Нейростероиды – это гормоны-стероиды, которые изменяют функционирование мозга, взаимодействуя с ГАМК, НМДА системами нейромедиаторов и через прямое влияние на нейроны. Всего насчитывается около 20 нейростероидов.
1.
Что понимается под термином "нейростероиды и кем они были открыты ?
Термин "нейростероиды", введенный Этьеном Болье и его коллегами в 1981 г. при описании открытия того факта, что сульфат дегидроэпиандростерона синтезируется in situ в мозге крыс. Они установили, что содержание в головном мозге некоторых стероидов и их сульфатных эфиров, особенно дегидроэпиандростерона , прогестерона и в меньшей степени прегненолона, не снижалось у кастрированных животных, перенесших удаление надпочечников. Напротив, уровни тестостерона и сульфата тестостерона здесь быстро падали.
Как называются аналоги нейростероидов, используемые в медицине?
Аналоги нейростероидов называются «нейроактивными стероидами» (термин, предложенный Стивеном Полом и Робертом Перди в начале 90-х годов прошлого столетия (Paul SM, Purdy RH, 1992). Термин «нейроактивные стероиды» имеет более широкое определение, чем «нейростероид», и включает нейростероиды, вырабатываемые в мозге, эндогенные стероиды, продуцируемые в организме, которые влияют на функцию мозга, и синтетические стероиды, которые модулируют активность мозга. Определение "нейростероидов" не следует интерпретировать под углом того, что нейростероиды, вырабатываемые в мозге, не производятся и в других органах тела. Например, надпочечники, яички и яичники также вырабатывают стероидные гормоны, которые синтезируются и в мозге; а прогестерон, тестостерон и 17β-эстрадиол, которые в эндокринологии называются половыми гормонами, в нейробиологической литературе считатются нейростероидами. Периферия может служить основным эндогенным источником нейростероидов, которые также синтезируются в мозге.
Можно ли считать нейростериоды отдельным классом стероидов?
Этот термин не относится к какому -либо классу стероидов, а является универсальным и используется для описания стероидов, полученных из андростана и прегнана, а также некоторых их сульфатированных форм. В настоящее время он широко используется для обозначения стероидов, вырабатываемых в мозге и оказывающих быстрое не геномное воздействие на активность нейронов.
Можно ли считать холестерин и прогестерон нейростероидами?
Холестерин частично соответствует определению «нейростероида», поскольку мозг вырабатывает собственный холестерин. Роль холестерина и его метаболитов в головном мозге в настоящее время вызывает большой интерес при исследовании болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройствах. Прогестерон является важным нейростероидом, который синтезируется в мозге из холестерина, где он является как модулятором определенных функций мозга, так и предшественником множества других нейростероидов, включая аллопрегненолон.
В чем отличие нейростероидов от периферических стероидных гормонов?
Нейростероиды отличаются от периферических стероидных гормонов, поскольку некоторые из них не имеют идентифицированного ядерного рецептора гормона (например, аллопрегнанолон), и они обычно действуют непосредственно на ионные каналы плазматической мембраны и на механизмы гомеостаза трансмиттеров нервной системы, чтобы напрямую модулировать возбудимость нейронов. Если принять во внимание результаты других исследователей, то можно сказать, что (1) постоянная концентрация этих стеролов в головном мозге не связана с пулами циркулирующих стеролов, о чем свидетельствует быстрая элиминация периферически введенного радиоактивного дегидроэпиандростерона и прегненолона; (2) концентрация некоторых стеролов головного мозга выше в центральной нервной системе, чем в периферических жидкостях; (3) уровни прегненолона в головном мозге выше у новорожденных в течение нескольких дней, несмотря на низкий уровень биосинтеза стеролов в надпочечниках;и (4) циркадная картина дегидроэпиандростерона и прегненолона мозга существует отдельно от периферии.
Где синтезируются нейростероиды?
"Нейростероиды" это стероидные гормоны, синтезируемые в головном мозге, периферических нервных тканях и некоторых органах (надпочечники, яичники и яички, плацента). В структурах мозга нейростероиды синтезируются в значительной степени теми же механизмами, что и в периферических органов, но производятся специфически либо эндогенным способом, либо из циркулирующих стеролов. Первоначально считалось, что биосинтез нейростероидов ограничивается глией (глия является единственным подтвержденным местом синтеза дегидроэпиандростерона из прегненолона), однако, позже она была распространена на астроциты, нейроны гиппокампа и мозжечка и шишковидную железу. Важность биосинтеза нейростероидов дополнительно подтверждается высокой степенью сохранения этого процесса у многих видов, включая птиц.
Как синтезируются нейростероиды?
Стероидогенез в нейронах и глии нервной системы начинается после транспорта холестерина, либо полученного в результате биосинтеза ;в эндоплазматическом ретикулуме, либо из эндоцитированных липопротеинов низкой плотности в митохондрии. Внутри клетки митохондрии являются основным местом нейростероидогенеза, в котором участвуют многочисленные ферменты цитохрома Р450. Транспорт холестерина от внешней к внутренней митохондриальной мембране, опосредованный действием острого регуляторного белка стероидогенеза (StAR), осуществляет сильный контроль над путем биосинтеза нейростероидов . Этот белок прикрепляется к внешней мембране митохондрий, где он образует комплекс с белком-транслокатором (TSPO), также известным как периферический бензодиазепиновый рецептор. Возможно, самые убедительные доказательства необходимости белка StAR в биосинтезе стероидов получены в исследованиях пациентов с липоидной врожденной гиперплазией надпочечников, где мутации в гене, кодирующем StAR, приводят к существенному дефекту превращения холестерина в прегненолон. ;Белок TSPO локализован зависимым от стероловых гормонов образом на внешней митохондриальной мембране в месте контакта с внутренней митохондриальной мембраной и, как предполагают эксперименты по восстановлению, действует как пора для мобилизации холестерина на внутреннюю митохондриальную мембрану. Кроме того, была изучена структура TSPO, он содержит домен консенсуса аминокислот распознавания/взаимодействия холестерина (CRAC) на цитозольном С-конце и, как было показано, связывает холестерин с высокой аффинностью. Тем не менее, мыши с нокаутом TSPO жизнеспособны, что указывает на возможность избыточных механизмов транспорта и биосинтеза митохондриальных стероидных гормонов. Независимо от механизма, опосредующего транспорт холестерина, именно здесь, на внутренней митохондриальной мембране, происходит первая ферментативная стадия биосинтеза стероидов. Фермент расщепления боковой цепи цитохрома P450 (P450scc) генерирует прегненолон из холестерина посредством серии трех последовательных химических реакций монооксигенации. Первоначально два гидроксилирования, которые образуют 22β-гидроксихолестерин и 20α,22β-дигидроксихолестерин, сопровождаемые окончательной лиазной реакцией, которая приводит к расщеплению связи C20-22 боковой цепи холестерина. Само присутствие этого фермента, как видно из исследований центральной нервной системы, по существу определяет, является ли клетка стероидогенной. На этой стадии прегненолон окисляется в прогестерон НАД-зависимым образом с помощью фермента внутренней митохондриальной мембраны 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD), действующего в пределах кислого митохондриального межмембранного пространства. Этот фермент экспрессируется в центральной нервной системе и периферических тканях, а также катализирует превращение дегидроэпиандростерона (также 3β-гидрокси- в андростендион, подобно прогестерону Прегненолон также может быть преобразован в 17-гидроксипрегненолон с помощью 17A1/17α-гидроксилазы цитохрома P450 (P450c17), которая, в свою очередь, может быть преобразована в 17-гидроксипрогестерон с помощью 3β-. Прогестерон переходит в цитозоль посредством пассивной диффузии через наружную митохондриальную мембрану и затем может далее метаболизироваться в 5α-дигидропрогестерон с помощью стероидной 5α-редуктазы, активности одного из первых стероидогенных ферментов, идентифицированных в ткани головного мозга; в ER. , или к 5β-дигидропрогестерону с помощью стероидной 5β-редуктазы. Затем эти стероиды превращаются в 3α,5α-тетрагидропрогестерон (обычно называемый аллопрегнанолоном) с помощью 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (3α-HSD) или 3β,5α-тетрагидропрогестерон (называемый прегнанолоно) с помощью 3β-HSD. Фермент 5α-редуктаза и 3α-HSD действуют как комплекс, который широко экспрессируется в головном мозге. Фермент P450c17 также может превращать прогестерон в 17-гидроксипрогестерон, который, наряду с 17-гидроксипрегненолоном, может далее превращаться с помощью P450c17 в андростендион и дегидроэпиандростерон соответственно соответственно. Затем фермент 17β-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD) превращает дегидроэпиандростерон и андростендион в андростендиол и тестостерон соответственно. Фермент 3β-HSD также может превращать ДГЭА и андростендиол в андростендион и тестостерон. Фермент ароматазы цитохрома P450 (P450aro) затем превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол соответственно Наконец, эстрон может быть преобразован в эстрадиол с помощью 17β-HSD , в то время как тестостерон может быть преобразован 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (ДГТ), а затем с помощью 3α-HSD в андростандиол. Было показано, что на тканевом уровне различные участки мозга экспрессируют StAR, TSPO и фермент P450scc , которые осуществляют строгий контроль над производством прегненолона. Кроме того, мРНК 3β-HSD, отвечающая за выработку прогестерона, была обнаружена в различных областях мозга. </font></font>В срезах головного мозга крыс глия была впервые рассмотрена как первичный сайт синтеза нейростероидов благодаря иммуноцитохимическому присутствию P450scc в белом веществе. Кроме того, иммунореактивность TSPO также была продемонстрирована в белом веществе головного мозга. Было показано, что экспрессия TSPO увеличивается в ответ на повреждение, что указывает на роль нейростероидов в восстановлении головного мозга. Более ранние открытия иммуногистохимии P450scc впоследствии были подтверждены RT-PCR , причем оба набора данных подтвердили биохимические наблюдения того, что митохондрии из олигодендроцитов, продуцирующих миелин, могут преобразовывать 3H-мевалонат в прегненолон. </font></font></font>После этих первоначальных исследований присутствие 3β-HSD, 5α-редуктазы и 3α-HSD было показано в смешанных культурах олигодендроцитов и астроцитов, чистых культурах астроцитов I типа и областях мозга, соответствующих глии и олигодендроцитам. Эти три фермента последовательно превращают прегненолон в прогестерон, 5α-дигидропрогестерон и, наконец, аллопрегнанолон соответственно.
На какие рецепторы действую нейростероиды?
Нейростероиды опосредуют передачу сигналов в головном мозге с помощью нескольких механизмов. Представляет интерес их влияние на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ингибирующие) и NMDA рецепторы глутамата (возбуждающие), представляющих собой два сигнальных пути с противоположной функцией.
Можно ли считать кортизол, эстроген и тестостерон нейростероидами?
Периферические стероидные гормоны, такие как кортизол, эстроген и тестостерон, также нейроактивны. Однако, они в основном действуют на внутриклеточные ядерные гормональные рецепторы. Имеются лишь ограниченные доказательства взаимодействия периферических стероидных гормонов с белками плазматической мембраны , чтобы опосредовать последующие изменения функции как периферических тканей, так и тканей центральной нервной системы.
2.
Почему важно иметь представление об уровне нейростероидов в крови пациента ?
Нейростероиды модулируют активность мозга, тем самым, снижая уровень патологического стресса, тревоги и напряженности. Некоторые стеролы, присутствующие в кровотоке , например, прогестерон, дегидроэпиандростерон, могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и используются в качестве молекул-предшественников в пути биосинтеза нейростероидов.
При каких психических расстройствах изменяются уровни нейростероидов?
Новые данные указывают на измененную функцию нейростероидов и передачу сигналов при психоневрологических заболеваниях, в частности ,нейродегенеративных и аутоиммунных, связанных с измененным метаболизмом нейростероидов, в особенности; типа С по Нейманну-Пику, рассеянного склероза и болезни Альцгеймера. Также важно использование природных и синтетических нейростероидов в качестве современных и новых средств для лечения психических расстройств, а также их потенциальное применение в качестве биологических маркеров их диагностики.
3.
В каких случаях в лечение пациентов с психическими расстройствами надо назначать нейростероиды?
Синтез нейростероидов в головном мозге необходим в периоды, когда уровни циркулирующих стероидных гормонов низкие, например, иногда во время эстрального цикла у женщин, или для компенсации более низких уровней прогестерона у мужчин. Нейростероиды очень липофильны и поэтому с меньшей вероятностью будут секретироваться в кровоток и с большей вероятностью будут удерживаться в мембранах своих синтетических клеток, что указывает на то, что их действие, вероятно, будет более локальным. Биологическая потребность мозга в нейростероидах является новой областью исследования, особенно в отношении передачи сигналов в центральной нервной системе.
Какой механизм действия нейростероидов? Какие нейросетроиды используются для лечения послеродовой депрессии и судорожного синдрома при нарушениях развития?
Нейростероиды являются высокоэффективными положительными аллостерическими модуляторами рецепторов A Δ-аминомасляной кислоты (GABA A Rs), преобладающего класса рецепторов, опосредующих как фазовое (синаптическое), так и тоническое (экстрасинаптическое) торможение в головном мозге (Zorumski C.,et.al., 2013) / Два препарата, созданных на основе нейростероидов сегодня используются в психоневрологии: брексанолон с 2019 года для лечения послеродовой депрессии (Meltzer-Brody S, Kanes SJ, 2020) и ганаксолон с 2022 году для лечения судорог в контексте расстройств нервного развития, вызванных циклинами )зависимый дефицит киназы-5) (Lamb Y, 2022.). Брексанолон представляет собой препаративную форму эндогенного нейростероида аллопрегнанолона (AlloP, 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он) в циклодекстрине для внутривенной инфузии. Ганаксолон представляет собой 3α-гидроксил, 5α-восстановленный стероид, который также содержит 3β-метильную группу, которая улучшает биодоступность при пероральном приеме.
Что такое "энт-стероиды"?
Зеркальные изображения (энантиомеры) встречающихся в природе стероидов определяются как "энт-стероиды. Энантиомерные стероиды иногда ошибочно принимают за диастереомерные стероиды. В таких молекулах, как стероиды, которые имеют более одного хирального центра, инвертируя один или несколько, но не все, хиральные центры образуют диастереомер, который не является зеркальным отражением (т.е. не является энантиомером). Например, изменение конфигурации 3-гидроксильной группы AlloP с альфа-на бета-конфигурацию приводит к образованию эпиаллопрегнанолона (изоаллопрегнанолона), диастеромера, а не энантиомера AlloP. Это различие важно, поскольку только энантиомеры, а не диастереомеры, обладают идентичными физико-химическими свойствами (за исключением вращения поляризованного света). Эти молекулы имеют разные физические свойства, которые объясняют различия в эффектах. Пути биосинтеза превращения сквалена, предшественника стероидов, в энт -стероиды неизвестны, как и пути биосинтеза взаимного превращения стероида в соответствующий ему энт -стероид. Соответственно, энт -стероиды производятся путем химического синтеза (Douglas F. et.al., 2023). Третий нейростероид - зуранолон, находится на поздней фазе клинических испытаний лечения большого депрессивного расстройства (Deligiannidis KM, et.al., 2021.
Какой нейростероид предложен для лечения большого депрессивного расстройства?
Зуранолон имеет 3α-гидроксильные и 3β-метильные замены, но также 5β-восстановлен без метильной группы C-19 и имеет сложную замену на C-17 D-кольца стероида, которая улучшает биодоступность. Эти препараты также исследуются на предмет лечения и других нейропсихиатрических расстройств, включая эпилепсию, нейродегенеративные заболевания, эссенциальный тремор и анестезию.
Литература
Baulieu EE, (1981). Steroid hormones in the brain: several mechanisms. In: Fuxe K, Gustafsson J-A, Wetterberg L (Eds.), in Steroid Hormone Regulation of the Brain. Pergamon, Oxford, pp. 3–14
Deligiannidis KM, Meltzer-Brody S, Gunduz-Bruce H, et.al. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression – a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 78, 951–959
Neurosteroid enantiomers as potentially novel neurotherapeutics
Douglas F. Covey, Alex S. et.al. Neurosteroid enantiomers as potentially novel neurotherapeutics. Neurosci Biobehav Rev. 2023 Jun; 149: 105191.
Lamb Y, (2022). Ganaxolone: first approval. Drugs. 82, 933–940.
Meltzer-Brody S, Kanes SJ, (2020). Allopregnanolone in postpartum depression: role in pathophysiology and treatment. Neurbiol. Stress.10.1016
Paul SM, Purdy RH, (1992). Neuroactive steroids. FASEB J. 6, 2311–2322.
Zorumski CF, Paul SM, Izumi Y, Covey DF, Mennerick S, (2013). Neurosteroids, stress and depression: potential therapeutic opportunities. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 109–122
