0
Будьте первым и оцените материал!

Терминология

Какое определение можно дать рассеянному склерозу? 

"Рассеянный склероз" (multiple sclerosis )− аутоиммунное дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется повреждением серого и белого веществ головного и спинного мозга и потерей оболочек миелина у отростков нейронов-аксонов, сопровождающееся замедлением прохождения импульсов по нервным путям. "Рассеянный склероз" -  хроническое заболевание, в большинстве случаев, первоначально характеризующееся острыми приступами воспаления, которые приводят к преходящей неврологической дисфункции. 



Эпидемиология рассеянного склероза

Какая распространенность рассеянного склероза?

Рассеянный склероз  поражает около 2,5 миллионов человек во всем мире, с более высокой распространенностью и заболеваемостью в северном полушарии. Заболеваемость составляет 30 случаев на 100 000 человек. Возраст начало заболевания 23-24 года. Женщины заболевают раньше, чем мужчины. Распространение рассеянного склероза зависит от географической широты. К зоне высокого риска относят регионы севернее 30 параллели. Жители больших городов болеют чаще чем жители сельской местности. Люди монголоидной расы в отличие от европеоидной, почти не болеют, это заболевание редко встречается , например, в странах Среднего Востока. Существуют различия в распространенности рассеянного склероза в странах северного и южного полушария ( эффект воздействия солнечного излучения) , 

Классификация рассеянного склероза

Классификация рассеянного склероза

Какие варианты течения возможны при рассеянном склерозе? 

В зависимости от типа течения заболевания различают следующие формы болезни:
● рецидивирующая-ремиттирующая (RRMS);
● первично прогрессирующая (PPMS);
● прогрессивно-рецидивирующая;
● вторично прогрессирующая (SPMS).

Рецидивирующая-ремиттирующая форма заболевания характеризуется периодами обострений, которые сменяются периодами ремиссий с полным или не полным периодом восстановления функций в этот период. Во время между обострениями не наблюдается нарастание тяжести заболевания. Встречается в 85-90% случаев.


Первично-прогрессирующая форма рассеянного склероза начинается в более позднем возрасте, около 40 лет. Характеризуется неуклонным нарастанием симптомов на протяжении нескольких лет. Периоды обострения и ремиссии отсутствуют. Встречается в 10-15% случаев.


Прогрессивно-рецидивирующая (прогрессирующая с обострениями). Редко встречающаяся форма рассеянного склероза. Характеризуется устойчиво прогрессирующим нарастанием симптомов с острыми приступами с последующим улучшением или без него.


Вторично-прогрессирующая форма заболевания сменяет рецидивирующую-ремиттирующую форму заболевания. Характеризуется чередованием обострения (или без них) с периодами ремиссий.


В зависимости от локализации участков поражения нервной ткани выделяют:
● церебральную;
● спинальную;
● стволовую;
● мозжечковую;
● оптическую;
● цереброспинальную формы заболевания.

Причины рассеянного склероза и патогенез

Какие причины возникновения рассеянного склероза?

Рассеянный склероз  в большей степени поражает молодых людей с определенным генетическим фоном при этом не всегда удается идентифицировать тот антиген , который запустил патологический процесс.

Существуют три группы факторов, приводящих  к заболеванию: 

  • генетические ( обнаружены 57 генов, ответственных за предрасположенность к рассеянному склерозу, 80% из них кодируют белки, связанные с иммунным ответом);  
  • внешние (повышенный радиационный фон, токсины, инфекции, курение, стрессы, ментальные перегрузки);
  • нейровоспаление. 

Предполагают, что взаимодействие между факторами окружающей среды и генетическим фоном требуются для запуска триггера массивного иммунного ответа , направленного против предполагаемого антигена центральной нервной системы - белка миелина, поддерживающего аксоны.

При рассеянном склерозе происходит патологическая активация про- воспалительных цитокинов:

  • фактора некроза опухолей (TNF-a),
  • интерлейкина-12 (IL-12),
  • интерлейкина-15 (IL-15),
  • интерлейкина-17 (IL-17),
  • активация лейкоцитов,
  • нарушение проницаемости барьера между кровью и мозгом
  • проникновение в ткани головного и спинного мозга CD4+ T-лимфоцитов с последующей демиелинизацией аксонов нейронов.  

Воспалительная демиелизация при рассеянном склерозе замедляет прохождение импульсов или полностью их прекращает  (прерывает). Сокращение аксонов и нейродегенерация является фундаментальным механизмом , лежащим в основе атрофии мозга и постоянного ухудшения двигательных функций. Локализация очагов поражения определяет клиническую картину заболевания.

Многие исследователи связывают возникновение рассянного склероза с вирусной инфекцией ( вирус Эпштейн - Барр ) - инфекционным мононуклеозом, а также с дефицитом витамина D в северных широтах планеты. Ранние исследования этой патологии продемонстрировали значительную связь между воспалением и повреждением аксонов, независимо от того, был ли у пациента прогрессирующий или рецидивирующий рассеянный склероз. 

Патогенез рассеянного склероза

В патогенезе рассеянного склероза принимают участие два фактора: нейродегенерация и нейровоспаление. Последнее проявляется патологической усиленной активацией иммунной системы против антигенов центральной нервной системы. 

Воспаление тканей мозга

В основе воспаления мозга лежит взаимодействие между ауто-реактивными лейкоцитами и воспалением церебрального эндотелия, сопровождающееся нарушением проницаемости барьера между кровью и мозгом и пенетрацией активных лейкоцитов в паренхиму центральной нервной  системы. При этом происходит нарушение баланса между провоспалительными ( Th1 цитокины: TNF-a , TNF-g , IL-12, IL-15, IL-17) и противовоспалительными ( Th2 цитокины: IL-4, IL-5, IL-6, Il-13) цитокинами, со сдвигом в сторону последних. Кроме того, к факторам, усиливающим воспалительные процессы при рассеянном склерозе следует отнести : HLA-DR, CD71, CD80/B7-1, CCR-5 / CXCR3, а к факторам противодействующим воспалению : FOXP3, CD4+/CD25+ T - regs, Tr1/IL-10, TGF- b/Th3.   

Какую роль играет семейство белков IL-12 в патогенезе рассеянного склероза? 

В последнее десятилетие нейроиммунологи фокусируют свое внимание на роли "развивающихся" цитокинов , таких как IL-12, Il-27 и  IL-23 в патогенезе рассеянного склероза. Семейство белков IL-12 вовлечено в регуляцию Т - лимфоцитарной реакции.  IL-17 - потенциально провоспалительный цитокин вызывающий воспаление в центральной нервной системе и нарушающий проницаемость гемато - энцефалического барьера. и тем самым , обеспечивающий проникновение аутореактивных CD4+ T  клеток в ткани центральной нервной системы. Продолжительное лечение IFN- бета-1b способствует уменьшению в сыворотке крови содержания IL-12p40 , IL-17, IL-23 тем самым снижая активность про-воспалительных цитокинов.

Дегенерация нервной системы

В чем отличие патогенеза рецидивирующих и прогрессирующих форм рассеянного склероза ?

В то время как формы рассеянного склероза с рецидивами , по-видимому, обусловлены в первую очередь воспалением центральной нервной системы, прогрессирующие формы рассеянного склероза характеризуют обширные процессы дегенерации нервной системы. Рассеянный склероз  повреждает весь мозг, и это повреждение начинается с самого начала заболевания. Каждое вещество мозга:  миелин, белое вещество, нейроны, аксоны и кровеносные сосуды - страдают при рассеянном склерозе. Атрофия мозга, как в коре, так и в белом веществе, прогрессирует и со временем лишь ускоряется. 

Как меняется количество нейронов у больных рассеянным склерозом? 

Отмечено, что  у людей, которые умирают от рассеянного склероза, число нейронов на 40% меньше, чем у здоровых лиц, отчасти из-за повреждения трактов волокон и последующей ретроградной / антероградной дегенерации нейронов. Патогенез рассеянного склероза включает компоненты адаптивной иммунной системы, затрагивая В-клетки и Т-клетки, и резидентной в центральной нервной системы врожденной иммунной системы, включая микроглию. 

Какие регенеративные процессы возможны на ранних стадиях рассеянного склероза? 

На ранних стадиях течения рассеянного склероза  можно обнаружить восстановление мозговых бляшек, но регенеративный потенциал мозга ограничен и становится менее эффективным с возрастом. Когнитивный дефицит, а не способность ходить, оказывает наибольшее влияние на статус занятости людей с рассеянным склерозом. У детей, у которых в зрелом возрасте развивается рассеянный склероз , имеются свидетельства более низкой успеваемости в школе, что позволяет предположить, что заболевание может влиять на познавательную способность за 5–10 лет до того, как можно будет увидеть любое клиническое проявление. Изменение течения болезни возможно изменить даже на более поздних стадиях заболевания, даже после того, как функция ходьбы была утрачена. Пациенты ценят функцию верхних конечностей и стремятся быть включенными в исследования после потери способности ходить.

Дофамин 

Какую роль играют рецепторы дофамина в  патогенезе рассеянного склероза? 

  Дофамин является одним из основных регулятором воспаления, поскольку стимулирует свои рецепторы (DR) в клетках врожденного и адаптивного иммунитета . Соответственно, регуляция состояния рецепторов на иммунных клеток играет важную роль в патогенезе  заболеваний, сопровождающихся воспалением. Стимуляция низко аффинных DR, включая DRD1 и DRD2, высокими уровнями дофамина оказывает противовоспалительное действие при сепсисе , болезни Паркинсона , воспалительных заболеваниях кишечника и рассеянном склерозе. И наоборот,  низкие уровни дофамина за счет стимуляции высоко аффинных DR, включая DRD3, DRD4 и DRD5, приводят к воспалению на животных моделях болезни Паркинсона, воспалительных заболеваниях кишечника, аллергической астмы и рассеянного склероза. Интересно, что изменения уровня дофамина были обнаружены в полосатом теле при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. 

Какое влияние оказывает снижение уровня дофамина в полосатом теле на течение аутоиммунного энцефалита? 

Поскольку было показано, что снижение уровня дофамина в полосатом  теле вызывает более раннее начало заболевания и увеличивает тяжесть аутоиммунного энцефалита (EAE), вполне вероятно, что передача сигналов дофамина через высоко аффинные DR в иммунных клетках, проникающих в мозг, может играть регулирующую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы. Согласно этой гипотезе , исследователи рассматривали роль DRD5 в дендритных клетках (DC) и CD4 + Т-клетках. Передача сигналов DRD5 в DC потенцирует продукцию IL-12 и IL-23, тем самым способствуя Th1 и Th17-опосредованному аутоиммунитету в тканях мозга. Кроме того, передача сигналов DRD5 в CD4 + Т-клетках играет двойную роль в патологии EAE, усиливая раннее воспаление, опосредованное эффекторными Т-клетками, но, одновременно усиливая и супрессивную активность в клетках Treg и тем самым ослабляя проявления заболевания на поздних стадиях EAE. 

Лимфоциты 

Какую роль играют В - клетки в патогенезе и терапии рассеянного склероза?

 Рассеянный склероз  представляет собой хроническое воспалительное заболевание, включающее аутоиммунный ответ на центральной нервной системе, характеризующийся потерей миелина, дегенерацией аксонов и глиозом. В нескольких исследованиях  показана основная роль CD4 + Т-клеток, ведущих к повреждению тканей мозга, тогда как участие В-клеток в патогенезе рассеянного склероза  в течение многих лет приписывалось только продукции аутоантител. Тем не менее, современные  терапевтические подходы, основанные на истощении В-клеток, побудили исследователей улучшить наше понимание роли В-клеток в патогенезе рассеянного склероза. Так, данные свидетельствуют о том, что, помимо продукции аутоантител, В-клетки могут играть важную роль в запуске аутоиммунного ответа, а также в прогрессирующем течении и выздоровлении (на животных моделях рассеянного склероза). 

Какие сравнительные аспекты патогенеза рассеянного склероза и аутоиммунного энцефалита?

Основной моделью для изучения рассеянного склероза является аутоиммунный энцефалит, протекающий с большим количеством вариантов. Два разных варианта обычно используются для изучения различных особенностей В-клеток при рассеянном склерозе, которые различаются по природе собственного антигена. 

Первая модель, построена на иммунизации коротким пептидом, полученным из гликопротеина миелиновых олигодендроцитов (pMOG). В этой модели В-клетки активируются независимо от специфичности В-клеточного рецептора (BCR). Хотя в модели аутоиммунного энцефалита, индуцированной pMOG, В-клетки способны к презентации коротких пептидов за счет прямого связывания с молекулами MHC-II на клеточной поверхности, их функция имеет второстепенное значение, поскольку аутиммунный энцефалит развивается с той же кинетикой и интенсивностью у мышей дикого типа и у В-клеток. мыши с дефицитом клеток.  Раннее истощение В-клеток с помощью анти-CD20-антитела приводит к усилению проявлений заболевания, в то время как позднее лечение анти-CD20-антителом снижает тяжесть заболевания при аутоиммунном энцефалите, индуцированном pMOG, у мышей C57BL/6, что указывает на то, что В-клетки играют важную регуляторную роль в этой модели энцефалита у этой линии мышей . Кроме того, эти результаты показывают, что, несмотря на то, что функция APC В-клеток в данной модели незначительна, В-клетки по-прежнему играют регулирующую роль, иммуносупрессивную на ранней стадии и про-воспалительную на поздней стадии . 

Вторая модель EAE индуцируется иммунизацией полноразмерным белком MOG человека (huMOG), при котором антигенспецифические активированные В-клетки играют основную роль в развитии заболевания, выполняя фундаментальную функцию АPC в ЦНС, а также обеспечивают значительные провоспалительные цитокины и участвуют в качестве источника плазматических клеток, продуцирующих антитела.  В-клетки играют фундаментальную роль в качестве антиген-презентирующих клеток (АРС), повторно стимулирующих CD4 + Т-клетки в ЦНС, а также регулирующих Т-клеточный ответ с помощью воспалительных или противовоспалительных цитокинов.  Рецепторы дофамина D3 (DRD3)  в В-клетках играет двойную роль в аутоиммунных заболеваниях центральной нервной системы, способствуя ЦНС-тропизму про-воспалительных В-клеток с функцией APC и способствуя возвращению в центральную нервную систему В-клеток с противовоспалительными свойствами. Таким образом, результаты исследвоаний показывают передачу сигналов DRD3 в В-клетках как критический регулятор аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы.

В чем отличие патогенеза рецидивирующих и прогрессирующих форм рассеянного склероза ?

В то время как рецидивирующие формы рассеянного склероза, по-видимому, обусловлены в первую очередь воспалением центральной нервной системы, прогрессирующие формы рассеянного склероза характеризуются обширной дегенерацией нервной системы. 

Симптомы рассеянного склероза

Клинические проявления рассеянного склероза разнообразны и зависят от локализации повреждения.
При поражении пирамидных путей наблюдаются:

  •  повышенная утомляемость,
  • потеря силы в мышцах,
  • нарушения рефлексов,
  • гипотония,
  • кратковременные параличи,
  • чувство онемения
  • покалывания в конечностях.
    При поражении мозжечка наблюдаются головокружения, нарушения почерка, речи, тремор, шаткая походка, невозможность приема пищи.
    В зависимости от расположения зоны демиелинизации возникает нарушения функции черепных нервов, проявляющееся косоглазием, нистагмом, двоением в глазах, опущением века или носогубного треугольника.
    Могут быть также жалобы на снижение трудоспособности, падение остроты зрения, проблемы с мочеиспусканием, ощущение "прострелов" в мышцах.
    Также наблюдается снижение интеллекта, ухудшение памяти, внимания, мышления, депрессия, тревожность апатия,            в редких случаях − деменция.

Психозы при рассеянном склерозе

Изменения в каких регионах мозга связаны с психозом при рассеянном склерозе? 

Пациенты с рассеянным склерозом имеют более высокий риск развития психоза, чем население в целом. Несмотря на то, что психоз не является распространенным синдромом рассеянного склероза, он может возникнуть на любой стадии заболевания, причем, его начало может предшествовать, следовать или совпадать с диагнозом. 

 

Какие симптомы чаще всего фиксируются у больных рассеянным склерозом с психозами? 

Наиболее распространенные симптомы психоза, зарегистрированные у пациентов с рассеянным склерозом, включают дезорганизацию мышления, бред преследования, отношения, величия, слуховые галлюцинации и пассивность. Симптомы психоза были зарегистрированы у 10% пациентов с рассеянным склерозом, причем наиболее распространенными считаются бред преследования, отсутствие критики и слуховые галлюцинации. Повышенный риск развития психоза зафиксирован у пациентов с рассеянным склерозом, имеющих семейный анамнез шизофрении.

Какими препаратами можно лечить психозы у больных с рассеянным склерозом?

Лечение психоза при рассеянном склерозе включает использование антипсихотики как первого, так и второго поколения, поскольку они, как было показано, эффективны. Антипсихотики второго поколения, как правило, имеют предпочтительный профиль побочных эффектов, поскольку  пациенты с психозами и сопутствующими неврологическими заболеваниями с большей вероятностью будут уязвимы к экстрапирамидным побочным эффектам. 

Какой препарат сегодня наиболее эффективен при лечении рассеянного склероза? 

Исследование, опубликованное в 2022 году, показало, что лечение терифлуномидом связано со значительным улучшением когнитивной функции и сохранением объема мозга

 

Диагностика рассеянного склероза

Клинические исследования
● объективного неврологического обследования. Определяют два участка поражения белого вещества центральной нервной системы, нарушения движения, тонуса и силы мышц, выявляют патологические рефлексы, нарушения чувствительности

Инструментальные исследования 

Магнитно- резонансная томография при рассеянном склерозе

Данные магнитно-резонансная томография при рассеянном склерозе показывают, что даже на самых ранних стадиях рассеянного склероза  люди теряют объем мозга и теряют его с той же скоростью, что и больные с поздней стадией заболевания.  Этот метод и ряд других исследований ясно показывают, что концепция прогрессирующего рассеянного склероза ,  как «не воспалительной стадии» неверна.  Магнитно-резонансная томография является золотым стандартом диагностики рассеянного склероза. С помощью него обнаруживают дефекты в белом веществе головного и спинного мозга. Исследования, проведенные с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии с N-ацетиласпартатом позволяют определить метаболическую активность головного мозга, а электромагнитное суперпозиционное сканирование головного мозга позволяет определяется степень потери миелина и ранние стадии развития рассеянного склероза. 

Изменения морфологии мозга, коррелирующие с психозом у пациентов с рассеянным склерозом, лучше всего можно обнаружить с помощью магнитно-резонансной томографии . Наиболее распространенные находки включают:

  •  преобладающие поражения в височных областях
  • двусторонние бляшки в височных рогах и в височно-теменных областях. 

Кроме того, у пациентов  с психозами при рассеянном склерозе имеют место поражения в белом веществе и атрофию в лобной коре (Haussleiter, I., et.al., 2009).

Магнитно-резонансная томография при психозах , развившихся на фоне рассеянного склероза  показывает поражения в лобных и височных областях с преобладанием поражений в последней области, двусторонние бляшки в височных рогах и в височно-теменных регионах. 

Нейрофизиологические исследования при рассеянном склерозе
● вызванные потенциалы позволяют выявить замедления прохождения импульсов в слуховых и зрительных путях
● Электроэнцефалография специфична лишь в одной трети случаев заболевания.

Лабораторные исследования 
● анализ спинномозговой жидкости. Позволяет обнаружить повышенное количество лимфоцитов, олигоклональных иммуноглобулинов класса G отражающих аутоиммунный процесс к миелину.

Общий анализ крови при рассеянном склерозе

Как меняется соотношение нейтрофилы/ лимфоциты при рассеянном склерозе?

В одном из исследований количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов после лечения  митоксантроном ( MTX)  сравнивалось с количеством до лечения и в контрольной группе. Шесть пациентов были исключены из исследования из-за лейкопении. Наблюдалось уменьшение количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов после лечения МТХ по сравнению с контрольной группой и значением до лечения. При рассеянном склерозе количество эритроцитов отрицательно коррелирует с оценкой по шкале инвалидности при рассеянном склерозе. Снижение количества эритроцитов после лечения МТХ было статистически значимым. Наиболее частым побочным эффектом лечения митоксантроном является преходящая бессимптомная лейкопения. Связанная с терапией острая лейкемия и другие опасные для жизни осложнения не наблюдались в основной группе ( Pastuszak Z., et.al., 2016).  Значения NLR пациентов с рассеянным склерозом  значительно выше, чем у здоровых людей. Значения NLR также достоверно коррелированы с показателем стресса. NLR можно рассматривать как быстрый, дешевый, легко измеряемый и воспалительный маркер для оценки воспаления у пациентов с MS ( Al-Hussain F, et.al., 2017). 

Иммунофенотипирование при рассеянном склерозе

Как меняется количество Т - клеток при рецидиве рассеянного склероза? 

 Рассеянный склероз представляет собой воспалительное заболевание, включающее аутоиммунный ответ, управляемый CD4+ T - клетками на антигены из центральной нервной системы. Периферическая кровь - биологическое «окно» для оценки изменения количества клеток, связанных с эффектами лечения, так и возможности прогноза реакции на лечение и/или возникновение рецидива. Хорошо известно и подтверждено успехом препаратами модифицирующими заболевание (DMD), что нарушения, связанные с патологическим иммунным ответом, включающим  взаимодействия периферических иммунных клеток, перемещающихся в центральную нервную систем, являются драйверами механизмов, связанных с рецидивом рассеянного склероза (Bar-Or A, Li R., 2021).  Состав отдельных популяции T-клеток связан с активностью рецидива рассеянного склероза во время лечения, поскольку относительно повышенная доля лимфоцитов CD8 + на исходном уровне указывает на более высокую вероятность последующего рецидива (около 9% на 1% увеличения доли CD8+ всех клеток CD3+). Это особенно характерно для  пациентов, получавшими анти-CD20-терапию, у которых риск рецидива увеличивается на 12% на каждый 1% более высокой доли CD8+ T-клеток. Более высокое абсолютное количество клеток CD8+ на исходном уровне (увеличение на 3% на 10 клеток), а также более низкое количество клеток CD4+ во время последующего наблюдения (снижение на 4% на 10 клеток) связаны с повышенным риском ухудшения по расширенной шкале инвалидности (EDSS) . Увеличение доли NK-клеток также связано с риском ухудшения по шкале EDSS (5% на 1% увеличения) (Zrzavy T., et.al., 2024).

О чем свидетельствует увеличение CD4+ и NKT - клеток при рассеянном склерозе? 

 Более высокий процент исходных CD4+ T-клеток связан с возникновением инфекции (14% на каждый 1% более высокой пропорции CD3 + CD4+), а более низкий процент NKT-клеток (19% на каждый 1% более низкой пропорции CD3 + CD16 + CD56+) - с возникновением любых побочных эффектов в общей когорте больных, что было подтверждено в их когорте анти-CD20. Противоречие выводу о связи между более высокой долей CD8 T-клеток и последующими рецидивами у пациентов, начинающих лечение анти-CD20, возможно , обусловлены тем , что эти субпопуляции Т - клеток обладают миграционной способностью и, следовательно, могли мигрировать в ткани мозга. Таким образом, прогностическая ценность определенных типов клеток может зависеть от времени взятия проб по отношению к началу лечения анти-CD20.   

Что означает термин "иммуносенценция"? 

Базовый вариант иммунофенотипирования хорошо зарекомендовал себя в конкретных показаниях клинической практики, а именно мониторинг количества лимфоцитов для предотвращения стойкой лимфопении, например, у пациентов, лечившихся препаратами модифицирующими течения заболевания (Fox R., et.al. 2016). Однако, важной концепцией в этом отношении является "иммуносенесценция" - термин, относящийся к возрастным изменениям в иммунной системе, повышающий восприимчивость к таким заболеваниям, как злокачественные новообразования и инфекции (Fulop T,et.al., 2023). Кроме того, наблюдается общее снижение иммунной функции и повышенная предрасположенность к провоспалительному состоянию.  Это указывает на то, что это явление может быть ускорено при синдроме рассеянного склероза, что приводит к более высокой доле клеток памяти CD4 T и нарушению регуляции через механизмы иммунных контрольных точек (Rommer P., et.al., 2022). 

О чем говорит повышение CD20 CD8+ Т - клеток у пациентов, получавших окрелизумаб? 

CD20 dim CD8 + T-клетки обратно коррелируют с активностью рецидива рассеянного склероза у пациентов, получавших окрелизумаб (Shinoda K, et.al., 2023). Увеличение пропорций CD56 dim NK-клеток  отмечено у пациентов с прогрессированием этого заболевания. Напротив, более низкая доля NK-CD56 bright клеток связана с признаками активности заболевания на МРТ, но нет  никакой связи с прогрессированием инвалидности (Caruana P,., et.al. 2017). 

Лечение рассеянного склероза

Лечение рассеянного склероза

Эффективна ли терапия рассеянного склероза на поздних стадиях его течения?

В настоящее время мы видим все больше свидетельств того, что изменение течения рассеянного склероза возможно на более поздних стадиях заболевания, даже после того, как функция ходьбы была утрачена. Пациенты ценят функцию верхних конечностей и стремятся быть включенными в исследования после потери способности ходить.

Какие препараты наиболее часто используются для лечения рассеянного склероза? 

  За последние два десятилетия, благодаря открытию нескольких фармацевтических препаратов, рассеянный склероз (MS) превратился в излечимое заболевание, хотя степень терапевтического ответа на тот или иной препарат может значительно различаться. По мере того, как все больше лекарств выходит на рынок для лечения MS, невролог  сталкивается с растущей проблемой сравнения профилей риска и пользы различных препаратов в попытке найти наилучший подход к лечению для каждого отдельного пациента. В настоящее время для лечения рассеянного склероза применяются: глатирамера ацетат (GА) (Копаксон®), препараты интерферона бета (ИФН-β) (Бетасерон®, Экставия®, Ребиф®, Авонекс®), митоксантрон (Новантрон®), натализумаб (Тисабри®), финголимод (Гиленья®). ) и терифлуномид (Aubagio®), которые  одобрены для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза в разных  странах. Лабораторные скрининговые тесты на специфические осложнения этих препаратов  становятся все более сложными и повседневной рутиной для пациентов , страдающих рассеянным склерозом.

Лечение рассеянного склероза зависит от формы заболевания, выраженности клинических проявлений. Используют препараты разных фармакологических групп:

  • стероиды (дексаметазон, преднизолон);
  • цитостатики (метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин);
  • интерфероны (интерферон-р, интерферон бета-1-а, интерферон бета-1-b);
  • моноклональные антитела (алемтузумаб, офатумумаб, окрелизумаб);
  • иммуносупрессоры (абаджио);
  • иммуноглобулины (октагам, пентаглобин, иммуновенин, флебогамма, гамунекс);
  • болеутоляющие (диклофенак, кетонал, нимесулид);
  • миорелаксанты (мидокалм, сирдалуд);
  • ноотропы (кортексин, церебролизин);
  • препараты для контроля мочеиспускания (вазопрессин, толтеродин);
  • вазоактивные препараты (актовегин, трентал);
  • кислоты (альфа-липоевая, тиоктовая, янтарная, глютаминовая);
  • витамины (группы В-тиамин, никотиновая кислота, пантотеновая кислота, пиридоксин, фолиевая кислота, цианокобаламин, витамин D, витамин Е).
  • для лечения рассеянного склероза также используют трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

История

Когда на фармацевтическом рынке впервые появились  Интерферон β и глатирамера ацетат ?

 Интерферон β и глатирамера ацетат доступны для лечения рассеянного склероза уже более десяти лет, и их эффективность и безопасность хорошо известны. Эти препараты  оказывают заметное влияние на иммунную систему, но не вызывают нарушения иммунного надзора. Были одобрены или ожидают одобрения новые методы лечения рассеянного склероза, которые отличаются от известных средств в отношении механизмов действия, способов введения, профилей побочных эффектов и, возможно, клинических и пара-клинических преимуществ, которые они могут обеспечить для пациентов.

 Интерферон β 

Какое влияние на смертность больных с рассеянным склерозом оказывает бета-интерферон?

Назначения бета-интерферона, показало явное снижение  смертности у пациентов, начавших прием препарата 1 или 2 года назад.   Положительное исследование сипонимода при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе также позволило предположить, что даже на последних этапах продолжительность заболевания является ключевым фактором при определении воздействия, которое могут оказывать лекарства.

Глатирамера ацетат 

При какой форме течения рассеянного склероза показан глатирамера ацетат?

 Глатирамера ацетат (GА) снижает риск рецидивов RRMS и может замедлить прогрессирующее течение заболевания по сравнению с пациентами, прекратившими лечение этим препаратом. При лечении этим препаратом 20 мг GА вводят подкожно ежедневно. 

Финголимод

Какой механизм терапевтического действия финголимода?

  Финголимод - неселективный модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), который предотвращает выход лимфоцитов из лимфатических узлов. В слепом, рандомизированном, многоцентровом, контролируемом исследовании оценивали влияние финголимода на реакцию на ревакцинацию против сезонного гриппа и столбняка у пациентов с рассеянным склерозом , которые получали финголимод или плацебо . Через 6 недель после вакцинации ответы были ниже у пациентов, получавших финголимод, чем у пациентов, получавших плацебо. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что терапия финголимодом снижает гуморальный иммунный ответ, вызванный вакцинацией. Таким образом, в контексте терапии финголимодом следует рассмотреть возможность тестирования на антитела, дополнительные бустерные вакцины или другие меры по предотвращению инфекций.

Сипонимод

Насколько эффективен сипонимод при вторично-прогрессирующим рассеянном склерозе? 

Положительное исследование сипонимода при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе также позволило предположить, что даже на последних этапах продолжительность заболевания является ключевым фактором при определении воздействия, которое могут оказывать лекарства.

Окрелизумаб

Какой механизм терапевтического действия окрелизумаба?

 Окрелизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD20, которое истощает CD20 + В-клетки. Окрелизумаб широко используется для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза и является первым препаратом, лицензированным для применения при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. 

Насколько эффективны при лечении первичного прогрессирующего рассеянного склероза окрелизумаб и финголимод?

Исследования показали, что моноклональное антитело против CD20 - окрелизумаб может замедлять прогрессирование болезни у людей с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом, с 25% снижением прогрессирования инвалидности, измеряемом с помощью EDSS, через 12 и 24 недели после начала приема препарата. Окрелизумаб является первым препаратом, получившим лицензию на лечение первичного прогрессирующего рассеянного склероза. Исследование III фазы испытания финголимода (INFORMS) не продемонстрировало общего влияния препарата на инвалидность при прогрессирующем рассеянном склерозе.

Натализумаб

Какой механизм действия натализумаба? 

Натализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с интегрином α4β1 на лимфоцитах, тем самым блокируя взаимодействия с молекулами клеточной адгезии, которые необходимы лимфоцитам для преодоления гематоэнцефалического барьера. Влияние натализумаба на реакцию на вакцины изучалось в нескольких исследованиях. 

Насколько опасна вакцинация больных рассеянным склерозом, получающим натализумаб?

В одноцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 17 пациентов, получавших натализумаб по поводу рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, и 10 здоровых участников контрольной группы получали трехвалентную вакцину против гриппа A/B . Уровни специфических к гриппу IgG измеряли до 12 недель после вакцинации. В обеих группах уровни антигриппозных B IgG значительно увеличились после вакцинации. Начальное повышение уровня антигриппозного IgG было меньше в обеих группах; существенное увеличение через 4 недели наблюдалось только в группе натализумаба. Титры IgG существенно не различались между лицами, получавшими натализумаб, и здоровыми участниками контрольной группы в любой момент времени. В целом, вакцинация против гриппа у пациентов, получавших натализумаб, вызывала гуморальный иммунный ответ, эквивалентный таковому у здоровых людей.

Какая эффективность лечения рассеянного склероза натализумабом?

Долгосрочное наблюдение за ранними исследованиями приема натализумаба показало, что даже через 5 лет пациенты, находившиеся в группе лечения, имели более низкий балл по шкале расширенной инвалидности (EDSS), чем те, кто первоначально лечился плацебо и начал активное лечение. 2 года спустя.

Алемтузумаб

Насколько эффективен при прогрессирующем рассеянном склерозе алемтузумаб?

Противовоспалительное модифицирующее заболевание лечение следует начинать как можно раньше и оно не обязательно должно быть прекращено, когда у пациентов развивается прогрессирующий рассеянный склероз.  Алемтузумаб приводит к отсутствию признаков активности заболевания у более чем 60% пациентов и почти нормализуют последствия  атрофии головного мозга у многих  больных , но риск вторичного аутоиммунного поражения  может достигать почти 50%.

Побочные эффекты терапии рассеянного склероза

Лимфопения

Почему оценка лимфопении важна для лечения рассеянного склероза? 

  Общим побочным эффектом почти всех терапевтических средств от рассеянного склероза является лимфопения, которая может быть как полезной, так и, в некоторых случаях, ограничивающей лечение. По мере появления новых вариантов лечения, оказывающих значительное влияние на периферическую иммунную систему, оценка количества лимфоцитов и специфических субпопуляций этих клеток становится все более важной при выборе лечения и ведении пациентов с рассеянным склерозом (MS). Кроме того, измерение количества периферических лимфоцитов представляется важным для определения последовательности лечения и планирования периодов терапии , модифицирующих течение рассеянного склероза . Фармакологическое воздействие на лимфоциты в периферической крови может служить маркером соблюдения пациентом режима лечения, а также может помочь в понимании механизма действия терапии.   Большинство современных методов лечения рассеянного склероза нацелены на лимфоциты, а потенциальные побочные эффекты включают лимфопению с быстрым восстановлением лимфоцитов после прекращения лечения. При переключении между видами лечения следует учитывать переходный период в зависимости от основного механизма действия лечения и восстановления количества отдельных лимфоцитов.Кроме того, инфекции и другие аутоиммунные заболевания также могут вызывать лимфопению. 

Риск инфекции при лимфопении

Почему на фоне лимфопении у пациентов часто возникают инфекции?

  В общей популяции риск инфекции увеличивается линейно ниже абсолютного числа лимфоцитов примерно 1,7 Gpt/L. Даже при легком снижении лимфоцитов (1-я степень) риск инфицирования выше на 26%, при 2-й степени риск увеличивается на 44%, а при 3-й степени он быстро увеличивается (+76%) . Важно отметить, что лимфопения до лечения предсказывает лимфопению после лечения. Поэтому, прежде чем начинать иммуномодулирующее лечение рассеянного склероза, важно выявить пациентов из группы риска, которым может потребоваться частый мониторинг лимфоцитов. Инфекции могут протекать более быстро и тяжело у пациентов с ослабленным иммунитетом, чем у пациентов с нормальной иммунной функцией. В зависимости от механизма иммуномодуляции следует учитывать риск отдельных условно-патогенных микроорганизмов. Оппортунистические инфекции определяются как инфекции факультативными патогенами, такими как отдельные вирусы, грибки или простейшие, которые используют ослабленную иммунную систему. Принимая во внимание преобладающий спектр патогенов, требуется быстрая индукция противоинфекционных мер или профилактическое применение. В то время как нейтрофильные гранулоциты играют ключевую роль в защите от бактериальных инфекций, функция лимфоцитов особенно важна для контроля вирусных заболеваний.  Риск инфицирования или реактивации вирусных возбудителей заметно повышается у больных с лимфопенией. Лимфопения является особым фактором риска реактивации вируса Джона Каннингема (JCV) и развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.Однако, риск оппортунистических инфекций обычно ниже при лимфопении по сравнению с другими цитопениями (например, нейтропенией). При начале иммунодепилирующей терапии следует исключить латентную вирусную или микобактериальную инфекцию и рассмотреть вопрос о вакцинации.

Вторичный аутоиммунитет

В каких случаях у больных рассеянным склерозом могут возникать вторичные аутоиммунные синдромы и как они проявляются?

  Вторичные аутоиммунные синдромы представляют собой  явление, связанное с восстановлением иммунитета после терапевтического истощения лимфоцитов. В условиях рассеянного склероза эти аутоиммунные явления могут возникать после истощения лимфоцитов моноклональным антителом алемтузумабом или после трансплантации костного мозга, которая является современной стратегией лечения рефрактерного заболевания. Примерно у трети пациентов тиреоидная аутоиммунопатия является наиболее частым вторичным аутоиммунным синдромом, возникающим в фазе наивной экспансии Т-клеток после истощения лимфоцитов . Другие менее распространенные аутоиммунные синдромы включают тромбоцитопеническую пурпуру и гломерулярный нефрит. Механизмы, ответственные за аутоиммунные заболевания, связанные с восстановлением, неясны, но могут включать относительное смещение в сторону Th2-опосредованного иммунного ответа и снижение конкуренции за аутореактивные лимфоциты, чтобы размножаться во время, когда начинается выздоровление от лимфопении. 

Какие пороги лимфоцитов рекомендуются для лечения рассеянного склероза?

Диметилфурамат - общий анализ крови каждые 6-8 нед в первый год лечения, в дальнейшем каждые 3-6 мес, прекращение терапии при лейкопении <3,0 ГПт/л или лимфопении <0,5 ГПт/л, при лимфопении 2 степени ( 0,5–0,8 ГПт/л) постоянный контроль показателей крови и высокая настороженность в отношении оппортунистических инфекций. Терифлуномид - регулярная проверка показателей крови каждые два месяца в течение первых шести месяцев, затем каждые три месяца при нормальных показателях лимфоцитов и лейкоцитов; прекращение терапии при снижении лимфоцитов < 0,5 ГПт/. 

Финголимод,  cипонимод, озанимод, понесимод - регулярный контроль показателей крови через 4 нед после начала терапии, в дальнейшем при нормальных показателях лимфоцитов и лейкоцитов каждые 3–6 мес; в случае повторной периферической лимфопении < 0,2 ГПт/л прекращение терапии до достижения уровня лимфоцитов > 0,6 ГПт/л. 

Кладрибин - регулярный общий анализ крови перед приемом кладрибина и через 2 и 6 мес после начала лечения в каждый год лечения, при лимфопении < 0,8 ГПт/л нельзя начинать следующий импульс кладрибина и требуется активное наблюдение до тех пор, пока показатели не возрастут снова; в случае небольшого количества лимфоцитов не менее 0,8 ГПт/л в течение 18 месяцев после начала приема кладрибина продолжение лечения не рекомендуется

Лечение каннабиоидами

Насколько эффективно лечение каннабиоидами рассеянного склероза? 

Исследователи не обнаружили доказательств влияния каннабиноидов на уровни интерферона IFN-γ, интерлейкина (IL)-10, IL-12 или С-реактивного белка в сыворотке крови, измеренные с помощью иммуноферментного анализа (ELISA), по сравнению с контрольными значениями. Эксперименты по митогенной стимуляции также не выявили значительного снижения процента клеток CD3 + , продуцирующих IFN-γ, после воздействия каннабиноидов in vivo (Katona, S., et al. 2005).

Литература 

Katona, S., et al. "Cannabinoid influence on cytokine profile in multiple sclerosis." Clinical & Experimental Immunology 140.3 (2005): 580-585.

Meinl E, Krumbholz M, Hohlfeld R. B lineage cells in the inflammatory central nervous system environment: migration, maintenance, local antibody production, and therapeutic modulation. Ann Neurol. 2006;59(6):880–92

Naegele M, Tillack K, Reinhardt S, Schippling S, Martin R, Sospedra M. Neutrophils in multiple sclerosis are characterized by a primed phenotype. J Neuroimmunol. 2012;242(1-2):60–71

Ziaber J, Pasnik J, Baj Z, Pokoca L, Chmielewski H, Tchorzewski H. The immunoregulatory abilities of polymorphonuclear neutrophils in the course of multiple sclerosis. Mediators Inflamm. 1998;7(5):335–38Haussleiter, I. S., Brüne, M., & Juckel, G. (2009). Psychopathology in multiple sclerosis: diagnosis, prevalence and treatment. Therapeutic advances in neurological disorders, 2(1), 13-29.

Sprenger, T., Kappos, L., Sormani, M. P., Miller, A. E., Poole, E. M., Cavalier, S., & Wuerfel, J. (2022). Effects of teriflunomide treatment on cognitive performance and brain volume in patients with relapsing multiple sclerosis: Post hoc analysis of the TEMSO core and extension studies. Multiple Sclerosis Journal, 28(11), 1719-1728.
Нарушение когнитивных функций выявляются в 45-60% случаев.Bar-Or A, Li R. Cellular immunology of relapsing multiple sclerosis: interactions, checks, and balances. Lancet Neurol. (2021) 20:470–83.

Caruana P, Lemmert K, Ribbons K, Lea R, Lechner-Scott J. Natural killer cell subpopulations are associated with MRI activity in a relapsing-remitting multiple sclerosis patient cohort from Australia. Mult Scler J. (2017) 23:1479–87.

Fox RJ, Chan A, Gold R, Phillips JT, Selmaj K, Chang I, et al.. Characterizing absolute lymphocyte count profiles in dimethyl fumarate–treated patients with MS: patient management considerations. Neurol Clin Pract. (2016) 6:220–9

Fulop T, Larbi A, Pawelec G, Khalil A, Cohen A, Hirokawa K, et al.. Immunology of aging: the birth of inflammaging. Clin Rev Allergy Immunol. (2023) 64:109–122.

Rommer PS, Bsteh G, Zrzavy T, Hoeftberger R, Berger T. Immunosenescence in neurological diseases—is there enough evidence? Biomedicines. (2022) 10:2864.

Shinoda K, Li R, Rezk A, Mexhitaj I, Patterson KR, Kakara M, et al. Differential effects of anti-CD20 therapy on CD4 and CD8 T cells and implication of CD20-expressing CD8 T cells in MS disease activity. Proc Natl Acad Sci. (2023) 120:e2207291120.

Zrzavy T., Rieder K., Wuketich V., et.al. Immunophenotyping in routine clinical practice for predicting treatment response and adverse events in patients with MS. Front Neurol. 2024; 15: 1388941.