Синдром Стивенса-Джонсона

Какими симптомами проявляется синдром Стивенса-Джонсона? 

Синдром Стивенса-Джонсона -  редкое опасное для жизни состояние, характеризующееся тяжелым слизисто-кожным эпидермальным некролизом и отслоением эпидермиса. Диагноз ставится при площади поверхности тела, пораженной менее чем на 10%, синдром Стивенса - Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз перекрываются на 10%–30%, а последний - более чем на 30% (Davis WD, Schafer PA., 2018). 

Чем обусловлена сложность выявления синдрома Стивенса-Джонсона? 

Первые признаки синдрома Стивенса-Джонсона чрезвычайно трудно распознать, что часто приводит к неправильной диагностике и задержке в лечении. У многих пациентов проявляются неспецифические продромальные симптомы, возникающие через 1–3 недели после введения препарата. Поражения слизистых оболочек часто появляются первыми и могут включать области полости рта, дыхательных путей, конъюнктивы и мочеполовой системы.  Эти поражения обычно начинаются с диффузных нечетких эритематозных пятен с пурпурными центрами, которые прогрессируют до везикул и булл, прежде чем отшелушиться через несколько дней. Диагноз ставится на основании биопсии кожи с обнаружением некроза дермы на всю толщину. Эта острая фаза синдрома Стивенса-Джонсона обычно длится от 8 до 12 дней и может привести к появлению больших болезненных участков оголенной кожи, которые начнут подвергаться реэпителизации примерно через 1 неделю после появления симптомов и могут занять до 3 недель

Какие симптомы выделяют в период продромальной фазы синдрома Стивенса-Джонсона? 

Синдром Стивенса Джонсона начинается с продромальной фазой, наступающей в течение первых нескольких недель, когда пациенты испытывают лихорадку, недомогание, ринорею, светобоязнь и эритему. После продромального периода у пациентов наступает период, в котором в основном доминируют кожные проявления с развитием слизистых и кожных поражений, которые легко удаляются при надавливании на кожу. Это состояние считается симптомом Никольского и является отличительным признаком этого синдрома (Eginli A, et.al., 2017). Исследования крови при синдроме Стивенса - Джонсона проявляются анемией и лейкопенией, которые являются плохими предикторами прогноза (Hsu DY, et.al., 2016). Долгосрочные осложнения включают изменения пигментации, рубцевание кожи, нарушение зрения, заболевания пародонта, желудочно-кишечные осложнения, а также стеноз влагалища и уретры.  

Какой механизм возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и какие препараты вызывают его чаще всего? 

Патогенез синдрома Стивенса - Джонсона связан с реакцией гиперчувствительности замедленного типа со сложной этиологией. Основная причина связана с приемом лекарств, наиболее распространенные из них включают сульфаниламиды, противоэпилептические средства, аллопуринол и нестероидные противовоспалительные препараты. Другие причины возникновения этого синдрома включают инфекционные процессы, такие как вирус иммунодефицита человека, вирус герпеса и Mycoplasma pneumoniae , и неинфекционные процессы, такие как системная красная волчанка, лучевая терапия и коллагеновые заболевания (Gerull R, et.al., 2011).

Прием какого противоэпилептического препарата чаще всего связывают с синдромом Стивенса-Джонсона? 

Из противоэпилептических препаратов наиболее часто ассоциируется с синдромом Стивенса-Джонсона — ламотриджин - ингибитор пресинаптических потенциалзависимых натриевых каналов. Это противоэпилептический препарат класса фенилтриазина, который показан для профилактики фокальных и генерализованных припадков у пациентов с эпилепсией, а также используется в качестве монотерапии или дополнительной поддерживающей терапии при биполярном расстройстве. Возникновение синдрома Стивенса-Джонсона не является жестким противопоказанием к повторному назначению ламотриджина тому же пациенту. Разработан строгий режим дозирования при повторном назначении. Для предотвращения рецидива синдрома Стивенса-Джонсона во время повторного назначения необходимо учитывать время приема повторной дозы и первоначальную тяжесть сыпи (основными пациентами для повторного назначения ламотриджина являются те, у кого легкая начальная сыпь не появлялась в течение предыдущих 4 недель) (Edinoff A., et.al., 2021).

Какое лечение синдрома Стивенса-Джонсона считается наиболее эффективным?

С разной степенью успеха применялись различные методы лечения, включая внутривенный иммуноглобулин, кортикостероиды, циклоспорин и плазмаферез; однако основа лечения синдрома Стивенса-Джонсона сосредоточена на раннем распознавании, немедленном прекращении приема вызывающего заболевание препарата, поддерживающей терапии и ранней транспортировке в ожоговое отделение при необходимости. Общая смертность от синдрома Стивенса-Джонсона составляет менее 10% для синдрома Стивенса-Джонсона и от 30 до 50% для токсического эпидермального некролиза. Наиболее распространенными причинами смерти у пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона являются сопутствующая инфекция и дыхательная недостаточность. Долгосрочные осложнения могут приводить к инвалидности, особенно осложнения со стороны глаз, а также может возникнуть развитие спаек и стриктур по всему желудочно-кишечному и мочеполовому трактам.

Каковая роль генетики в патогенезе синдрома Стивенса-Джонсона?

Несколько генотипов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в определенных этнических группах были вовлечены в побочные реакции на определенные препараты. HLAB*15:02 был выявлен у китайцев и других выходцев из Юго-Восточной Азии для повышения восприимчивости к синдрому Стивенса - Джонсона, вызванному ламотриджином и карбамазепином. Кроме того, пациенты японского происхождения с HLAB*31:01 и корейцы с HLA-B*44:03 также подвергаются повышенному риску возникновения этого синдрома после приема тех же двух препаратов. Определенные препараты, такие как абакавир и карбамазепин, могут модифицировать определенные пептиды HLA, что приводит к увеличению презентации собственных пептидов и аутоиммунной реакции. 

Какие клетки крови принимают активное участие в патогенезе синдрома Стивенса-Джонсона?

Патогенез синдрома Стивенса - Джонсона определяется по распространенному апоптозу кератиноцитов. Считается, что в этой клеточно-опосредованной цитотоксической реакции с Т-лимфоцитами и натруальными  клетками-киллерами (NK-клетками) в качестве вероятной первичной причины с индукцией апоптоза участвуют несколько медиаторов. Другие медиаторы включают цитотоксические белки, такие как лиганд Fas-Fas, фактор некроза опухоли альфа и перфорин-гранзим B. Последние исследования показали, что гранулизин может быть ключевым медиатором разрушения кератиноцитов в этой реакции (Chung W., et.al., 2008). На более поздних стадиях заболевания в патогенезе синдрома доминируют моноциты ( присутствие моноцитов CD14+ на ранних стадиях синдрома может привести к усилению токсичности и пролиферации Т-клеток CD8+) (Tohyama M, et.al., 2012). 

Почему при синдроме Стивенса-Джонсона димфоциты высвобождают гранулизин? 

Механизм, который вызывает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток для высвобождения молекул, таких как гранулизин, является предметом дискуссий. Некоторые теории предполагают, что лекарственный препарат или его метаболит напрямую представляются в качестве антигена рецепторам Т-лимфоцитов, а другие теории предполагают, что лекарственный препарат или его метаболит нековалентно связываются с главным комплексом гистосовместимости и изменяют связывающую щель, в результате чего образуется аутопептид, способный активировать Т-клетки. В любом случае активированные лимфоциты и NK-клетки приводят к обширному некрозу кератиноцитов на всю толщину и образованию субэпидермальных пузырей (Alvarado S., et.al., 2018). 

Выводы

Синдром Стивенса-Джонсона -  опасное для жизни состояние, характеризующееся тяжелым слизисто-кожным эпидермальным некролизом и отслоением эпидермиса.

Из противоэпилептических препаратов наиболее часто ассоциируется с синдромом Стивенса-Джонсона — ламотриджин - ингибитор пресинаптических потенциалзависимых натриевых каналов.

HLAB*15:02 повышает восприимчивость к синдрому Стивенса - Джонсона, вызванному ламотриджином и карбамазепином

Для предотвращения рецидива синдрома Стивенса-Джонсона во время повторного назначения ламотриджина необходимо учитывать время приема повторной дозы и первоначальную тяжесть сыпи

Литература

• Alvarado SA, Muñoz-Mendoza D, Bahna SL. High-risk drug rashes. Annals of Allergy. Asthma and Immunology. 2018;121(5):552–560.
• Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nature Medicine. 2008;14(12):1343–1350.
• Davis WD, Schafer PA. Stevens-Johnson syndrome: a challenging diagnosis. Advanced Emergency Nursing Journal. 2018;40(3):176–182.
• Edinoff A., et.al. Lamotrigine and Stevens-Johnson Syndrome Prevention. Psychopharmacol Bull. 2021 Mar 16; 51(2): 96–114.
• Eginli A, Shah K, Watkins C, Krishnaswamy G. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Annals of Allergy, Asthma and Immunology. 2017.
• Gerull R, Nelle M, Schaible T. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: a review. Critical Care Medicine. 2011;39(6):1521–1532.
• Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, Silverberg JI. Morbidity and Mortality of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in United States Adults. Journal of Investigative Dermatology. 2016.
• Tohyama M, Watanabe H, Murakami S, Shirakata Y, Sayama K, Iijima M et al. Possible involvement of CD14+ CD16+ monocyte lineage cells in the epidermal damage of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. British Journal of Dermatology. 2012.