также демонстрируют среднюю латентность сна ≤ 8 минут и по крайней мере два периода быстрого сна, но не испытывают катаплексии, имеют нормальные уровни гипокретинового пептида 1 в спинномозговой жидкости (если протестированы), и их гиперсонливость и/или латентность сна не могут быть лучше объяснены другой причиной.
Какие процессы лежат в основе патогенеза нарколепсии первого и второго типов?
Более десяти лет назад две группы исследователей определили потерю гипокретиновых нейронов как причину нарколепсии человека с катаплексией. Открытие дефицита гипокретина привело к изменению Международной классификации расстройств сна, в соответствии с которым категория «нарколепсия» была разделена на «нарколепсию 1-го типа» и «нарколепсию 2-го типа».
Какие когнитивные нарушения выявляются у больных нарколепсией?
Когнитивные жалобы, такие как нарушения памяти, концентрации и внимания, были частыми, но статистически не значимыми. Пациенты с нарколепсией показали значительно более низкое качество жизни по сравнению с контрольной группой (Kovalská P, et al., 2016).
Причины нарколепсии
Какую роль играет поражение гипоталамуса при нарколепсии?
Гипоталамус — это область мозга, играющая решающую роль в контроле вегетативной функции и сна. Роль заднего гипоталамуса в поддержании бодрствования впервые было обнаружено во время эпидемии летаргического энцефалита (1918–1926) неврологом фон Экономо, который описал сильную сонливость, связанную с поражением этой области. Задний гипоталамус представляет собой гетерогенную структуру, которая включает нейроны, содержащие гистамин, глутамат, γ-аминомасляную кислоту, гипокретин (также известный как орексин) и меланин-концентрирующий гормон. У здоровых людей гипокретиновые нейроны присутствуют по всему гипоталамусу.
Какие функции проявляют гистамин и гипокретин?
Как гистамин, так и гипокретин участвуют в модуляции функций мозга, таких как регуляция сна и бодрствования, энергетический и эндокринный гомеостаз, мотивированное вознаграждением поведение и двигательные функции. При нарколепсии утрачивается 90% гипокретиновых нейронов; кроме того, две группы исследователей сообщили в 2014 году, что количество гистаминовых нейронов увеличивается на 64% или более у пациентов с нарколепсией, что предполагает участие гистамина в этиологии этого расстройства (сообщалось о значительном увеличении числа гистаминовых нейронов при нарколепсии 1 типа ).
В каких отделах гипоталамуса находятся нейроны, связанные с гистамином и гипокретином?
В мозгу человека как гистаминовые, так и гипокретиновые нейроны находятся в медиальном, латеральном и заднем гипоталамусе, где они перемешаны с другими типами нейронов. Исследование гибридизации in situ показало, что гипокретиновые и гистаминовые нейроны часто располагаются рядом друг с другом в задней части гипоталамуса человека. Области их проекций также в значительной степени перекрываются, как показано в проекте Allen Brain Atlas Mouse Connectivity. Окончания аксонов гипокретиновых нейронов в туберомаммилярном ядре (TMN) содержат как гипокретиновые, так и глутаматные везикулы; оба этих медиатора возбуждают гистаминовые нейроны. Характер дневной активности нейронов гипокретина аналогичен таковому у нейронов гистамина с повышенным окрашиванием c-fos, маркером активности нейронов, а также повышенными уровнями внеклеточного гипокретина-1, зарегистрированными у крыс в ночную фазу. Однако гипокретин и гистамин играют разные роли в поддержании бодрствования.
Какие выделяют рецепторы гистамина?
Гистаминовые нейроны экспрессируют l -гистидиндекарбоксилазу (HDC) - фермент, ограничивающий скорость нейронального синтеза гистамина. В исследованиях exvivo гистаминовые нейроны можно обнаружить с помощью иммунологического окрашивания HDC. Гистамин мозга восстанавливается до инактивированной формы - теле-метилгистамина (t-MeHA), с помощью гистамин-N- метилтрансферазы. Все четыре типа рецепторов гистамина (H1R–H4R) в головном мозге принадлежат к надсемейству рецепторов, связанных с G-белком. H1R оказывает преимущественно возбуждающее действие на нейроны посредством деполяризации, связанной с G-белком. H3R может действовать либо как ауторецептор, либо как гетерорецептор и подавляет высвобождение гистамина и других трансмиттеров, включая ацетилхолин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота и серотонин.
Какое влияние оказывает гамма-аминомасляная кислота на нейроны, связанные с гистамином?
Передача сигналов гамма-аминомасляной кислоты только на гистаминовых нейронах, по-видимому, не играет главной роли в контроле цикла "сон–бодрствование", потому что генетическое удаление рецепторов гамма-аминомасляной кислоты на нейронах, связанных с гистамином у мышей не влияет на их цикл сон–бодрствование. Это говорит о том, что другие трансмиттеры, такие как галанин или глутамат, способствуют контролю цикла "сон–бодрствование" посредством взаимодействия с гистамином. Также может быть задействован ретрансляционный вход от супрахиазматических или внутриклеточных механизмов циркадной регуляции; действительно, исследование на мышах 2014 года продемонстрировало, что удаление Arntl (также известного как Bmal1) из гистаминовых нейронов приводит к длительному бодрствованию и фрагментированному сну.
Где локализованы гипокретиновые нейроны?
Несколько гипокретиновых нейронов обнаруживаются в переднем гипоталамусе на том уровне, где свод пересекает паравентрикулярное ядро. На более каудальных уровнях свод проецируется на сосцевидные тела, проходя через перифорникальное ядро - область с большим количеством гипокретиновых нейронов. Есть также много гипокретиновых нейронов на стыке свода и сосцевидных тел.
Что из себя представляют гипокретиновые пептиды?
Гипокретиновые пептиды образуются из молекулы-предшественника препрогипокретина. Более длинный пептид гипокретина - гипокретин-1, содержит 33 аминокислоты, а более короткий, гипокретин-2, содержит 28 аминокислот.
Какие выделяют рецепторы гипокретина?
Рецепторы гипокретина представляют собой 7-трансмембранные рецепторы, связанные с G-белком. Рецептор гипокретина типа 1 (гипокретин 1R) обильно экспрессируется в голубом пятне и дорсальном ядре шва и имеет преимущественное сродство к гипокретину-1, тогда как рецептор гипокретина типа 2 (гипокретин 2R) связывает обе формы гипокретина с одинаковым сродством и является экспрессируется в нескольких областях мозга. Более того, иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования мозга грызунов показали, что гипокретиновые волокна широко распространены в области туберомаммилярного ядра (TMN).
Секреция каких трансмиттеров и пептидов возможна в гипокретиновых нейронах?
Гипокретиновые нейроны также секретируют динорфин, глутамат и пентраксин, регулируемый активностью нейронов (NARP). Секреция NARP гипокретиновыми нейронами представляет особый интерес, так как она демонстрирует циркадный ритм и является ключевым регулятором суточной пластичности гипокретиновых нейронов.
Механизм развития нарколепсии
Патогенезе каких психоневрологических расстройств связан с гипокретиновыми и гистаминовыми нейронами?
Последние анатомические и физиологические данные о роли гистамина и гипокретина в нормальном поведении сон-бодрствование, а также их значении в патогенезе различных психоневрологических расстройств: болезней Альцгеймера, Паркинсона, Болезнь Гентингтона и синдрома Туретта. Кроме того, стоит уделить особое внимание недавно опубликованным результатам по без рецептурным антигистаминным препаратам и гистамину H3 -антагонистам рецепторов (H3R) и обратных агонистов в лечении нарушений сна и бодрствования при этих заболеваниях.
Какая связь нарколепсии с нарушениями со стороны иммунной системы?
Нарколепсия является хроническим нарушением сна, вероятно с аутоиммунным компонентом. В течение 2009 и 2010, исследовались связи между вакцинацией Pandemrix (H1N1) и возникновением нарколепсии в Скандинавии. Анализировались аутоантитела, связанные с нарколепсией в сочетании, с анатомическими исследованиями. Пассивные эксперименты на крысе показали значительные эффекты IgGs человека и связей с быстрым движением глаз, а также параметрами времени медленного сна в спокойной фазе и электроэнцефалограммы θ-power в активной фазе. Предполагается, что аутоантитела NEI/αMSH могут вмешаться в процессы регулирования сна, способствуя сложным механизмам развития нарколепсии.
Почему нарколепсия часто сочетается с депрессией?
Сообщалось, что динорфин упакован в тех же пузырьках синапсов, что и гипокретин. Интересно, что динорфин может опосредовать состояния подобные депрессии у мышей, и оказывает действие, противоположное гипокретину, на поощрение поведения. Лица с нарколепсией склонны к повышенной заболеваемостью депрессией по сравнению с людьми со сравнительно изнурительными заболеваниями, а высвобождение гипокретина у людей увеличивается во время удовольствия и подавляется во время боли. Связь между нарколепсией и депрессией можно объяснить нарушением динорфин-гипокретинового баланса. Не наблюдалось различий в выраженности тревожности и депрессии между подтипами NT1 и NT2. Пациенты с нарколепсией курят больше (17,9 сигарет в день) по сравнению с обычными курильщиками (4,9 сигарет в день) в среднем.
С какими соматическими заболеваниями часто сочетается нарколепсия?
Проблемы с соматическим здоровьем включают увеличение веса, снижение активности и часто сопровождаются болевыми синдромами (Tadrous R, et al., 2021).
Лечение нарколепсии
Как лечат нарколепсию?
Режим (например, изменение образа жизни, стратегии привычек сна) в сочетании с приверженностью пациента и доступностью социальной поддержки дополняют фармакологическое лечение, причем, только 50,2% пациентов демонстрируют хорошую приверженность к приему лекарств (Pérez-Carbonell L, et al, 2020). Барьеры для лечения и, в частности, выполнение физических упражнений включают психологические факторы (например, тревогу), усталость, страх катаплексии и проблемы доступности (сроки, стоимость). При этом, пациенты отдают приоритет социальным аспектам, таким как карьера, семья и отношения, а не физическим нагрузкам. Гидрохлорид атомоксетина показал хорошие эффекты у пациентов с нарколепсией при чрезмерной дневной сонливости, катаплексии и нарушениях ночного сна, однако, влияние на галлюцинации и паралич сна незначительно. Побочные реакции обычно слабо выражены, часто наблюдаются анорексия и расстройство настроения. Как стимулятор не центральной нервной системы, атомоксетин гидрохлорид не вызывает лекарственной зависимости и не имеет ограничений по рецепту; обладает хорошей переносимостью, безопасностью и эффективностью, поэтому может быть хорошей альтернативой при лечении детей с нарколепсией.
Литература
Franceschini Ch, FanteCh, Folli CM, Filosa M, Pizza F, Antelmi E, Ingravallo F, Plazzi G (2020) Дать голос катаплектическому опыту: воспоминания пациентов с нарколепсией 1-го типа. J Clin Sleep Med 16(4):597–603.
Kovalská P, Kemlink D, Nevšímalová S, Horvat EM, Jarolímová E, Topinková E, Šonka K (2016) Narcolepsy with cataplexy in patients aged over 60 years: a case-control study. SleepMed 26:79–84.
Ohayon MM, Duhous S, Grieco J, Côté ML (2023) Распространенность и частота симптомов нарколепсии среди населения США в целом. Sleep Med: X 30(6):100095.
Pérez-Carbonell L, Lyons E, Gnoni V, Kiggins S, Otaiku AI, Leschziner GD, Drakatos P, d’Ancona G, Kent BD (2020) Andherence to wakefulness promoting medication in patients with narcolepsy. Sleep Med 70:50–54
Raggi A, Plazzi G, Raffaele F (2019) Health-related quality of life in patients with narcolepsy. A review of literature. J NervMent Dis 207(2):84-99.
Tadrous R, O'Rourke D, Mockler D, Broderick J (2021) Качество жизни, связанное со здоровьем при нарколепсии: систематический обзор и метаанализ. J Sleep Res 30(6):1–13.
Zhang Z, Dauvilliers Y, Plazzi G, Mayer G, Lammers GJ ,..., Khatami R (2022) Idling for Decades: a European study on risk factors associated with the delay before a narcolepsy diagnosis. Nature and Science of Sleep 31(14): 1031-1047.
