Психоз

Гаспар Дюге

«Пейзаж с молнией»
(1665)

Терминология

Что понимается под термином «психоз»?

Острое полиморфное психотическое расстройство, шизофрению, стойкий бред или в более широком плане психозы, психиатры обычно обобщают термином «психотические расстройства». Эти расстройства достаточно распространены в так называемой «большой психиатрии».

Что такое «психотические переживания» и какова их распространенность?

Субклинические симптомы, часто называют «психотическими переживаниями». Они относительно распространены среди населения в целом (с распространенностью ~7%) и часто сопутствуют «не психотическим» психическим расстройствам тревожного и депрессивного спектра (Kelleher I., 2012). Самоотчеты пациентов, касающиеся «психотических переживаний», показывают их наличие в 42% общих психиатрических учреждений и 45% учреждений для детей и подростков (90% амбулаторных выборок) (Clauss J., et al., 2024).

Что понимается под термином «первый эпизод психоза»?

«Первый эпизод психоза» — термин, используемый для описания недавнего начала явных симптомов психоза в частности, бреда и/или галлюцинаций, которые порой неотличимы от реальности, или дезорганизованной речи (косвенной или бессвязной). Эти симптомы возникают часто (например, в среднем не менее 1 часа в день, 4 дня в неделю в течение 1 месяца) и/или серьезно дезорганизуют пациента или опасны для пациента и его окружения (McGlashan T.H., et al., 2017). Термин «первый эпизод психоза» часто относится к переживанию психотических симптомов с началом в течение последних 2–5 лет, а не исключительно к первоначальному эпизоду психоза. Поэтому более точным термином здесь может быть «недавний психоз». Пациенты с «первым эпизодом психоза» могут соответствовать критериям различных психических расстройств, изложенных в современных диагностических руководствах.

История психоза

Какая история развития представлений о «продромальном синдроме психоза»?

Несмотря на то, что ранние симптомы психоза давно известны, этот термин официально появился в литературе лишь в 1989 году в новаторской работе Хубера и Гросса (Huber G, Gross G., 1989), которые впервые описали основные симптомы «продромального синдрома психоза» в 60-х годах прошлого века и инициировали первое перспективное исследование раннего выявления психоза в 80-х годах. В 1989 году Хафнер и его коллеги изучили продромальный период на репрезентативной популяции из 232 впервые госпитализированных пациентов с психозом из большой зоны обслуживания в Мангейме (Германия) в исследовании ABC (возраст, начало и течение шизофрении). Авторами было показано, что у 73% всех пациентов заболевание начиналось с продромальной фазы, которая длилась в среднем 5 лет (Häfner, H., et al., 1998). В 1991 году Джексон и МакГорри начали исследования инструментов надежности для оценки пациентов с первым эпизодом психоза с помощью частично структурированного интервью для определения наличия или отсутствия продромальных симптомов (Jackson, H. J., et al., 1994). На основе этой работы Юнг и его коллеги создали первую клиническую службу для потенциально "продромальных лиц" (1995) и начали исследовать прогностическую надежность определенных критериев «психического состояние риска» (ARMS), разработав первый психометрический инструмент «состояния сверхвысокого риска» (UHR) (Yung, A., et al., 1996). В последующие годы Миллер и МакГлэшан разработали аналогичный психометрический инструмент для количественной оценки тяжести симптомов у пациентов, находящихся в «состоянии высокого риска» при психозе (McGlashan T., et al., 2010).

«Психотические переживания» относительно распространены среди населения в целом и часто сопутствуют расстройствам тревожного и депрессивного спектра.

«Синдром высокого риска психоза» наряду с «психотическими переживаниями» включает в себя усиление симптомов с течением времени, «функциональное снижение» и генетический риск психоза.

Продромальные признаки психоза связаны с несколькими последствиями, включая развитие не психотических расстройств и не являются исключительно уникальными для психоза.

Для диагностики «состояния сверх высокого риска» психоза требуется наличие одного или более из следующих признаков: «ослабленные психотические симптомы», «ограниченный прерывистый психотический эпизод» и «уязвимость черт» плюс выраженное снижение психосоциального функционирования (генетический риск и «синдром ухудшения») и «неуточненные продромальные симптомы».

Большая продолжительность продромальной фазы высокого риска психоза связана с негативными исходами его первого эпизода.

Внешний «локус контроля», низкий и неадекватный уровень «убеждения в компетентности» и плохой «копинг» можно считать паттернами высокого риска психоза и его первого эпизода.

Переформатирование внешнего «локуса контроля» на «внутренний» и формирование навыков справляться со своими переживаниями препятствует возникновению психоза.

Эпидемиология психоза

В каком возрасте обычно появляются симптомы первого эпизода психоза?

Симптомы первого эпизода психоза обычно проявляются в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте и обычно являются сочетанием генетической уязвимости, нарушений развития нервной системы и неблагоприятных факторов внешней среды. Пациенты с первым эпизодом психоза имеют высокий уровень сопутствующих психических расстройств на ранних стадиях заболевания, включая расстройства настроения, тревогу и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ. Кроме того, здесь отмечается повышенный уровень сопутствующих неврологических и соматических заболеваний, например, (т.е. повышенное артериальное давление и уровень липидов в крови).

Симптомы психоза

Какие синдромы обычно описывают в рамках психоза?

Психоз проявляется «позитивными симптомами», (галлюцинации, бред, дезорганизация речи, мышления и поведения); негативными симптомами (аффективная уплощенность, ангедония, апатия и снижение мотивации), нейрокогнитивным дефицитом, нарушением исполнительного функционирования и базового чувства «Я» (American Psychiatric Association, 2013).

Стоит ли выделять симптомы «психического риска» вместо симптомов «высокого риска психоза»?

В литературе можно встретить предложения о необходимости переопределить состояние высокого риска психоза как транс-диагностическое состояние «психического риска», что позволит выявить ранние признаки множества тяжелых психических расстройств (Hartmann J., et al., 2019). Однако другие исследователи подтверждают диагностическую специфичность симптомов «высокого риска психоза», указывая на то, что только определенные симптомы психоза различаются между пациентами с его высоким риском и контрольной группой, не имеющей этих симптомов. Иными словами, статус высокого риска психоза не является специфическим фактором риска других не психотических расстройств (Webb J., et al., 2015). Кроме того, включение синдрома «ослабленного психоза» в раздел III DSM-5 подтверждает его диагностическую и психопатологическую значимость (Schultze-Lutter, F., et al., 2020).

Иван Айвазовский

«Перед бурей»
(1898)
 

Какие «базовые симптомы» можно считать признаками «продромального синдрома психоза»?

Базовые симптомы «продромального синдрома психоза» — это субъективно переживаемые нарушения различных областей, включая восприятие, мышление, речь и внимание, которые отличаются от классических симптомов психоза тем, что они не зависят от аномального содержания мыслей и тестирования реальности, а понимание психопатологической природы симптомов отсутствует (Schultze-Lutter F. (2009). Изученные в нескольких исследованиях «базовые симптомы», изначально оценивались с использованием Боннской шкалы оценки базовых симптомов (BSABS) и, в последнее время, Инструментом оценки склонности к шизофрении, версии для взрослых (SPI-A) и версии для детей и подростков (SPI-CY) (Schultze-Lutter, F., & Koch, E., 2010). Специальная версия для детей и подростков необходима для учета проблем развития и отчетливой кластеризации симптомов в этой возрастной группе. Помимо различных субъективных нарушений в аффекте, мотивации, стрессоустойчивости и восприятии тела, эти инструменты фокусируются на воспринимаемых человеком когнитивных и перцептивных изменениях, в конечном итоге сгруппированных в два частично перекрывающихся подмножества, относящихся к критериям COPER (10 когнитивных-перцептивных «базовых симптомов») и критериям COGDIS (9 когнитивных «базовых симптомов», которые являются наиболее предсказывающими позже развивающийся психоз) (Schultze-Lutter F., et al., 2007). Предполагается, что критерии «базовых симптомов продромального синдрома психозов», возможно, идентифицируют более раннее продромальное состояние, а критерии «состояния сверхвысокого риска» отражают несколько более позднюю фазу этого патологического процесса.

Какие психические расстройства можно считать сочетанными или предшествующими «базовым симптомам» «продромального синдрома психоза»?

Многие люди с высоким риском психоза имеют сопутствующие диагнозы, в частности, тревожность, депрессию и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, которые являются достаточно тяжелыми. Часто наблюдаются высокие уровни негативных симптомов, значительные нарушения в академической успеваемости и профессиональной деятельности, а также трудности с межличностными отношениями и существенное ухудшение субъективного качества жизни. «Состояние высокого риска» может быть связано с повышенной склонностью к суициду. В небольшой пилотной выборке 59% пациентов в «состоянии высокого риска» психоза имели по крайней мере «легкие суицидальные мысли», а 47% сообщили по крайней мере об одной попытке самоубийства до того, как они попали в поле зрения психиатра (Hutton P., et al., 2011).

Можно ли считать «продромальный синдром психоза» исключительно специфическим для последнего?

Продромальные признаки психоза считаются плейотропными и связаны с несколькими последствиями, включая развитие непсихотических расстройств и не являются исключительно уникальными для психозов. Этот предлагаемый синдром в DSM-5 можно считать аналогом боли в груди (состояние, требующее диагностики и лечения и, возможно, указывающее на инфаркт миокарда, но также являющееся признаком возможной тромбоэмболии легочной артерии, пневмоторакса, панической атаки или рефлюкса «желудок-кишечник»), а не повышенный уровень липидов (бессимптомный фактор риска инфаркта миокарда).

Как «психотические переживания» соотносятся с риском возникновения психоза и другими психическими расстройствами?

«Психотические переживания» связаны с 4-х кратным увеличением вероятности развития психоза и 3-х кратным увеличением риска развития психического заболевания в целом, включая повышенный риск развития тревожных расстройств, расстройств настроения и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ.

Что включает в себя «синдром высокого риска психоза»?

На конце спектра проявлений психоза находятся люди, у которых есть не только «психотические переживания», но и доказательства усиления симптомов с течением времени или недавнее функциональное снижение и генетический риск психотического расстройства — все из которых соответствуют критериям клинического «синдрома высокого риска психоза». Оценки распространенности этого синдрома, полученные из психиатрических интервью, составляют 26%, что значительно выше оценок, основанных на двухэтапном процессе скрининга психоза (11%) (Clauss J., et al., 2024).

Что такое нейрокогнитивный дефицит?

К когнитивным нарушения большинство психиатров относят следующие блоки (домены): внимание, адекватная реакция на происходящие события, исполнительное функционирование, беглость речи, социальное познание, вербальное познание, зрительно-моторная обработка, визуально-пространственное познание и рабочая память. При этом нарушения когнитивных функций наиболее выражены при шизофрении, но также присутствуют у пациентов с диагнозом других психотических расстройств (Sheffield J., et al., 2018). Что касается траектории когнитивных нарушений, то предполагается существенное снижение когнитивных функций до или на стадии первого эпизода, а также сохранение или усиление нарушений на хронической стадии заболевания. Более выраженные нарушения на хронической стадии наблюдались только в зрительном анализе, построении речи и словарном запасе, а доказательств ремиссии когнитивного дефицита на хронической стадии заболевания на сегодня нет. До сих пор нет данных и общего мнения о том, сопровождается ли часто встречающееся резкое снижение когнитивных способностей на стадии первого эпизода психотических расстройств прогрессированием или ремиссией дефицита в определенных когнитивных областях. Более того, существуют противоречивые данные о том, существует ли определенная группа пациентов, демонстрирующая прогрессирующее ухудшение когнитивных функций в более позднем возрасте, что интерпретируется как ускоренный процесс старения (Kirkpatrick B., et al., 2008).

Как часто когнитивные нарушения встречаются в «продромальном периоде психоза»?

Два мета-анализа более 1000 людей в «состоянии высокого риска психоза», сопоставленные с контрольными субъектами, выявили небольшие и средние нарушения в большинстве когнитивных доменов у этих лиц (Woodberry K., et al. 2008). У лиц в «состоянии высокого риска» присутствуют распространенные легкие когнитивные дефициты, на уровне, который является промежуточным между здоровыми людьми и теми, у кого диагностирована шизофрения, а также в сопоставлении с теми, у кого высокий семейный («генетический») риск.

Когда следует проводить оценку когнитивного дефицита?

Первую оценку выраженности и особенностей когнитивного дефицита следует проводить до начала любой терапии, а последующие оценки - с интервалом примерно в 6–12 месяцев (Tschentscher N., et al., 2023). Регулярные когнитивные оценки могут помочь предсказать факторы, препятствующие лечению, например, такие как соблюдение его режима, а также необходимость дополнительных когнитивных тренингов. Оценка когнитивной сферы предоставляет информацию, помимо мотивационных и социальных факторов, о воспринимаемом качестве жизни и развитии сопутствующих психических расстройств, например, таких как депрессия (Bowie C., Harvey P., 2006).

Можно ли считать, что когнитивные нарушения при шизофрении предшествуют ее дебюту и манифестации?

Шизофрению лучше всего понимать, как нарушение развития нервной системы, возникающее еще до дебюта болезни когнитивных нарушений (мышления, памяти и внимания) в детские годы, до первого эпизода психоза за которым следует прогрессирование когнитивного дефицита в подростковом возрасте и далее, до возникновения первого эпизода психоза.

Почему больной психозом задолго до его манифестации имеет признаки когнитивного дефицита?

В мета-анализе когнитивных дефицитов на стадии высокого риска развития психотического расстройства была проведена углубленная оценка качества, причем, результаты были получены из хорошо охарактеризованной выборки, состоящей из 78 исследований (Catalan A., et al., 2021). Основным открытием мета-анализа стало выявление широко распространенного нарушения когнитивных функций уже у лиц, находящихся на стадии высокого риска, по сравнению со здоровыми людьми. Более того, тяжесть когнитивных нарушений в определенных когнитивных областях была предиктором перехода к первому эпизоду психотического расстройства. Надежные результаты оценки когнитивных функций важны для индивидуальной психотерапии, прогнозирования приверженности лечению и принятия решения о дополнительной когнитивной тренировке, например, с использованием когнитивных компенсаторных стратегий.

Какие нарушения психической сферы можно отнести к ранним и развернутым симптомам психоза?

В континууме психоза нередко появляются легкие или транзиторные психотические симптомы, которые могут включать общие переживания, такие как ощущение, что мобильный телефон звонит или вибрирует, когда это не так. К ранним признакам психоза можно отнести такие, как слышимость нечетких голосов, шепчущих несколько раз в неделю, с некоторым дистрессом или изменением поведения (сужения круга социальной активности из-за дискомфорта, возникающего среди людей). Явные симптомы соответствуют полным клиническим критериям психоза, таким как слышимость четкого голоса, делающего конкретные комментарии поведения пациента, практически ежедневно, с выраженным дистрессом или изменением поведения, таким как нежелание выходить из дома из-за чувства опасности при взаимодействии с другими людьми (Tandon R., et al., 2009). Ключевым фактором психоза, который следует учитывать, является уровень понимания симптома или степень, в которой человек может отличить симптом от реальности, которая уменьшается по мере приближения от легких психотических симптомов к явным симптомам психоза.

Диагностика психоза

Почему сложно выявить первые признаки психоза?

Сложность выявления ранних признаков психоза связана с изменчивостью интенсивности и тяжести симптомов, поскольку генетические, психологические, социальные и экологические исследования на уровне популяции неизменно показывают, что психоз существует в континууме (Compton M. T., & Broussard B., 2009).

Какие критерии предложены для диагностики «состояния сверхвысокого риска» возникновения психоза?

Критерии «состояния сверхвысокого риска» (UHR) сегодня наиболее широко применяются в литературе, посвященной психозам. Для диагностики этого состояния («продромального синдрома психоза») требуется наличие 1 или более из следующих признаков: «ослабленные психотические симптомы» (APS), краткий «ограниченный прерывистый психотический эпизод» (BLIP) и «уязвимость черт» плюс выраженное снижение психосоциального функционирования (генетический риск и синдром ухудшения - GRD) и «неуточненные продромальные симптомы» (UPS). Комплексная оценка «психического состояния, подверженного риску» (CAARMS), «структурированное интервью для продромальных симптомов» (SIPS) (включая сопутствующую «шкалу продромальных симптомов» (SOPS), «Опросник раннего распознавания для ретроспективной оценки начала шизофрении» (ERIraos) и «инструмент скрининга психозов Базеля» (BSIP) можно считать инструментами для выявления «продромального синдрома психоза» («состояния сверхвысокого риска»).

Какие инструменты используются для раннего выявления «синдрома высокого риска психоза»?

Двухэтапный скрининг психоза («психотические переживания» - «синдром высокого риска психоза») снижает вероятность ложноположительных результатов, что экономит ресурсы за счет избегания ненужного предоставления услуг. Использование чувствительных мер предварительного скрининга, таких как продромальный опросник или PRIME Screen- Revised, также более эффективно и просто, чем проведение обширных структурированных клинических оценок золотого стандарта выявления «синдрома высокого риска психоза». 7-пунктовый скрининг подростковых симптомов психоза (APSS) и 2-пунктовый скрининг психоза состоят из пунктов с наибольшей предсказательной силой других проверенных опросников (например, PQ-B, YPARQ-B) и указывают на важность скрининга, направленного на выявление опыта перцептивных аномалий (например, «Вы видите то, что другие не видят?») и бред или другие расстройства мышления (например, «Вы когда-нибудь чувствовали, что кто-то играет с вашим разумом?») (Phalen, P.L., et al., 2018). Для более краткой оценки «синдрома высокого риска психоза» психиатры могут использовать Mini-SIPS, проведение которого занимает приблизительно 15–20 минут, и для ознакомления с инструментом требуется всего 30-минутное онлайн-обучение. В то время как широко используемые SIPS и Комплексная оценка психических состояний, подверженных риску (CAARMS) являются высокочувствительными для диагностики «синдрома высокого риска психоза» и имеют превосходную прогностическую надежность для конверсии в психотическое расстройство, продолжаются усилия по гармонизации оценок слабо выраженных позитивных симптомов, баллов тяжести и диагностических критериев этих двух инструментов (Brady, L.S., et. al., 2023).

Ограничен ли психоз шизофренией?

Шизофрения считается прототипом расстройств психотического спектра, состоящим из двух или более симптомов: бреда, галлюцинаций, дезорганизованной речи, дезорганизованного или кататонии и негативных симптомов, длящихся не менее шести месяцев и приводящих к функциональным нарушениям. Пациенты с первым эпизодом психоза могут также соответствовать критериям шизофреноформного расстройства (то есть симптомы шизофрении длятся менее шести месяцев без необходимости снижения функциональности), кратковременного психотического расстройства (то есть один или несколько позитивных или дезорганизованных симптомов психоза длятся от одного дня до одного месяца), шизоаффективного расстройства (то есть сопутствующие симптомы шизофрении и большого депрессивного/маниакального эпизода, при этом психотические симптомы сохраняются в течение как минимум двух недель без симптомов настроения, а симптомы настроения присутствуют в течение большей части заболевания), большого депрессивного расстройства или биполярного расстройства с психотическими признаками (то есть психотические симптомы присутствуют в основном в эпизодах настроения), бредового расстройства (то есть бред как основной психотический симптом с сохраненным функционированием, за исключением влияния бреда) или неуточненного расстройства психотического спектра, среди прочих.
 
Какие психические расстройства могут скрываться за диагнозом «первый эпизод психоза»?

Термин «психоз первого эпизода» часто относится к переживанию симптомов психоза, возникших в течение последних 2–5 лет, а не относится исключительно к начальному эпизоду психоза у человека, поэтому более точным термином может быть «недавно начавшийся психоз» (Breitborde N., et al., 2009). Больные с первым эпизодом психоза могут соответствовать критериям шизофрении, шизофреноформного расстройства (т.е. симптомы шизофрении, длящиеся менее шести месяцев без необходимости функционального снижения), кратковременного психотического расстройства (т.е. одного или нескольких позитивных или дезорганизованных симптомов психоза, продолжающихся от одного дня до одного месяца), шизоаффективного расстройства (т.е. одновременные симптомы шизофрении и большой депрессивный/маниакальный эпизод, при этом психотические симптомы сохраняются в течение как минимум двух недель без симптомов настроения, а симптомы последнего присутствуют в большинстве случаев заболевания), большого депрессивного (рекуррентного) расстройства или биполярного расстройства с психотическими особенностями (т.е. психотические симптомы присутствуют преимущественно в эпизодах настроения), бредового расстройства (т.е. бред как первичный психотический симптом с сохранением функционирования, если не считать воздействия бреда) или расстройства неуточненного психотического спектра, среди прочих. Все перечисленные выше расстройства имеют больше совпадений, чем различий в отношении нейробиологии, когнитивных функций и других особенностей заболевания. Многие коморбидные состояния и когнитивные нарушения предшествуют началу психоза и могут представлять собой основные факторы риска первого эпизода психоза.

Какие симптомы обычно предшествуют манифестации первого эпизода психоза?

Несмотря на то, что кластеры позитивных, негативных и дезорганизованных симптомов весьма репрезентативны для психоза, у людей с его первым эпизодом также распространены дополнительные признаки и симптомы. В частности, к моменту начала заболевания у людей с первым эпизодом психоза наблюдаются выраженные когнитивные нарушения во всех сферах (например, внимание, память, скорость обработки информации) (Bora E., Murray R., 2014).
 

Ричард Дадд

«Мастерский замах сказочного дровосека»
(1864)

Исследования психоза

Какие функции реализуют глутамат и гамма-аминомасляная кислота в коре головного мозга?

Глутамат опосредует быструю передачу в синапсе и играет ключевую роль в долговременной потенциации, в то время как гамма-аминомасляная кислота участвует в регуляции синаптической передачи, а также вероятности и времени генерации потенциала действия. Кроме того, считается, что быстро-спинные гамкергические интернейроны облегчают ритмическую синхронизацию (т.е. синхронность) пирамидных нейронов коры мозга (Lytton W.W., & Sejnowski T.J., 1991). После высвобождения из пресинаптических окончаний глутамат и гамма-аминомасляная кислота поглощаются клетками нейроглии и преобразуются в глутамин, который затем возвращается в нейроны и преобразуется обратно в исходные трансмиттеры.

Какие нейроны представляют собой базовую единицу информации в коре мозга и как они функционируют?

Возбуждающий глутаматергический нейрон и тормозной гамк-ергический интернейрон представляют собой базовую единицу информации во всей коре головного мозга (Logothetis N.K., 2008). Более 75% потребления энергии мозгом связано с цикличностью этих трансмиттеров (Rothman D., et al., 2003). В отличие от глутаматергических нейронов, кортикальные гамкергические нейроны образуют синапсы локально и не проецируются в другие регионы.

Какой показатель позволяет оценить скорость глутаматергической активности синапсов?

Глутамин и особенно соотношение глутамин/глутамат представляют интерес, поскольку считается, что они индексируют скорость глутаматергической синаптической активности. Cоотношение глутамин/глутамат предоставляет дополнительную информацию для понимания групповых различий в реакции BOLD как следствие нарушенной глутаматергической передачи у пациентов с первым эпизодом психоза.

Какой метод исследования позволяет оценить выраженность процессов возбуждения и торможения в коре мозга?

Основные медиаторы мозга, характеризующие процессы возбуждения и торможения: глутамат и гамма-аминомасляную кислоту можно измерить in vivo с помощью магнитно-резонансной спектроскопии.

Какие процессы можно исследовать с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии?

Функциональная магнитно-резонансная томографию позволяет идентифицировать несколько крупномасштабных нейронных сетей, включая сети, позитивные (исполнительный контроль, заметность) и негативные по решению задаче (режим по умолчанию) (Raichle M.E., et al. 2001).

Что позволяет охарактеризовать «сеть режима по умолчанию»?

В отличие от сетей, позитивных по задаче, сеть режима по умолчанию (DMN) включает в себя набор областей, которые активны во время отдыха и которые деактивируются во время выполнения задачи. Баланс между активацией сетей, позитивных по задаче, и деактивацией DMN, по-видимому, необходим для когнитивного функционирования (Weissman D., et al., 2006).

Какие медиаторы мозга связаны с реакцией BOLD?

Различные методы визуализации мозга, такие как магнитно-энцефалография и функциональная магнитно-резонансная томография, измеряют различные физиологические аспекты активности нейронов; из-за их роли в «нейроэнергетике», причем, было обнаружено, что глутамат и гамма-аминомасляная кислота связаны с уровнем кислорода в крови (BOLD) определенным с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии.

Какие сети нейронов показывают повышенный ответ BOLD при первом эпизоде психоза?

Исследование пациентов с первым эпизодом психоза показывает повышенный ответ BOLD в регионах сетей исполнительного и дефолтного режима.

Какие медиаторы и структуры мозга вовлечены в патогенез первого эпизода психоза?

У пациентов с первым эпизодом психоза отмечается связь между уровнями глутамата передней поясной коры и ответом, зависящем от уровня кислорода в крови (BOLD), в регионах сети заднего дефолтного режима (картина противоположная контролю здоровых людей), а уровни гамма-аминомасляной кислоты передней поясной коры коррелируют с локальным ответом BOLD и временем реакции Струпа. Таким образом, можно предполагать у больных с первым эпизодом психоза наличие механизма, посредством которого изменения во взаимосвязи между кортикальным глутаматом/гамма-аминомасляной кислотой и реакцией BOLD нарушают динамику основных сетей нейронов, что оказывает влияние на когнитивные функции (Overbeek G., et al., 2019).

Какие изменения в сигнале, зависящим от уровня кислорода в крови и изменения в деактивации режима по умолчанию отмечены при шизофрении?

Изменения в сигнале BOLD, в состоянии покоя и во время выполнения задач, изменения в деактивации DMN и изменения в отношениях между DMN и другими сетями нейронов были зарегистрированы при шизофрении, что позволяет предположить, что динамика активации/деактивации в сетях, позитивных по задаче/DMN, изменена. (Kraguljac, N. V. et al., 2016).

От чего зависит уровень глутамата при первом эпизоде психоза?

Исследователи шизофрении сообщали об аномальных значениях глутамата при первом эпизоде психоза, которые могут зависели от расположения вокселя, стадии заболевания и статуса приема лекарств (Merritt K., et al., 2016).

Причины с

Какие причины психоза?

Этиология расстройств психотического спектра сложна, и исследования предполагают, что это нарушения развития мозга, которые возникают в результате взаимодействия генов и окружающей среды.

На каком периоде развития чаще всего возникает психоз и к каким последствиям он приводит?

Симптомы психоза чаще проявляются в период с позднего подросткового возраста до начала двадцатилетнего возраста, важный период развития, называемый «ранней взрослостью». Начало психоза в период ранней взрослости может привести к огромным нарушениям этапов развития, таких как формирование и поддержание значимых межличностных отношений, стремление к образовательным и карьерным устремлениям, а также формированию личной идентичности и независимости. Эти функциональные нарушения быстро развиваются в течение первых нескольких лет после начала психоза.

Почему прием психостимуляторов может вызвать психоз?

Обычно, под психозом понимаются бред, галлюцинации и дезорганизация речи (нарушения мышления). Психоз — это явное проявление психических расстройств, относящихся к категории «шизофренический спектр и другие психотические расстройства» (Gaebel W., et al., 2015). 1,5–3,5% общей популяции соответствует диагностическим критериям психотического расстройства и около 3 из 100 человек переживают, по крайней мере один психотический эпизод в своей жизни (Calabrese J., et al., 2024). Психостимуляторы, такие как амфетамины, кокаин и каннабис, вызывают постсинаптическую чувствительность в ассоциативном полосатом теле, а злоупотребление ими может вызывать слуховые галлюцинации и бред. Воспаление, характеризующаяся повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов, характерно для многих психических расстройств, причем, нейровоспаление нередко предшествовать симптоматике психоза, подразумевая его как часть патогенеза психоза (Mei Y.-Y., et al., 2021).

Патогенез психоза

Уильям Тернер

«Лавина»
(1836)

Какие структуры мозга вовлечены в патогенез бреда и галлюцинаций?

Психоз - это не нозологическая единица, а набор клинических синдромов. Спецификатор «с психозом» может применяться и к депрессивным расстройствам. Оценка психоза через призму нейроэндокринной иммуномодуляции рассматривает совокупность изменений между нервной, эндокринной и иммунной системами, что указывает на многофакторную этиологию и сложность патогенеза психоза. В этом случае врачу трудно определить причинно-следственную связь, учитывая интерактивные влияния между системами организма. Одним из механизмов действия каннабиса является стимуляция дофаминергической сигнализации в прилежащем ядре мезолимбической цепи, причем, частота и доза употребления каннабиса, коррелируют с риском развития психоза. Иными словами, употребление каннабиса положительно коррелирует с повышенным риском последующего развития психоза (Murray R., et al., 2017). Нарушение регуляции дофамина в ассоциативном полосатом теле проявляется в виде неправильного приписывания значимости определенным стимулам, которые мы видим во время бреда. Во время галлюцинаций у пациентов наблюдается повышенная активация таламуса, гиппокампа и полосатого тела. Кроме того, у больных шизофренией с бредом, наблюдается повышенная активация префронтальной коры и сниженная дезактивация таламических и полосатых сетей нейронов. Очаговые очаговые поражения мозга могут вызывать галлюцинации, без видимого нарушения нормальной подкорковой дофаминовой функции в мезолимбической сети (схемы) нейронов. Возможно, субпопуляция нейронов, способная одновременно высвобождать дофамин и глутамат связана с психопатологической симптоматикой психоза и неадекватным поведением, связанным с поиском вознаграждения, которое наблюдается при шизофрении и у лиц с высоким риском психоза (Buck S.A., et al., 2022). Известно, что антагонисты рецепторов глутамата (NMDAR), такие как кетамин, вызывают клинические симптомы, характерные для психоза. Двунаправленные перекрестные взаимосвязи между глутаматом и дофамином продемонстрированы в исследовании, в котором антипсихотик галоперидол - мощный антагонист рецепторов D2, противодействовал негативному воздействию антагониста NMDAR кетамина. Лечение больных шизофренией с использованием клозапина купирует психоз, вызванный кетамином (Oranje B., et al., 2009). Возможным нисходящим последствием повышенного высвобождения глутамата при психозе является эксайтотоксичность (повреждения нейронов). Несколько атипичных (второго поколения) антипсихотиков блокируют как дофаминовые рецепторы D2, так и 5-HT2A, но они заметно различаются по своей эффективности в блокировании психотических эффектов метамфетамина. В литературе сообщалось о повышенных концентрациях цитокинов IL-β, IL-6 и ТNF-β у пациентов с хронической шизофренией и первым эпизодом психоза (Ansari Z., et al., 2022), что говорит о наличии нейровоспаления при шизофрении. Было обнаружено, что и дофамин, и глутамат участвуют в процессах, опосредованных воспалением.

Какая роль нейроглии в патогенезе психоза?

У пациентов с шизофренией наблюдалось усиление активации микроглии, причем, повышенная активность микроглии и нейровоспаление коррелируют с психозом, демонстрируя положительную корреляцию с выраженностью его симптомов (Bloomfield P., 2016). Хроническая активация микроглии и повышенные провоспалительные маркеры предшествуют началу психоза, демонстрируя, что воспалительный статус может быть предиктором психотических симптомов. Более того, хроническая активация микроглии идентифицирована как механизм, лежащий в основе чрезмерного сокращения синапсов, потери объема мозга в коре и нарушения функции нейронов в префронтальной коре. Активированная микроглия посредством секреции реактивных радикалов кислорода и провоспалительных цитокинов может нарушить функцию эндотелия гематоэнцефалического барьера. Анализ цереброспинальной жидкости показал, что у пациентов с первым эпизодом психоза и больных шизофренией, не принимавших лекарств, наблюдается повышенное соотношение глутамина к глутамату. Астроциты также являются важным компонентом цикла глутамат-глутамин. В этом цикле глутамат, высвобождаемый нейронами, транспортируется в астроциты, где он преобразуется в глутамин, который затем возвращается в нейроны, где впоследствии преобразуется в глутамат. Плотность астроцитов, экспрессирующих ген DISC1 (disrupted-in-schizophrenia 1) снижена в зубчатой ​​извилине гиппокампа у больных шизофренией. Эта ситуация приведет к снижению синтеза коагониста NMDAR - D-серина (Mei Y.-Y., et al, 2018). Посмертный анализ мозговой ткани пациентов с шизофренией показал, что примерно у 14–22% наблюдалось снижение плотности олигодендроцитов (Giotakos O., 2019). Аномальная миелинизация соединительных волокон в левой лобно-височной области, области мозга, которая, как полагают, участвует в развитии слуховых и вербальных галлюцинаций, также наблюдалась у пациентов с психозом. Кроме того, некоторые исследования связывают вызванные демиелинизацией задержки в скорости обработки с расхождениями в механизмах сенсорной обратной связи у пациентов с психозом.

Какие синдромы шизофрении связаны с дофаминергической гиперреактивностью мезолимбического пути?

Наиболее распространенная теория, касающаяся нейробиологии психоза, заключается в химическом дисбалансе в мозге, отмеченном дисрегуляцией мезолимбического пути в результате дофаминергической гиперактивности (Stahl S.M., et al., 2018). Мезолимбический путь — это дофаминергический путь, который начинается в вентральной области покрышки и проецируется в прилежащее ядро. Этот путь также посылает сигналы дофамина в другие локализованные области, включая миндалевидное тело, гиппокамп, вентральный и ассоциативный регионы полосатого тела, таламус и префронтальную кору (Kesby J., et al., 2018). Изменения дофамина в мезолимбическом пути при психозе заключается в гиперактивности, наблюдаемой в рецепторах дофамина D. Однако, другие симптомы шизофрении, такие как негативные и специфические когнитивные дефициты нельзя объяснить гиперактивностью дофамина в мезолимбической системе. Психостимуляторы, повышающие уровень дофамина в синаптической щели, вызывают поведение, аналогичное психозу, причем, повышенные концентрации рецепторов D2 здесь наблюдались в полосатом теле (Thompson I., et al., 2020).

Каким образом дофаминовая сигнализация связана с осью «гипоталамус-гипофиз-надпочечники»?

Мезолимбическая дофаминовая сигнализация также интегрирует процессы гомеостаза, реагируя на изменения физиологического состояния организма посредством регуляции оси гипоталамус- гипофиз-надпочечники.

Какая роль глутамата, гамма-аминомасляной кислоты и серотонина в патогенезе шизофрении?

Глутаматная гипотеза предполагает, что синдромы шизофрении являются результатом гипофункции рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDAR) на интернейронах γ-аминомасляной кислоты (GABA) в коре головного мозга, что приводит к чрезмерной активации нисходящей сигнализации глутамата в VTA и, возможно, к последующему высвобождению дофамина в мезолимбической системе (Mei Y.-Y., et al., 2018). Аномалии в нейротрансмиссии GABA также связаны с эффектами гипоактивных NMDA-рецепторов на интернейронах GABA, что приводит к дисбалансу и механизму повышенной активности дофамина и, в конечном итоге, психозу. Серотониновая гипотеза подразумевает чрезмерную активацию рецепторов 5-HT2A, особенно на нейронах глутамата в передней поясной коре и дорсолатеральной лобной доле при психозе (Eggers A., et al., 2013). Повышение регуляции этих рецепторов 5-HT2A может привести к избыточному высвобождению глутамата в коре. Антагонисты рецепторов серотонина 5-HT2A эффективны при купировании психоза при болезни Паркинсона (Chiang M., et al., 2019). Кроме того, галлюциногенные препараты, такие как псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты, действуют как агонисты рецепторов 5-HT2A. Анализ посмертной мозговой ткани нелеченных пациентов с шизофренией выявил повышение регуляции рецепторов 5-HT2A и понижение регуляции рецепторов глутамата mGluR2. Была выдвинута гипотеза, что этот комплекс объединяет сигналы серотонина и глутамата для регулирования сенсорного входа (способности мозга модулировать чувствительность к входящим сенсорным стимулам), нарушение которого, как предполагается, происходит при психозе (González-Maeso J., et al., 2008).

Профилактика психоза

Что такое «копинг» и почему он тесно связан с качеством психического здоровья?

«Копинг» или навыки справляться со своими чувствами со стрессом является особенно важным предиктором качества психического здоровья и представляет собой либо риск («дезадаптивный копинг», включая избегающие и ориентированные на эмоции стратегии), либо защитный фактор («адаптивный копинг», включая ориентированные на проблему и активные стратегии).

Что такое «внутренний локус контроля» и почему он защищает человека от психоза?

«Внутренний локус контроля» внутренний - приписывание позитивных событий внутренним причинам, а негативных - внешним факторам, таким как случайность или другие связан с лучшими результатами психического расстройства и большей устойчивостью к стрессу и психозу. «Внешний локус контроля» (противоположная тенденция) связан с психическими расстройствами, включая депрессию и шизофрению, а также с общим более плохим функционированием человека (Buddelmeyer H. & Powdthavee N., 2016). Таким образом, их можно рассматривать как адаптивные и неадаптивные соответственно.

Что включает в себя «убеждение в компетентности»?

«Убеждение в компетентности», включая «самоэффективность» и «самооценку» тесно связаны с качеством психического здоровья. При этом более высокие и адекватные «убеждения в компетентности» связаны с лучшим психосоциальным функционированием (Mann M., et al., 2004). Адаптивные и патологические убеждения связаны с их аналогами копинга.

Какие факторы определяют риск возникновения психоза?

Транс-диагностические факторы основных убеждений, состоят из «локуса контроля», «убеждений компетентности» и «копинга» (совладания), показывающих паттерны высокого риска и первого эпизода психоза. Это соответствует гипотезе о том, что типичные симптомы психоза, например, бред и галлюцинации, являются результатом использования неправильного копинга и основных убеждений в ответ на, так называемые, «базовые симптомы» (переживаемые самостоятельно субклинические нарушения мышления, речи и восприятия), а также стимулы стресса.

Какая терапия препятствует возникновению психоза?

Переформатирование внешнего «локуса контроля» на «внутренний» и формирование навыков, помогающих эффективно справляться со своими переживаниями препятствует возникновению психических расстройств и психозов в частности. Лечение, нацеленное на стратегии копинга, помогает контролировать и ослаблять выраженность симптомов продромальной фазы психоза, предотвращая травмирующие чувства, выступающие как триггер симптомов психоза и ухудшая прогноз. Оспаривание неадаптивных убеждений также оказывает положительное влияние на качество психического здоровья.

Лечение психоза

Чем обусловлена продолжительность лечения в психиатрической больнице первого эпизода психоза?

Многие больные с первым эпизодом психоза также недостаточно критичны к своему психическому расстройству, что приводит к более длительной госпитализации в психиатрическую больницу (Ramu N., et al., 2019). Продольные когортные исследования показывают, что в целом у людей с первым эпизодом психоза смертность от всех причин увеличивается в 11 раз в течение 10 лет после начала заболевания. Наконец, пациенты с первым эпизодом психоза подвергаются повышенному риску самоубийства и членовредительства, особенно, в первые три месяца после постановки этого диагноза (Moe A., et al., 2022).

Есть ли смысл создавать специализированные клиники для лечения больных с «синдромом повышенного риска психозов»?

На сегодня в 15 странах появились специализированные клиники, ориентированные на пациентов с «синдромом высокого риска психоза», как для решения текущих клинических проблем и преодоления стресса у этих пациентов, так и для снижения будущего риска психоза, психических расстройств и функциональных нарушений в этой группе населения (Salazar de Pablo, et al., 2021)

Франсиско Гойя

«Ведьмы в воздухе»
(1797-1798)

Почему необходимо раннее выявление в амбулаторных условиях «психотических переживаний» и «синдрома высокого риска психоза»?

Психозу часто предшествует продромальная фаза, в которой появление симптомов высокого риска психоза и дефицит психологического и социального функционирования приводит к обращению за помощью к психиатрам, неврологам и психологам (Schaffner N., et al., 2012). Большая продолжительность неправильного лечения продромальной фазы связана с негативными исходами первого эпизода психоза (Charlson F.J., et al., 2018). По оценкам специалистов, 90% людей с диагнозом психотического расстройства обращаются в общие амбулаторные службы психического здоровья за два года до постановки диагноза «психоза», что определяется как первый клинический контакт с пациентами с «синдромом высокого риска психоза» (Allan S., et al., 2021).

Почему раннее выявление первых признаков психоза способствует эффективности его лечения?

Более длительная продолжительность не леченного психоза (т.е. период времени, в течение которого терапия симптомов психоза отсутствует) связана с более тяжелым течением психоза (выраженными симптомами и низкими показателями ответа на лечение плохим долговременным прогнозом, риском самоубийства, нарушениями законов и социализации, снижению качества жизни и низкой вероятностью появления ремиссии). Отсюда вытекает значимость раннего выявления так называемых «субклинических симптомов» психоза.

Всегда ли необходима госпитализация в психиатрическую больницу пациента с психозом?

Точная оценка того, где симптомы человека попадают в континуум психоза, важна для: выяснения того, оправдана ли терапия; и выбора соответствующих основанных на доказательствах методах лечения среди доступных вариантов. Что касается первого, например, подросток, имеющие легкие симптомы психоза в некоторых случаях, может не требовать госпитализации в психиатрическую больницу, тогда как другой молодой человек с ослабленными симптомами психоза, может выиграть от раннего начала терапии (например, пошаговой помощи), которая может снизить риск возникновения психоза.

Можно ли избежать лечения антипсихотиками при первом эпизоде психоза?

Антипсихотики продемонстрировали эффективность для многих людей с первым эпизодом психоза, но в настоящее время не рекомендуются в качестве лечения первой линии для подростков со слабо выраженными симптомами психоза, учитывая ограниченные доказательства эффективности для предотвращения перехода в психоз и высокую нагрузку побочных эффектов этих препаратов (McGlashan T.H., et al., 2006).

Можно ли считать временное исчезновение симптомов и восстановления критики к переживаниям окончанием психоза?

Подросток или его родственники во время начала психоза могут искать помощи психиатра, сообщая о необычном восприятии и странных убеждениях, однако может показаться, что он способен отличить эти переживания от реальности, также возможно, что эти симптомы в первую очередь возникают тогда, когда подросток подвергается напоминаниям о травмирующем событии.

Что такое «когнитивный дефицит» и почему он позволяет прогнозировать выход из психоза?

Когнитивные дефициты проявляет себя в широком спектре, включая нарушения: внимания, скорости обработки информации, рабочую память, исполнительные функции, решение проблем и речь. Все эти нарушения психиатры обозначают термином «когнитивный дефицит». Выраженность и особенность когнитивного дефицита при психозах позволяют прогнозировать результат лечения пациентов, адекватность поведения в повседневной жизни и удовлетворенность ее качеством.

Какая эффективность терапии когнитивного дефицита после психоза?

Эффективность препаратов, действие которых направленно на устранение когнитивного дефицита, довольно низкое (Sinkeviciute I., et al., 2018).

Симптомы психоза чаще проявляются в период «ранней взрослостью» и обычно мерцают в своей выраженности.

В структуре психоза можно выявить позитивные, негативные симптомы, когнитивный дефицит, нарушения исполнительного функционирования и базового чувства «Я». Глутамат и гамма-аминомасляную кислоту можно измерить in vivo с помощью магнитно-резонансной спектроскопии.

Функциональная магнитно-резонансная томографию позволяет идентифицировать крупномасштабные сети нейронов позитивные (исполнительный контроль, заметность) и негативные по решению задаче (режим по умолчанию).

В отличие от сетей, позитивных по задаче, сеть режима по умолчанию (DMN) включает в себя набор областей, которые активны во время отдыха и которые деактивируются во время решения задачи.

При первом эпизоде психоза отмечается связь между уровнями глутамата передней поясной коры и ответом BOLD в регионах сети заднего дефолтного режима, а уровни гамма-аминомасляной кислоты в этом регионе мозга коррелируют с локальным ответом BOLD и временем реакции Струпа.

Значениях глутамата в коре мозга зависят от расположения вокселя, стадии заболевания и статуса приема лекарств.

Литература

Allan, S. M., Hodgekins, J., Beazley, P., & Oduola, S. (2021). Pathways to care in at‐risk mental states: A systematic review. Early intervention in Psychiatry, 15(5), 1092-1103.

American Psychiatric Association, D. S. M. T. F., & American Psychiatric Association, D. S. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5 (Vol. 5, No. 5). Washington, DC: American psychiatric association.

Ansari Z., Pawar S., Seetharaman R. Neuroinflammation and Oxidative Stress in Schizophrenia: Are These Opportunities for Repurposing? Postgrad. Med. 2022.134:187–199.

Bloomfield P.S., Selvaraj S., Veronese M., Rizzo G., Bertoldo A., Owen D.R., Bloomfield M.A.P., Bonoldi I., Kalk N., Turkheimer F., et al. Microglial Activity in People at Ultra High Risk of Psychosis and in Schizophrenia: An [11C]PBR28 PET Brain Imaging Study. Am. J. Psychiatry. 2016.173.44–52.

Bora E, Murray RM. Meta-analysis of cognitive deficits in ultra-high risk to psychosis and first-episode psychosis: do the cognitive deficits progress over, or after, the onset of psychosis? Schizophr. Bull. 2014.40(4):744–755.

Breitborde NJK, Srihari VH, Woods SW. Review of the operational definition for first-episode psychosis. Early Interv Psychiatry. 2009.3(4):259–265.

Bowie C.R., Harvey P.D. Cognitive deficits and functional outcome in schizophrenia. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2006. 2: 531–536.

Brady, L. S., Larrauri, C. A., & AMP SCZ Steering Committee. (2023). Accelerating Medicines Partnership® Schizophrenia (AMP® SCZ): developing tools to enable early intervention in the psychosis highrisk state. World Psychiatry, 22(1), 42-43.

Buddelmeyer, H., & Powdthavee, N. (2016). Can having internal locus of control insure against negative shocks? Psychological evidence from panel data. Journal of economic behavior & organization, 122, 88-109.

Buck S.A., Quincy Erickson-Oberg M., Logan R.W., Freyberg Z. Relevance of Interactions between Dopamine and Glutamate Neurotransmission in Schizophrenia. Mol. Psychiatry. 2022.27.3583–3591

Calabrese J., Al Khalili Y. StatsPearls [Internet] StatPearls Publishing; Treasure Island, FL, USA: 2024. Psychosis.

Clauss J., et al. Screening for psychotic experiences and psychotic disorders in general psychiatric settings: a systematic review and meta-analysis. Version 1. Med.Rxiv. Preprint. 2024 Apr 15

Catalan A., Salazar de Pablo G., Aymerich C., Damiani S., Sordi V., Radua J., Oliver D., McGuire P., Giuliano A.J., Stone W.S., et al. Neurocognitive Functioning in Individuals at Clinical High Risk for Psychosis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2021. 78: 859–867.

Charlson, F. J., Ferrari, A. J., Santomauro, D. F., Diminic, S., Stockings, E., Scott, J. G.& Whiteford, H. A. (2018). Global epidemiology and burden of schizophrenia: findings from the global burden of disease study 2016. Schizophrenia bulletin, 44(6), 1195-1203.

Chiang M., Lombardi D., Du J., Makrum U., Sitthichai R., Harrington A., Shukair N., Zhao M., Fan X. Methamphetamine-Associated Psychosis: Clinical Presentation, Biological Basis, and Treatment Options. Hum. Psychopharmacol. 2019.34e2710.

Compton, M. T., & Broussard, B. (2009). The first episode of psychosis: A guide for patients and their families. OxfordUniversityPress.

Eggers A.E. A Serotonin Hypothesis of Schizophrenia. Med. Hypotheses. 2013. 80.791–794

Gaebel W., Zielasek J. Focus on Psychosis. Dialogues Clin. Neurosci. 2015. 17:9–18

Giotakos O. Is Psychosis a Dysmyelination-Related Information-Processing Disorder? Psychiatriki. 2019.30.245–255.

González-Maeso J., Ang R.L., Yuen T., Chan P., Weisstaub N.V., López-Giménez J.F., Zhou M., Okawa Y., Callado L.F., Milligan G., et al. Identification of a Serotonin/Glutamate Receptor Complex Implicated in Psychosis. Nature. 2008.452.93–97.

Häfner, H., Maurer, K., Löffler, W., An. Der Heiden, W., Munk-Jørgensen, P., Hambrecht, M., & Riecher-Rössler, A. (1998). The ABC Schizophrenia Study: a preliminary overview of the results. Social psychiatry and psychiatric epidemiology, 33, 380-386.

Hartmann JA, Nelson B, Spooner R, Paul Amminger G, Chanen A, Davey CG, et al. Broad clinical high-risk mental state (CHARMS): methodology of a cohort study validating criteria for pluripotent risk. Early Interv Psychiatry. 2019.13(3):379–86

Huber G, Gross G. The concept of basic symptoms in schizophrenic and schizoaffective psychoses. Recenti Prog Med. 1989/ 80(12):646–652.

Hutton, P., Bowe, S., Parker, S., & Ford, S. (2011). Prevalence of suicide risk factors in people at ultra‐high risk of developing psychosis: A service audit. Early Intervention in Psychiatry, 5(4), 375-380.

Jackson, H. J., McGorry, P. D., & McKenzie, D. (1994). The reliability of DSM‐III prodromal symptoms in first‐episode psychotic patients. Acta Psychiatrica Scandinavica, 90(5), 375-378.

Kelleher, I., Keeley, H., Corcoran, P., Lynch, F., Fitzpatrick, C., Devlin, N. & Cannon, M. (2012). Clinicopathological significance of psychotic experiences in non-psychotic young people: evidence from four population-based studies. The British Journal of Psychiatry, 201(1), 26-32.

Kesby J.P., Eyles D.W., McGrath J.J., Scott J.G. Dopamine, Psychosis and Schizophrenia: The Widening Gap between Basic and Clinical Neuroscience. Transl. Psychiatry. 2018.8:30.

Kirkpatrick B., Messias E., Harvey P.D., Fernandez-Egea E., Bowie C.R. Is schizophrenia a syndrome of accelerated aging? Schizophr. Bull. 2008. 34: 1024–1032.

Kraguljac, N. V., White, D. M., Hadley, J. A., Visscher, K., Knight, D., ver Hoef, L., & Lahti, A. C. (2016). Abnormalities in largescale functional networks in unmedicated patients with schizophrenia and effects of risperidone. NeuroImage: Clinical, 10, 146-158.

Logothetis, N. K. (2008). What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature, 453(7197), 869-878.

Lytton, W. W., & Sejnowski, T. J. (1991). Simulations of cortical pyramidal neurons synchronized by inhibitory interneurons. Journal of Neurophysiology, 66(3), 1059-1079.

Mann, M., Hosman, C. M., Schaalma, H. P., & De Vries, N. K. (2004). Self-esteem in a broad-spectrum approach for mental health promotion. Health education research, 19(4), 357-372.

Mayer-Gross W. Die Klinik der Schizophrenie. In: Bunke O, editor. Handbuch der Geisteskrankheiten. IX. Berlin, Germany: Springer; 1932.

.McGlashan T. H., Zipursky, R. B., Perkins, D., Addington, J., Miller, T., Woods, S. W. & Breier, A. (2006). Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis. American Journal of Psychiatry, 163(5), 790-799.

McGlashan T., Walsh, B., & Woods, S. (2010). The psychosis-risk syndrome: handbook for diagnosis and follow-up. Oxford University Press

McGlashan T.H., Walsh BC, Woods SW. Structured Interview for Psychosis-risk Syndromes, Version 5.6.1; 2017.

Mei Y.-Y., Wu D.C., Zhou N. Astrocytic Regulation of Glutamate Transmission in Schizophrenia. Front. Psychiatry. 2018.9:544.

Merritt K, Egerton A, Kempton MJ, Taylor. M.J, McGuire PK (2016): Nature of glutamate alterations in schizophrenia: A meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy studies. JAMA Psychiatry 73:665–674.

Moe AM, Llamocca E, Wastler HM, et al. Risk Factors for Deliberate Self-harm and Suicide Among Adolescents and Young Adults With First-Episode Psychosis. Schizophr Bull. 2022.48(2):414–424.

Murphy C.E., Walker A.K., Weickert C.S. Neuroinflammation in Schizophrenia: The Role of Nuclear Factor Kappa B. Transl. Psychiatry. 2021.11:528

Murray R.M., Englund A., Abi-Dargham A., Lewis D.A., Di Forti M., Davies C., Sherif M., McGuire P., D’Souza D.C. Cannabis-Associated Psychosis: Neural Substrate and Clinical Impact. Neuropharmacology. 2017.124.89–104.

Oranje B., Gispen-de Wied C.C., Westenberg H.G.M., Kemner C., Verbaten M.N., Kahn R.S. Haloperidol Counteracts the Ketamine-Induced Disruption of Processing Negativity, but Not That of the P300 Amplitude. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2009.12:823.

Overbeek G., et al. Relationship Between. Cortical Excitation and Inhibition and Task-Induced Activation and Deactivation: A Combined Magnetic Resonance Spectroscopy and Functional Magnetic Resonance Imaging Study at 7T in First-Episode Psychosis. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2019. Feb; 4(2): 121–130.

Phalen, P. L., Rouhakhtar, P. R., Millman, Z. B., Thompson, E., DeVylder, J., Mittal, V., ... & Schiffman, J. (2018). Validity of a two-item screen for early psychosis. Psychiatry research, 270, 861-868.

Raichle ME, MacLeod AM, Snyder AZ, Powers WJ, Gusnard DA, Shulman GL (2001): A default mode of brain function. Proc Natl Acad Sci U S A. 98:676–682

Ramu N, Kolliakou A, Sanyal J, Patel R, Stewart R. Recorded poor insight as a predictor of service use outcomes: cohort study of patients with first-episode psychosis in a large mental healthcare database. BMJ Open. 2019;9(6). e028929.

Rothman, D. L., Behar, K. L., Hyder, F., & Shulman, R. G. (2003). In vivo NMR studies of the glutamate neurotransmitter flux and neuroenergetics: implications for brain function. Annual review of physiology, 65(1), 401-

Salazar de Pablo, G., Estradé, A., Cutroni, M., Andlauer, O., & Fusar-Poli, P. (2021). Establishing a clinical service to prevent psychosis: what, how and when? Systematic review. Translational Psychiatry, 11(1), 43.

Schaffner, N., Schimmelmann, B. G., Niedersteberg, A., & Schultze-Lutter, F. (2012). Versorgungswege von erstmanifesten psychotischen Patienten–eine Übersicht internationaler Studien. Fortschritte der Neurologie· Psychiatrie, 80(02), 72-78.

Sheffield J.M., Karcher N.R., Barch D.M. Cognitive Deficits in Psychotic Disorders: A Lifespan Perspective. Neuropsychol. Rev. 2018.28: 509–533

Schultze-Lutter, F., Klosterkötter, J., Picker, H., Steinmeyer, E. M., & Ruhrmann, S. (2007). Predicting first-episode psychosis by basic symptom criteria. Clin neuropsychiatry, 4(1), 11-22.

Schultze-Lutter, F. (2009). Subjective symptoms of schizophrenia in research and the clinic: the basic symptom concept. Schizophrenia bulletin, 35(1), 5-8.

Schultze-Lutter, F., & Koch, E. (2010). Schizophrenia Proneness Instrument: child and youth version (SPI-CY) (p. 98). Rome: Fioriti.

Schultze-Lutter, F., Ruhrmann, S., Michel, C., Kindler, J., Schimmelmann, B. G., & Schmidt, S. J. (2020). Age effects on basic symptoms in the community: A route to gain new insight into the neurodevelopment of psychosis? European archives of psychiatry and clinical neuroscience, 270, 311-324.

Sinkeviciute I., Begemann M., Prikken M., Oranje B., Johnsen E., Lei W.U., Hugdahl K., Kroken R.A., Rau C., Jacobs J.D., et al. Efficacy of different types of cognitive enhancers for patients with schizophrenia: A meta-analysis. NPJ Schizophr. 2018.4: 22.

Stahl S.M. Beyond. The. Dopamine Hypothesis of Schizophrenia to Three Neural Networks of Psychosis: Dopamine, Serotonin, and Glutamate. CNS Spectr. 2018.23.187–191.

Tandon R, Nasrallah HA, Schizophrenia KMS.“Just. The. facts” 4. Clinical features and conceptualization. Schizophr Res. 2009.110(1–3):1–23.

Thompson I.A., De Vries E.F.J., Sommer I.E.C. Dopamine D2 Up-Regulation in Psychosis Patients after Antipsychotic Drug Treatment. Curr. Opin. Psychiatry. 2020.33.200–205.

Tschentscher N, Woll Ch, Tafelmaier J., et al. Neurocognitive Deficits in First-Episode and Chronic Psychotic Disorders: A Systematic Review from 2009 to 2022. Brain Sci. 2023 Feb; 13(2): 299.

Yung, A. R., McGorry, P. D., McFarlane, C. A., Jackson, H. J., Patton, G. C., & Rakkar, A. (1996). Monitoring and care of young people at incipient risk of psychosis. Schizophrenia bulletin, 22(2), 283-303.

Webb JR, Addington J, Perkins DO, Bearden CE, Cadenhead KS, Cannon TD, et al. Specificity of incident diagnostic outcomes in patients at clinical high risk for psychosis. Schizophr Bull. 2015.41(5):1066–75.

Weissman, D. H., Roberts, K. C., Visscher, K. M., & Woldorff, M. G. (2006). The neural bases of momentary lapses in attention. Nature neuroscience, 9(7), 971-978.

Woodberry, K. A., Giuliano, A. J., & Seidman, L. J. (2008). Premorbid IQ in schizophrenia: a meta-analytic review. Americanjournalofpsychiatry, 165(5), 579-587.