Функциональная нейровизуализация

Функциональная визуализация мозга в нейропсихологии, психиатрии, неврологии  

Радиологическими методами исследования мозга наша клиника активно занимается более 10 лет. Сегодня для качественной оценки картины мозга уже недостаточно слабая магнитно-резонансная томография (0,5 - 1,5 Тесла) , поэтому практически все наши пациенты проходят это исследование с напряженностью магнитного поля 3 тесла, обеспечивающее более четкие и детальные снимки мелких структур с большей скоростью исследования , то есть на 40% времени затраченного на проведение исследования. Мы хорошо знаем, что для полноценной диагностики психоневрологического расстройства у нашего пациента 1,5 Тесла абсолютно недостаточно! Сравнение 3 Тесла и 7 Тесла магнитно-резонансной томографии в области ствола мозга, наглядно демонстрирует, что при более высокой напряженности магнитного поля лучше заметны детали изображения, такие как небольшие фрагменты зрительного бугра  и ствола мозга, включая средний мозг и мост (Cho et al., 2014, Elsevier). Сравните сами:

Если вы обратились в нашу клинику то сможете не только пройти магнитно-резонансную томографию 3 Тесла, но и главное, получить качественную клиническую интерпретацию полученного изображения мозга , звоните на по телефону + 7-916 - 671-18-81 или +7-985-168-52-75  

Первоначально мы начинали обследовать наших пациентов с помощью позитронной - эмиссионной томографии, которая, однако, дает определенную дозу облучения (3,7-25), что сопоставимо с дозами, полученными при проведении сложных диагностических исследований, но не превышает установленные нормы безопасности для человека. С помощью этого исследования мы например, можем обнаружить активность тех структур и медиаторов мозга , которые связаны с процессами возбуждения и торможения, а также найти причину и механизмы возникновения психоза, например, исключив аутоиммунный энцефалит.  

В настоящее время мы чаще назначаем нашим пациентам абсолютно безопасную функциональную магнитно-резонансную томографии, но при необходимости используем и другие методы радиологической визуализации мозга.  Особенно важное значение для психиатра имеет диагностика состояния мозга в покое или исследования сеть режима по умолчанию (DMN- Default Mode Network) - которая представляет состояние сети нейронов мозга, активных в состоянии покоя, бодрствования без  решения внешней задачи, грез и рефлексии со стороны мозга пациента

К сожалению, не только пациенты , но и психиатры не понимают какую информацию для лечащего врача способны предоставить те или иные методы радиологического исследования мозга.  Для того, чтобы пациент и его родственники разобрались в этой достаточно сложной, но очень полезной для диагностики и лечения психоневрологических расстройств теме представим краткий обзор современных методов исследования мозга. 

В настоящее время с целью выявления причин и механизмов возникновения галлюцинаций и их эффективного лечения мы исследуем состояние связей между полями коры мозга , отвечающими за "внутреннюю речь" пациента и восприятие "внешней речи" . Обычно слуховые галлюцинации возникают при нарушении дугообразной связи между этими центрами

Позитронная-эмиссионная томография

Какие этапы можно выделить в развитии позитронной-эмиссионной томографии? 

Первоначальные исследования были ограничены дезоксиглюкозой, меченной фтором-18, период полураспада которой составляет около 110 минут, поэтому повторные измерения в течение одного дня были невозможны. Первые применения позитронной-эмиссионной томографии с когнитивными задачами были единичными, так, первая демонстрация эффектов когнитивных задач на региональный метаболизм мозга включала 4 участников, получавших вербальную (аналогии) и 4, получавших пространственную (ориентация линии) задачу.  Однако, даже в пределах ограничений этих размеров выборки ранние исследования функциональной визуализации мозга вышли за рамки простой демонстрации предполагаемых эффектов и показали, что даже узко определенные нейропсихологические домены рекрутируют сеть совместно активированных регионов. Преимуществом этих ранних исследований было то, что они предоставляли количественные меры, связанные с энергетическим метаболизмом в физиологических единицах (например, мл/100 г ткани/минуту). Например, в исследовании, изучающем эффекты полушарий на метаболизм, удалось установить, что абсолютные показатели метаболизма глюкозы были выше для вербальной, чем для пространственной задачи по всем интересующим регионам. Дальнейшие исследования показали, что в таких сетях можно идентифицировать узлы, которые относятся конкретно к аспектам этого домена. Потребовалось много времени, чтобы получить показатели локального метаболизма глюкозы, но они оказались достаточно стабильными в стандартизированном «состоянии покоя» (Gusnard, D. A., & Raichle, M. E., 2001). 

Каким образом позитронная -эмиссионная томография способствовала составлению карт мозга в нескольких измерениях? 

Разработки в области позитронной-эмиссионной томографии позволили более быстро измерять активацию мозга с помощью инъекции воды, меченой быстро распадающимся (период полураспада 2 минуты) лигандом кислорода-15. Этот метод позволял проводить повторное измерение мозгового кровотока в течение нескольких минут, поэтому в один сеанс можно было включать несколько задач, при этом, обмен данными стал более сложным, а также больше внимания стало уделяться тому, чтобы сделать задачи более обоснованными с точки зрения психометрии (Fox, P. T.,et.al., 1986). Началось качественное составление карт мозга в трех измерениях, с возможностью исследовать подкорковые области, поскольку они взаимодействуют с активацией коры в отношении ряда когнитивных и, позднее, эмоциональных задач обработки. 

Какое основное ограничение позтиронной - эмиссионной томографии? 

Основным ограничением позитронной-эмиссионной томографии является воздействие ионизирующего излучения на пациентов и участников исследования. Это исследование ограничивает приемлемые размеры выборки здоровых добровольцев, количество заданий и исключает из рассмотрения любые исследования людей моложе 18 лет. Все эти ограничения функциональной визуализации мозга исчезли с появлением функциональной магнитной-резонансной томографии. 

Функциональная магнитно-резонансная томография

Что из себя представляет функциональная магнитно-резонансная томография и какой механизм лежит в ее основе? 

Функциональная магнитно-резонансная томография имеет несколько вариантов, основанных на изменениях магнитных свойств крови, которые от степени ее насыщения кислородом. Энергетические потребности активированных нейронов, которым требуются глюкоза и кислород, переносимые артериальной кровью, вызывают локальное увеличение мозгового кровотока, и эта кровь сильно насыщается кислородом, поскольку она достигает мозга прямо из легких. Последовательности сканирования, чувствительные к контрасту, зависящему от уровня оксигенации крови (BOLD), применяются в быстрой последовательности во время выполнения задачи и на исходном уровне, и различия между блоками активации - контрасты между активными и контрольными состояниями - могут использоваться для построения карт функций человеческого мозга (Bandettini, P. A., et.al., 1992). 

Какую информацию предоставляет для врача метод артериальной спиновой маркировки? 

Важный вариант функциональной магнитно-резонансной томографии - измерение церебральной перфузии на основе "маркировки артериального спина" (ASL) или "артериального центрифужного мечения", позволяет даже количественно измерять мозговой кровоток в физиологических единицах. 

Чем полезна функциональная магнитно-резонансная томография для неврологов, психиатров и нейрохирургов? 

В настоящее время клиническая функциональная магнитно-резонансная томография имеет два основных применения: 

• создание не инвазивных маркеров функции мозга для классификации и мониторинга неврологических и психиатрических пациентов

• предоперационное планирование для хирургического вмешательства, которое может повлиять на двигательные, речевые функции и память (очаг эпилепсии, опухоль мозга и др.). Однако, по общему признанию, изменение сигнала функциональной магнитно-резонансной томографии невелико, и для отделения сигнала от шума необходимы сложные статистические анализы. 

Почему исследование сетей покоя актуально для клинических психологов и нейропсихологии? 

Выяснение сетей состояния покоя, вовлеченных во внимание и познание актуально для нейропсихологии. К ним относятся дорсальные и вентральные сети внимания; первые участвуют в исполнительном контроле внимания, а вторые помогают в обнаружении существенных сигналов. Кроме того, лобно-теменная контрольная сеть и поясная-оперкулярная сеть, по-видимому, участвуют в функциях более высокого порядка, таких как принятие решений и выполнение целенаправленных задач соответственно (Power, J.et.al., 2011). 

Почему при исследовании пациентов с психоневрологических расстройств важно сочетать структурную и функциональную изображения мозга? 

Использование сложных методов магнитно- резонансной томографии для локализации структуры (например, диффузионное-тензорное изображение) вместе с функцией (например, функциональная магнитно-резонансная томография) откроет новые пути к пониманию того, как взаимодействуют структурные и функциональные архитектуры мозга.  Кроме того, объединение функциональных методов, таких как позитроннй-эмиссионной томографии и функциональная магнитно-резонансная томографии, позволит одновременно получать многофункциональные данные, включая захват трассера, функциональную магнитно-резонансную томографию и магнитно-резонансную спектроскопию. Эта комбинированная техника представляет особый интерес для диагностической визуализации деменции, где позитронная-эмиссионная томография-трейссеры для бета-амилоида и тау обеспечивают точную локализацию нейропатологического инсульта, в то время как магнитно- - резонансная томография может измерять как структуру, так и функцию мозга.  

Какие сканеры можно считать оптимальными для проведения функциональной магнитно-резонансной томографии? 

Первые исследования в области функциональной магнитно- резонансной томографии были достигнуты с использованием сканеров магнитно-резонансной томографии 1,5 Тесла и одно- или многоканальных головных, или поверхностных катушек.  Несмотря на то, что сканеры 1,5 Тесла продолжают использоваться, сканеры 3 Тесла стали нормой за последние 10 лет. Эти сканеры более мощные и предлагают улучшенную скорость и качество получения данных. Соотношение сигнал/шум значительно улучшено, что напрямую влияет на возможность получения высококачественных BOLD-функциональных вариантов. Кроме того, значительные достижения в области приемных катушек улучшили пространственное разрешение и скорость получения. Сегодня сканеры 7 Тесла становится все более распространенным и пригодны для дополнительного повышения чувствительности и специфичности. К сожалению, более сильные магниты также приводят и к более заметным артефактам восприимчивости, которые могут негативно влиять на контрасты функциональной магнитно-резонансной томографии. Необходимо соблюдать осторожность при высоких и сверхвысоких полях, чтобы гарантировать, что параметры получения данных используют преимущества улучшенной скорости и качества, одновременно смягчая потенциальные артефакты. Научные открытия и технологические достижения происходят в тандеме. В ближайшем будущем станут доступны системы 12T и, возможно, даже 20T, предлагающие возможность наблюдать новые особенности с разрешением около 0,1 миллиметра (текущие 3T могут захватывать около 1 мм). 

В настоящее время использование 7T хорошо переносится и обеспечивает более высокую функциональную чувствительность в клинических исследованиях, включая предоперационное планирование, а также повышенную морфологическую специфичность при дегенеративных заболеваниях нервной системы, рассеянном склерозе, эпилепсии и поражениях головного мозга (Roalf D., Gur R., 2017).  Кроме того, это даст дополнительное представление о системах трансмиттерах, которые нелегко разрешить при более низком напряжении магнитного поля. 

Функциональная магнитно-резонансная томография у детей и подростков с психоневрологическими расстройствами

Что показали первые исследования магнитно-резонансной томографии в области развития мозга? 

Первоначальные исследования магнитно-резонансной томографии детей были сосредоточены на анатомии мозга и задокументировали увеличение общего объема мозга от рождения до примерно 3 лет, за которым последовало уменьшение объема серого вещества, связанное с обрезкой аксонов, и увеличение объема белого вещества, связанное с образованием миелина .Современные подходы функциональной магнитно-резонансной томографии  позволили психологам и когнитивным биологам, работающим с нервной системой, измерить когнитивные и нейронные процессы, связанные с развитием подростков. Мозг, в частности префронтальная кора, претерпевает длительноеанатомическое развитие мозга в подростковом возрасте. Эти анатомические изменения  мозга сопровождаются улучшением в нескольких когнитивных областях, включая принятие решений, когнитивный контроль, торможение реакции и социальное познание.

В чем сходства и различия активации мозга у детей, подростков и взрослых?

Комплексный мета-анализ 52 исследований активации мозга обнаружил различные варианты активации у детей и подростков по сравнению со взрослыми при выполнении определенных задач (например, числовых задач; исполнительной функции), в то время как варианты активации были схожи во время выполнения других задач (например, чтения) (Houdé, O., et.al., 2010). Таким образом, похоже, что производительность, подобная взрослой, у подростков требует более напряженного внимания и, следовательно, опоры на незрелые префронтальные корковые структуры. . То есть зависимость от неэффективной системы может изменить варианты активации мозга из-за длительных или расширенных вычислительных процессов, что приводит к различным вариантам активации функциональной магнитно-резонансной томографии в процессе развития нервной системы.

Значение функциональной визуализации мозга при оценке эмоций и мотиваций пациентов

Какой метод функциональной визуализации мозга и почему полезен при исследовании систем нейронов, участвующих в дифференциации эмоциях, образовании условных рефлексов, системы вознаграждения и мотивациях? 

Первоначальные исследования в области функциональной магнитно-резонансной томографии были сосредоточены на когнитивной сфере, но последующие исследования изучали нейронные системы, участвующие и в обработке эмоций. Способность этого метода измерять как корковую, так и подкорковую активацию была особенно полезна при изучении нейронных систем, участвующих в эмоциях и мотивации. Различные парадигмы использовались, как у больных, так и у здоровых людей, включая различение эмоций, валентность, индукцию настроения, условное формирование рефлексов, просодическую идентификацию, условия вознаграждения и наказания и просмотр эмоционально провокационных стимулов (Roalf D., Gur R. 2017). Эти исследования сопоставили обработку эмоций с сетью областей мозга, включая медиальную префронтальную кору (MPFC), миндалевидное тело и переднюю поясную извилину (Gur, R. E., et.al., 2002). 

Какие структуры мозга вовлечены в обработку эмоций? 

Обзор этой работы в 2002 году показал, что не существует определенной области мозга, которая постоянно активировалась бы в большинстве исследований эмоций (Phan, K. L.,et.al., 2002). Обработка эмоций — это сложное поведение, которое, скорее всего, включает в себя сеть, а не одну конкретную область мозга, и чьи узлы изменяются в зависимости от конкретных требований задачи. Однако MPFC и миндалевидное тело были задействованы во многих исследованиях, и они, вероятно, являются важными узлами в сетях регуляции аффекта. Активация MPFC была наиболее последовательной и не зависела от индивидуального типа эмоций, метода их индукции и вспомогательных когнитивных процессов, связанных с обработкой эмоций (Lane, R. D.,et.al., 1998). Это открытие предполагает, что MPFC играет общую роль в обработке эмоций. Миндалевидное тело, с другой стороны, было тесно связано с обнаружением, генерацией и поддержанием эмоций, связанных со страхом. Такая дифференциация функций по областям привела к исследованиям роли MPFC в регуляции и переоценке эмоций, эмоциональном возбуждении, реакции на боль и развитии эмоций в подростковом возрасте. Между тем, роль миндалевидного тела в обработке страха привела к целевым исследованиям обработки эмоций в норме и при психоневрологических расстройствах, включая посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрению (Gur R., et al., 2007; Hall J., et al., 2008 ;  Wolf D., et al., 2015 ) и депрессию (Almeida, J.et.al., 2010). Эти результаты согласуются с другими исследованиями, показывающими модуляцию лимбической реакции на эмоции лица как в результате задания, так и в результате требований внимания. 

В какие ментальные процессы вовлечена префронтальная кора? 

Исследователями было показано, что префронтальная кора, активировались большинством задач обработки более высокого порядка, включая задачи на устойчивое внимание, рабочую память, извлечение эпизодической памяти, обработку эмоций, речь и принятие решений. Этот общий шаблон активации для всех задач согласуется с гипотезой о том, что префронтальная кора участвует в нисходящих процессах, необходимых для выполнения задач, включая мониторинг, организацию, планирование и принятие решений (Stuss, D. T., & Knight, R. T., 2013).  Вероятно, что различные задачи, которые задействуют определенные когнитивные домены, также разделяют нейронные процессы и, следовательно, вызывают перекрывающиеся варианты активации. Это перекрытие предполагает, что общий вариант нейронной активации задействован во многих когнитивных процессах. Однако перекрывающаяся активация не указывает на то, что область имеет одинаковую функциональную роль во всех задачах. 

Эффект BOLD

Что такое эффект "BOLD"? 

Эффект BOLD представляет собой важный инструмент для составления карт функциональной активности мозга, однако он не измеряет нейронную активность напрямую; скорее, он отражает изменения в насыщении крови кислородом, возникающие в результате относительного баланса между церебральным метаболизмом кислорода и поступлением кислорода. В частности, сигнал BOLD чувствителен к изменениям в различных основных нейрофизиологических свойствах, связанных с энергетическим метаболизмом — скорости церебрального метаболизма кислорода, церебральному кровотоку и объему церебральной крови — все из которых изменяются при нейронной обработке. Таким образом, эффект BOLD является лишь косвенным измерением одного из последствий нейронной активности. Кроме того, его временное разрешение ограничено гемодинамическим ответом, который развивается в течение секунд. 

Сеть режима по умолчанию

Почему некоторые регионы мозга снижают свою активность при решении любой задачи и, что такое "сеть режима по умолчанию"? 

Дополнительным открытием для оценки вовлечения некоторых регионов в множественные задачи стало наблюдение, что некоторые регионы последовательно активируются во время состояния покоя «режима по умолчанию», и эти же регионы «деактивируются» практически любой задачей (Raichle, M. E., & Snyder, A. Z., 2007). Гипотеза «сети режима по умолчанию», сети регионов, которые активируются, когда нет задачи, вдохновила на поиск более доменно-специфических сетей, и этот поиск был облегчен путем изучения корреляций между регионами в паттерне активации по временным рядам (например, анализы PPI) (O’Reilly, J., et.al., 2012).  Такие анализы «связности» применялись для изучения взаимодействий между регионами, а в последнее время - для документирования совместно активированных сетей в анализах функциональной связности в состоянии покоя. Традиционные исследования BOLD-функциональная магнитно-резонансная томография были сосредоточены на использовании конкретных когнитивных задач для определения связанных сетей активации мозга. Функциональная связность в состоянии покоя вместо этого изучает спонтанные колебания сигнала BOLD, которые происходят без наличия конкретной задачи. Первоначально в качестве цели были выбраны отдельные регионы, и колебания сигнала BOLD были соотнесены с колебаниями в других вокселях. Этот метод мог документировать связь между активностью в этом регионе и в других регионах. Более сложные подходы к сетевому анализу исследовали внутренние корреляции между всеми вокселями для выявления сетей регионов (Van Den Heuvel, M. & Pol, H., 2010). 

Что означает термин "режим по умолчанию" и почему он необходим для мониторинга окружающей среды? 

Функциональная связь между ключевыми регионами мозга, вероятно, лежит в основе координации сложной когнитивной деятельности. Обычно измерения "функциональной связности" проводятся, когда человек находится «в состоянии покоя». Однако, возник вопрос, находится ли мозг когда-либо на самом деле «в состоянии покоя», и, таким образом, «режим по умолчанию» (“default mode,”), указывающий на отсутствие задачи, стал предпочтительным термином (регионы «режима по умолчанию» также демонстрируют связность в этом состоянии) (Yoo, S.et.al., 2009). Исследования связности в состоянии покоя показывают, что мозг имеет внутренние паттерны активации, которые, вероятно, представляют собой сетевую коммуникацию и организацию. Эта особенность делает изучение функциональной связности важной областью исследований, актуальной для нейропсихологии, которая позволит глубже понять фундаментальную организацию мозга.  Работа, интегрирующая функциональную связность в состоянии покоя и когнитивную обработку, показывает, что состояния мозга, такие как "режим по умолчанию", необходимы для мониторинга окружающей среды, интеграции когнитивной и эмоциональной информации и изменения в ходе развития нервной системы.  Наконец, "функциональная связность" связана с базовой нейронной структурой, особенно связями белого вещества, что дополнительно предполагает, что этот подход может дать подсказки об организации работы мозга. 

Функциональная магнитно-резонансная томографии в исследованиях сна

В чем преимущества и недостатки использования функциональной магнитно-резонансной томографии для исследования сна?

Изучение нейронных цепей в цикле сон-бодрствование позволяет охарактеризовать различные состояния мозга, возникающие во время сна, и нейронные механизмы, лежащие в основе этих состояний. Использование методов визуализации с высоким пространственным разрешением облегчает установление связи между этими состояниями и механизмами и функциями сна (Maquet, P.,et.al., 1997). Эти методы позволят интерпретировать активность и функциональную связность в определенной области мозга во время сна в контексте известных когнитивных функций бодрствования. Функциональная магнитно-резонансная томография полезный метод визуализации мозга для изучения сна благодаря своему пространственному разрешению и не инвазивному характеру. Несмотря н ато, что временное разрешение функциональной магнитно-резонансной томографии в несколько секунд уступает электроэнцефалографии, оно превосходит альтернативные методы визуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография. Тем не менее, из-за неблагоприятных для сна условий внутри сканера магнитно-резонансной томографии, его использование представляет многочисленные проблемы для исследователей сна и врачей (Duyn, J. H. 2012).

Почему проще исследовать с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии качество медленно-волнового сна, а не сна с быстрым движением глаз?

Исследователи медленно-волнового сна сообщают о диапазоне 1,3–50,4 минут сна на стадии 3 небыстрых движений глаз в среднем на одного субъекта при использовании функциональной магнитно-резонансной томографии (Diekelmann, S.,.et.al., 2011. На сегодняшний день существует только восемь исследований сна с быстрым движением глаз (REM) с помощью функциональной магнитно- резонансной томографии (Deuker, L.,et.al., 2013). Ни одно исследование функциональной магнитно-резонансной томографии не сообщало о количестве циклов сна non-REM-REM. Вероятно, из-за того, что субъекты должны спать в положении лежа на спине, доклиническое апноэ во сне можно считать наиболее частой причиной неудач или неоптимального качества данных при использовании функциональной магнитно- резонансной томографии при исследовании сна.

Влияет ли грубые движения во время сна на показатели электроэнцефалограммы и функциональной магнитной резонансной томографии?

При исследовании сна с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии стараются избегать депривации сна в рамках экспериментального дизайна. Хорошо известно, что незначительные подергивания изолированных групп мышц часто происходят во время сна и что они не являются проблемой для его исследований. С другой стороны, распространенным заблуждением является то, что во время сна происходят грубые движения, которые серьезно повлиять на данные электроэнцефалограммы и функциональной магнитно-резонансной томографии и, таким образом, на осуществимость текущего исследования. Следует понимать, что грубые движения, такие как изменение положения, происходят только во время бодрствования. Эти движения не запоминаются утром, потому что связанные с ними пробуждения очень кратковременны. Эта идея отражена в соглашениях ручной оценки сна, когда движение и мышечные артефакты скрывают данные электроэнцефалограмме. Когда это происходит, связанные 30-секундные эпохи оцениваются как бодрствование, если любая незатененная часть эпохи содержит альфа-ритм или если эпоха, оцениваемая как бодрствование, либо предшествует, либо следует за затененной эпохой. 

Литература

Deuker, L., Olligs, J., Fell, J., Kranz, T. A., Mormann, F., Montag, C. & Axmacher, N. (2013). Memory consolidation by replay of stimulus-specific neural activity. Journal of Neuroscience, 33(49), 19373-19383.

Diekelmann, S., Büchel, C., Born, J., & Rasch, B. (2011). Labile or stable: opposing consequences for memory when reactivated during waking and sleep. Nature neuroscience, 14(3), 381-386.

Duyn, J. H. (2012). EEG-fMRI methods for the study of brain networks during sleep. Frontiers in neurology, 3, 100.

Maquet, P., Degueldre, C., Delfiore, G., Aerts, J., Peters, J. M., Luxen, A., & Franck, G. (1997). Functional neuroanatomy of human slow wave sleep. Journal of Neuroscience, 17(8), 2807-2812.

Радиоактивные метки

Позитронно-эмиссионная томография

Каким радиолигандом и с какой целью первоначально пользовались исследователи позитронно-эмиссионной томографии?

Исторически клиническая ядерная медицина посвятила большую часть позитронно-эмиссионной томографии (PET) визуализации радиоактивно меченого аналога глюкозы, [18F] фтордезоксиглюкозы (FDG), для измерения усвоения глюкозы в различных условиях (Delbeke, D., et.al., 2006). После инъекции FDG распределяется по всей кровеносной системе. Затем FDG может проникать в различные ткани (например, клетки мозга) с помощью транспортеров глюкозы (K 1), где он либо возвращается в кровяное русло (k 2), либо фосфорилируется (k 3). Из-за низкого уровня дефосфорилирования в тканях FDG в большинстве применений (например, метаболизм глюкозы раковых клеток) считается «захваченным» в клетках, а клетки с более высоким метаболизмом будут иметь более высокий «захват» или поглощение FDG.  Эта функция захвата FDG может использоваться для клинической цели, поскольку она делает визуализацию и количественную оценку изображений PET относительно простыми, позволяя упростить динамическую визуализацию, анализируемую с помощью модели 2-тканевых отсеков с участниками кинетической скорости (K 1, k 2, k 3 и k 4), до статической визуализации, количественно оцененной с помощью простого стандартизированного значения поглощения (SUV) или отношения SUV (SUVR). SUV нормализует поглощение в области интереса по введенной дозе и массе тела для облегчения сравнений между людьми, это отношение не полностью учитывает различия в артериальных входных функциях. SUVR, иногда обозначаемый как отношение цели к фону (TBR), часто использует отсек крови для нормализации поглощения FDG до уровней плазмы, если сканирование достаточно позднее, чтобы обеспечить плазменный клиренс радиолиганда. Позитронно-эмиссионная томография -  это не инвазивный метод визуализации для визуализации и количественной оценки биохимических процессов in vivo в режиме реального времени. Радиоактивная молекула с высоким сродством и селективностью к целевому белку вводится в кровоток субъекта во время PEТ-сканирования для измерения белков и рецепторов мозга.

В чем заключается преимущество позитронно-эмиссионной томографии перед другими методами визуализации мозга?

Быстрое появление ряда радиофармацевтических препаратов, направленных на различные рецепторы, ферменты и малые молекулярные системы, способствовало PET-визуализации in vivo в мозге человека в течение нескольких десятилетий. За последние ~50 лет разработки в области технологий визуализации, новых радиолигандов и трансляционных исследований привели к накоплению обширных знаний в области биологии центральной нервной системы.   Возможность отслеживать радио-меченые белки, которые связываются с рецепторами или ферментами у живых людей для измерения биохимических реакций, помогло понять процессы, имеющие отношение как к физиологии и так и патофизиологии мозга. Преимущество PET-визуализации перед другими методами визуализации заключается в том, что она позволяет проводить прямую количественную оценку интересующей мишени с использованием радио-меченой молекулы (радиолиганда). В зависимости от того, для чего предназначен радиолиганд: рецепторов, ферментов или биологического процесса, например, такого как метаболизм глюкозы, при использовании соответствующих методов можно количественно оценить плотность рецепторов, уровни ферментов или скорость метаболизма. 

Какие процессы помогает исследовать позитронно-эмиссионная томография? 

Для полностью количественного сканирования PEТ вводится радиолиганд и выполняется забор артериальной пробы для измерения "родительского" (неметаболизированного) радиолиганда и радиомеченых метаболитов, которые появятся во время сканирования по мере того, как радиолиганд подвергается метаболизму в организме.  Измеряя долю метаболитов в крови, мы можем вычесть часть кривой артериальной плазмы, которая содержит метаболиты, считающуюся скорректированной по метаболитам входной функцией. Скорректированная по метаболитам входная функция, в сочетании с соответствующей компартментной моделью, может учитывать биологические факторы, такие как кровоток и локальный метаболизм, и использоваться для оценки констант скорости между компартментами. Эти константы скорости затем могут использоваться для оценки объема распределения (V T), соотношения радиолиганда в ткани к плазме в равновесии, во всем мозге или, если доступно, структурной магнитно-резонансной томографии для сегментации определенных областей интереса мозга (ROI) (Innis, R., et.al., 2007). 

Для чего можно использовать позитронно-эмиссионную томографию в психиатрии?

Позитронно-эмиссионнную использовали для ранней диагностики болезни Альцгеймера и изучения патогенеза депрессии. В 2013 году целевая группа, созванная Ассоциацией по борьбе с болезнью Альцгеймера и Обществом ядерной медицины и молекулярной визуализации (SNMMI), разработала критерии надлежащего использования (AUC) для определения типов пациентов и клинических обстоятельств, при которых может использоваться PEТ амилоида, и, что не менее важно, клинических сценариев, при которых PEТ амилоида считалась нецелесообразной (Johnson K., et.al., 2013). PEТ с амилоидом и тау обнаруживает амилоидные бляшки и внутри нейрональных нейрофибриллярных клубков - основные элементы, которые в совокупности определяют патологию болезни Альцгеймера. За последние два десятилетия были достигнуты значительные успехи в разработке лекарств и трассеров позитронно-эмиссионной томографии, нацеленных на различные компоненты эндоканнабиоидной системы. 

Что такое "потенциал невытесненного связывания" и от чего зависят его значения? 

Если модель с двумя "тканевыми отсеками" подходит для конкретного радиолиганда, второй тканевой отсек (C 2) называется "специфически связанным с интересующим рецептором или мишенью".  Полученное PET-изображение содержит оба тканевых отсека, C 1 и C 2, и, следовательно, содержит невытесняемый сигнал свободного трейсера и неспецифического связывания. Если есть область или орган без специфического связывания радиолиганда, эту область можно использовать в качестве референтной области для оценки "потенциала невытесняемого связывания" (BP ND). Референтные области учитывают свободный трейсер и неспецифический сигнал связывания, присутствующие как в ROI, так и в референтной области, и устраняют необходимость забора артериальной крови. BP ND зависит от соотношения плотности целевого рецептора или фермента, B max или B avail при измерении только доступных несвязанных участков и сродства (K D) in vivo . B max и K d являются важными факторами при выборе радиолиганда для конкретного применения визуализации. Например, в головном мозге экстрастриарные дофаминовые рецепторы (DR) имеют гораздо более низкий B max, чем DR полосатого тела, поэтому для повышения АD ND и отношения сигнал/шум (SNR) в этих областях (вне полосатого тела) для точной количественной оценки необходим радиолиганд с более высоким сродством (более низким K d).

Литература

Delbeke, D., Coleman, R. E., Guiberteau, M. J., Brown, M. L., Royal, H. D., Siegel, B. A., ... & Holbrook, S. (2006). Procedure guideline for tumor imaging with 18F-FDG PET/CT 1.0. Journal of nuclear Medicine, 47(5), 885-895.

Johnson KA, Minoshima S, Bohnen NI, et al. Update on appropriate use criteria for amyloid PET imaging: dementia experts, mild cognitive impairment, and education. J NuclMed. 2013.54.1011‐1013; Alzheimers Dement. 2013. 9: e106‐e109

Innis, R. B., Cunningham, V. J., Delforge, J., Fujita, M., Gjedde, A., Gunn, R. N.,  & Carson, R. E. (2007). Consensus nomenclature for in vivo imaging of reversibly binding radioligands. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 27(9), 1533-1539.

Sink, K. M., Holden, K. F., & Yaffe, K. (2005). Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. Jama, 293(5), 596-608.

Психоз при болезни Альцгеймера

Что показали исследования структурной и функциональной магнитно-резонансной томографии при бреде у пациентов с болезнью Альцгеймера?

Большинство исследований психоза при болезни Альцгеймера были в первую очередь сосредоточены на бреде, а не на галлюцинациях или на комбинированном наличии симптомов бреда и галлюцинаций. С точки зрения структурных и функциональных вариантов магнитно-резонансной томографии, оценивающих объемные измерения, у пациентов с этим расстройством, у пациентов с бредом, была обнаружена повышенная атрофия в лобно-височной и гиппокампальной областях (Lee, K., et.al., 2019). В частности, при оценке лиц с синдромами бредовой ошибочной идентификации исследователи выявили парагиппокампальную атрофию (Yang, W., et.al., 2023). Также сообщалось об атрофии серого вещества в мозжечке и теменной доле без вовлечения лобной доли. Однако исследование с использованием данных Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI) предположило потенциальную связь между задней корковой атрофией, лобными цепями и сетью режима по умолчанию (DMN) и развитием бреда у пациентов с болезнью Альцгеймера (Fischer C., et al. 2016). Исследования показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера с бредом наблюдается дисфункция в различных частях лобной и префронтальной коры. В поперечном исследовании с использованием FDG-PET бред наблюдался у пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых была дисфункция в определенных областях лобной и височной коры по сравнению с пациентами с болезнью Альцгеймера без бреда. У пациентов с бредом было выявлено снижение метаболической активности в правой орбитофронтальной коре, латеральной фронтальной коре и билатеральной височной коре (Sultzer et al. 2014). Другое исследование с использованием визуализации FDG-PET показало, что проявление бреда у пациентов с болезнью Альцгеймера коррелировало с гипометаболизмом в двух различных областях правой префронтальной коры, включая нижний лобный полюс (поле Бродмана 10) и верхнюю дорсолатеральную область (в частности, латеральную сторону поля Бродмана 8) (Sultzer, D. et.al., 2003)

Какие изменения в стркутурах и активности мозга были выявлены при галлюцинациях у пациентов с болезнью Альцгеймера?

Исследование с использованием данных ADNI наблюдало супрамаргинальную атрофию теменной доли при исключительном изучении пациентов с болезнью Альцгеймера с галлюцинациями (Wang, H. ,et.al., 2022). Однако, при исследовании тех пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых наблюдались как бред, так и галлюцинации, не было никаких доказательств каких-либо изменений в функциональной связности в пределах DMN (Cheng, X. ,et.al., 2024). У пациентов с галлюцинациями выявлена ​​гипоперфузия в теменной доле (Kotrla et al. 1995), причем, в зависимости от типа галлюцинаций, у пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых наблюдались симптомы зрительных и слуховых галлюцинаций, выявлена ​​несбалансированная дисфункция в лобных долях, а также в связанных с ними подкорковых и теменных структурах (Mega et al. 2000). 

В чем заключаются особенности электроэнцефалограммы пациентов с болезнью Альцгеймера и галлюцинациями? 

Исследование 173 пациентов с болезнью Альцгеймера (средний возраст: 69,4, женщины: 10,9%, оценка по шкале MMSE: 24, подтверждение болезни Альцгеймера: NINCDS-ADRDA) показало, что у пациентов с болезнью Альцгеймера с галлюцинациями были более низкие пиковая частота, a2-функциональная связность и a2- и b-мощность, но более высокая d-мощность по сравнению с пациентами с болезнью Альцгеймера без галлюцинаций (Dauwan et al.  2018). Другое исследование показало, что у пациентов с болезнью Альцгеймера с галлюцинациями были немного более высокие желудочковые соотношения мозга на снимках компьютерной томографии и более высокие средние тета- и дельта-мощности на электроэнцефалограмме  (Förstl H., et al. 1993).

Что показали методы визуализации активности мозга, измеряющие регионарный кровоток и метаболизм глюкозы? 

Методы визуализации, измеряющие регионарный кровоток и метаболизм глюкозы, такие как однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) и позитронно-эмиссионная томография с фтор-18 фтордезоксиглюкозой ( 18F -FDG-PET), в большинстве исследований последовательно выявляли паттерны гипометаболизма и гипоперфузии в правой лобной и височной коре при психозах (правда, большинство этих исследований были преимущественно сосредоточены на бреде) (Murray, P. et.al., 2014). Более поздние исследования с использованием 18F -FDG-PEТ и ОFECT  продемонстрировали специфические результаты, включая гипометаболизм в орбитофронтальной области и гипоперфузию в правом полушарии, состоящем из нижней височной извилины, парагиппокампальной коры, задней островковой доли и миндалевидного тела (Blanc, F., et.al., 2014). Двусторонняя гипоперфузия в височных полюсах также была зарегистрирована в этих исследованиях (Nakatsuka, M., et.al., 2014). 

Какую роль играют рецепторы серотонина и дофамина в патогенезе психоза при болезни Альцгеймера?

Несмотря на то, что в контексте ядерной визуализации исследования, сосредоточенные на пациентах с болезнью Альцгеймера с психозом, были ограничены и часто сдерживались малыми размерами выборки, в одном исследовании не было обнаружено связи между рецептором 5-гидрокситриптамина 2A (5-HT2A) и симптомами психоза (Santhosh L., et al. 2009). Напротив, другое исследование, изучающее рецепторы дофамина, выявило повышенное количество стриарных рецепторов D2/3 у пациентов с болезнью Альцгеймера, которые испытывали психоз (Reeves, S., et.al., 2009). 

Что показала позитронно-эмиссионная томография пациентов с психозом при болезни Альцгеймера?

Анализ PET-изображений у пациентов с болезнью Альцгеймера с психозом выявил увеличение патологии тау в затылочной, лобной и медиальной височной коре по сравнению с пациентами с болезнью Альцгеймера без симптомов психоза (поперечное исследование 67 пациентов с болезнью Альцгеймера, средний возраст: 79,2 года, женщины: 40,2%, оценка по шкале MMSE: 20,9, подтверждение болезни Альцгеймера: NIA-AA) (Gomar, J .et.al., 2022).

Психоз при болезни Паркинсона

Какие модели предложены для объяснения появления галлюцинаций при болезни Паркинсона?

Сегодня предложено несколько моделей для объяснения психоза при болезни Паркинсона. Первоначальные объяснения механизмов психоза были сосредоточены на эффектах препаратов, влияющих на дофамин  J. Pagonabarraga et al . (2024)  и D. Ffytche et al. (2017). Однако, в дальнейшем эта теория эволюционировала, объясняя причины психоза на уровне цепей и сетей нейронов. Две особенно популярные модели — это модель "восприятия-внимания-дефицита" (PAD) (Collerton, D., et.al., 2005) и модель "нарушенной функции сети внимания" (Shine, J. et.al., 2017). Первая модель предполагает, что у пациентов наблюдается дефицит сенсорной активации и связывания внимания. Так, галлюцинации возникают из-за ошибочной сенсорной активации "неподходящих" "прото-объектов" (ранняя визуальная обработка, когда сенсорные входы конкурируют за распознавание как отдельных объектов в визуальном осознании) и сбоев в связывании внимания. Модель дисфункции сети внимания также связывает зрительные галлюцинации с дефицитом контроля внимания, в частности, с нарушениями во взаимодействиях между дорсальной сетью внимания (DAN), вентральной сетью внимания (VAN) и сетью режима по умолчанию (DMN) причем, экспериментальные работы подтверждают это (Shine, J., et.al., 2014; 2015). Модели нарушения регуляции активности зрительного бугра таламической добавляют, что подкорковые драйверы играют ключевую роль: таламус, как сенсорное реле и регулятор корковых ритмов, может вызывать дисбалансы в масштабах всей сети. Есть доказательства того, что выход базальных ганглиев достигает зрительных корковых областей через таламус, предполагая, что дисфункция в этой петле может изменить визуальную обработку, потенциально приводя к галлюцинациям (Middleton, F. A., & Strick, P. L.,1996). Сравнительно недавно "таламо -кортикальная дисритмия" была предложена в качестве механизма психоза при болезни Паркинсона (Onofrj, M., et.al., 2023). С этой точки зрения таламическая дисфункция, связанная с Болезнью Паркинсона (усугубленная холинергической дегенерацией ствола мозга) (Ignatavicius, A., et.al., 2025), вызывает аномальные ритмы тета-частоты в корковых цепях. Результатом является подавленная сеть внимания лобной доли и сверхактивная DMN, эффективно «отделяющая» внутреннее мышление от внешней реальности.

Функциональная магнитно-резонансная томография пациентов с психозом при болезни Паркинсона

Что показали ранние исследования, проведенные с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии пациентов с болезнью Паркинсона с психозом?  

Ранние исследования функциональной магнитно-резонансной томографии продемонстрировали снижение активации в зрительной сети (VIS) у пациентов с болезнью Паркинсона с галлюцинациями (Meppelink, A. et.al., 2009). Впоследствии гипотеза о дисфункции сети внимания была предложена и подтверждена авторами, предполагающими, что у пациентов с галлюцинациями при болезни Паркинсона наблюдается инактивация дорсальной сети внимания (DAN) и сопутствующая повышенная активность в сети режима по умолчанию (DMN). Кроме того, оказалось, что галлюцинации при болезни Паркинсона также связаны с уменьшением связи между DAN и вентральной сетью внимания (VAN), а также с увеличением связи между DMN и VIS (Baik, K., et.al., 2024). 

В чем отличия функционирования DMN и DAN?

DMN отвечает за интроспекцию и включение самореферентной информации в сознание. В отличие от DAN, DMN демонстрирует противоположный паттерн активации при решении требующих внимания когнитивных задач (Fox, M. et.al., 2005). Исследователи продемонстрировали неэффективную активацию DAN и сопутствующую повышенную активность DMN при болезни Паркинсона с галлюцинациями.  Слишком сильное взаимодействие DMN и повышенное сцепление DMN с VIS при болезни Паркинсона может вызвать изменения DMN во время визуальной обработки, тем самым вызывая зрительные ошибки восприятия и галлюцинации (Lenka, A., et.al., 2019). 

Как меняется функциональная связность при зрительных галлюцинациях у пациентов с болезнью Паркинсона?

На сегодняшний день большое количество исследований функциональной связности (FC) изучали сетевые нарушения при галлюцинациях у пациентов с болезнью Паркинсона согласно обзору Pagonabarraga et al ) - используя подходы как на основе решения задач, так и на основе состояния покоя (Stebbins, G. et.al., 2004). 

В чем преимущества анализа на основе "сетевой статистики"?

В связи с вышесказанным представляют интерес исследования, проведенные с помощью "сетевой статистики" (NBS) - подхода к сетевой науке на основе данных, который позволяет обнаруживать измененные подсети, контролируя множественные сравнения по всему коннектому. Анализ NBS всего мозга позволяет идентифицировать тонкие изменения на уровне сети, которые могут не быть уловлены при изучении отдельных соединений или ограничены каноническими сетями. При проведении такого анализа необходимо дополнительно оценивать связность в установленных сетях в состоянии покоя, чтобы облегчить сравнение. 

Ослабленные связи сетей нейронов при галлюцинациях 

Какие изменения в сетях нейронов коры мозга можно выявить при галлюцинациях у пациентов с болезнью Паркинсона? 

Анализ сетевой статистики позволил выявить метод подсеть сниженной функциональной связности у пациентов с галлюцинациями, соединяющую регионы, вовлеченные в режим по умолчанию, сомато-моторные и сети внимания. Кроме того, сниженная функциональная связность у пациентов с галлюцинациями ассоиирована с исходными и будущими двигательными симптомами, состоянием когнитивной сферы и вниманием в основной когорте и с тяжестью галлюцинаций в независимой когорте.  (Montagnese, M., et.al., 2025). Сеть NBS включает связи внутри и между сетями дорсального внимания, вентрального внимания и режима по умолчанию. Более слабая функциональная связность в сети ассоциирована с повышенной интенсивностью галлюцинаций, а также с исходными и будущими показателями тяжести двигательных симптомов, познавательной с феры и внимания у пациентов с болезнью Паркинсона с галлюцинациями. Несколько сетевых ребер связывали DAN с DMN, сомато-моторной сетью и лобно-теменной сетью, что соответствует центральной роли DAN в механизмах психоза при этом дегенеративном заболевании нервной системы. Для того, чтобы еще больше подчеркнуть значение нарушений внимания при галлюцинациях, многие из узлов, идентифицированных NBS, сопоставляются с анатомическими ориентирами в пределах верхней лобной извилины — основного компонента DAN и структуры, вовлеченной в психоз при болезни Паркинсона. 

Какие изменения в сетях нейронов подкорковых структур и коры мозга можно выявить при галлюцинациях у пациентов с болезнью Паркинсона?

Ослабленные корковые сети  нейронов следует рассматривать в более широком контексте подкорковых влияний, в частности, путей таламуса и базальных ганглиев, которые все чаще признаются ключевыми модуляторами крупномасштабного баланса корковых сетей при галлюцинациях при болезни Паркинсона (Váša, F., et.al., 2018).  Базальные ганглии-таламус-кортикальный контур играет фундаментальную роль в визуальной обработке и контроле внимания, при этом  ретикулярная часть черной субстанции (SNpr) проецируется в нижнюю височную кору через таламус, тем самым обеспечивая анатомическую связь между подкорковой дисфункцией и измененным зрительным восприятием. Это говорит о том, что нарушения в работе базальных ганглиев могут напрямую нарушать таламическое сенсорное регулирование, ослабляя контроль внимания над визуальной обработкой. Вероятно, нарушение регуляции активности таламическая может предшествовать распространенной кортикальной атрофии и способствовать сетевой нестабильности. 

Визуализация структуры и функции мозга в психофармакология

С помощью методов функциональной визуализации мозга мы не только определяем состояние разных регионов мозга, причины и механизмы его повреждения , но также подбираем для больного оптимальный препарат для лечения

Какие методы исследования мозга наиболее востребованы в психофармакологии? 

Визуализация мозга стала основой клинической и трансляционной неврологии - психиатрии на протяжении более трех десятилетий. Невозможно достаточно хорошо понять мозг, не имея возможности увидеть его структуру и функции. Визуализация мозга, определяемая как набор количественных методов измерения структуры и/или функции мозга, включает в себя ряд специфических методов. К этим методам можно отнести позитронную-эмиссионную томографию, электроэнцефалографию ( электроэнцефалография на самом деле является более прямым способом количественной оценки функции нейронов, чем основанные на кровотоке измерения, такие как функциональная магнитно-резонасную томографию и с более высоким временным разрешением, даже если она имеет более низкое пространственное разрешение)  и структурную и функциональную магнитно-резонансную томографию, поскольку они являются наиболее распространенными вариантами визуализации мозга, но этими методами , конечно не ограничивается его современная визуализация.

Какие вопросы фармакологической динамики можно решать с помощью визуализации мозга? 

Как фармакологический динамический способ (то есть, индекс влияния психотропного препарата на определенные функции мозга), визуализация мозга может использоваться для определения степени проникновения в мозг препарата, решение вопроса о том, затронуты ли им соответствующие функции мозга, зависимости доза-реакция для этих целей и связи между целевыми и не целевыми эффектами, включая нежелательные явления. Функциональные подходы визуализации, такие как электроэнцефалография покоя, потенциалы, связанные с событиями (ERP), функциональная магнитно-резонансная томография покоя и на основе задач, могут использоваться для решения многих вопросов фармакологической динамики. В сравнительном аспекте для позитронной -эмиссионной томографии измеряемая цель находится на молекулярном уровне, тогда как для электроэнцефалографии и функциональной магнитно-резонансной томографии - на функциональном уровне. Демонстрация того, что препарат влияет на функциональную цель (например, активацию мозга или результат связности), дает информацию о его проникновении в мозг. Включение нескольких доз в сочетании с функциональным результатом дополнительно позволяет оценить зависимость доза-реакция или пороговое значение. Различия между молекулярными и функциональными показателями "вовлечения в мишень" можно увидеть в разработке препаратов для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Например, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (PDE4i) представляют интерес как потенциальный про-когнитивные препараты, в силу способности повышать ключевой вторичный месенджер, связанный с пластичностью нейронов- циклический аденозинмонофосфат (Ravindran A., et.al., 2024).

Почему сканирование мозга в состоянии покоя более информативно для оценки предполагаемого эффекта психотропного препарата? 

Сканирование мозга в состоянии покоя (электроэнцефалография  или функциональная магнитно-резонансная томография ) может быть оптимальным, поскольку оно может фиксировать изменения, не ограниченные контекстом, основанным на задаче, а фиксировать множественные потенциально независимые измерения функции мозга, относящиеся к препарату или заболеванию, основываясь на концепциях «замка и ключа»  Подобный подход уже хорошо зарекомендовал себя с использованием генетических или геномных данных для поиска возможностей для повторного использования или нацеливания лекарств, где это общепринятая аналитическая стратегия (Truong T., et.al., 2024). Так, сигналы электроэнцефалограммы, такие как индивидуальная пиковая частота альфа, "индекс бдительности" и многомерные паттерны, полученные с помощью машинного обучения, были независимо воспроизводимы в качестве предикторов результата лечения при депрессии. Функциональная магнитно-резонансная томография, несмотря на свою более низкую надежность, даже превзошла структурную томографию с точки зрения прогнозирования эффекта психотропного препарата. 

Чем может быть полезна позитронно-эмиссионная томография для психофармакологии? 

Использование позитронно-эмиссионной томографии для измерения занятости лекарственным средством определенной молекулярной мишени основано на способности вводимого лекарственного средства вытеснять радиоактивную молекулу-индикатор, присутствие которой в определенных областях мозга можно обнаружить с помощью этого метода визуализации мозга. Однако, он может легко ответить на вопрос о проникновении в мозг, но дает мало информации по другим вопросам. Например, может быть неизвестно, какой уровень занятости цели вообще желателен или почему, и является ли зависимость доза-реакция между занятостью цели и эффектом на соответствующие функции мозга непрерывной или показывает пороговую зависимость. Эти зависимости могут также различаться в зависимости от конкретной природы способа действия препарата на цель (например, антагонист против обратного агониста против отрицательного аллостерического модулятора). Однако, было разработано мало трасеров позитронной-эмиссионной томографии по сравнению с количеством целевых препаратов, которые в настоящее время находятся в разработке, а также потенциально поддающихся лечению целей (Etkin A, et.al., 2024).

В чем сложности включения методов визуализации мозга в разработку новых психотропных средств? 

Структурные и концептуальные проблемы затрудняют включения визуализации мозга на основе стратификации в разработку лекарств. Интеграция визуализации требует достаточной технической и аналитической экспертизы в соответствующей модальности. К сожалению, ни один препарат еще не был одобрен в психиатрии явно через подход точной разработки. Зуранолон, например, был одобрен только для подгруппы пациентов с депрессией с послеродовым началом, но не для большой депрессии в более широком смысле. Это согласуется с размерами эффекта для этого препарата, которые были существенно больше при послеродовой депрессии, чем в более широкой не выбранной популяции депрессии, а также с биологическим обоснованием послеродовых изменений уровней нейростероидов (Deligiannidis K., et.al., 2021).  Ресурсы, которые биофарма может мобилизовать с помощью визуализации можно оценить на признании уникальной коммерческой ценности точного подхода в разработке фазы 3 двух антидепрессантов компанией Janssen Pharmaceuticals — селторексанта и атикапранта. Селторексант продемонстрировал более выраженный ответ у пациентов с выраженными симптомами бессонницы, тогда как атикапрант - у пациентов с большей ангедонией (Schmidt M, et.al., 2024). 

Наблюдая за движением трансмиттеров

История

Какие гибридные методы визуализации мозга были первыми моделями исследований психических расстройств?

Система позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и компьютерной томографии (КТ) была одной из первых успешных гибридных моделей, успешно предоставляя анатомические и молекулярные изображения высокого разрешения и одновременную функциональную и молекулярную информацию (Townsend, D., et.al., 1998). Многие врачи ожидали, что слитые изображения ПЭТ-МРТ могут быть более полезными в применении к мозгу, чем слитые изображения ПЭТ-КТ, поскольку МРТ может обеспечить более высокий контраст между серым веществом и белым веществом в мозге, чем КТ. 

В каком направлении развивались методы магнитно-резонасной томографии в психоневрологии? 

За последние десятилетия МРТ развивалась в основном за счет внедрения ее сверхвысокопольной производительности. В настоящее время широко используемая напряженность поля МРТ для клинического использования составляет 1,5 и 3,0 тесла (Тл) вместе с сверхвысокопольной производительностью, например, 7,0-Т МРТ для исследований. В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило 7,0-Т МРТ для клинического использования. Изображения, полученные с помощью 7,0-Т МРТ, показали заметно улучшенные изображения с высоким отношением сигнал/шум (SNR) и другими методами визуализации, такими как трактография (Cho, Z. et.al., 2017). Это улучшение позволило визуализировать многие структуры, ранее недоступные в системах с более низким магнитным полем. Особенно важна была визуализация в областях, требующих высокого пространственного разрешения, таких как ствол мозга, гиппокамп и таламус, которые имеют сложные подструктуры.

Почему при разных психоневрологических расстройствах важно выбирать различные методы МРТ?

 В зависимости от области интереса (ROI) можно выбирать различные методы МРТ. Для визуализации субъядер таламуса T1-взвешенная МРТ с инверсионным восстановлением, по-видимому, более подходит для максимизации контраста субъядер путем аннулирования сигнала определенного ядра. T2*-взвешенная визуализация с последовательностью импульсов градиентного эха может обеспечить лучший контраст между белым и серым веществом. Дальнейшее разделение белого и серого вещества можно также провести с помощью других методов, таких как диффузионно-взвешенная визуализация. С увеличением магнитного поля были достигнуты высокое SNR и пространственное разрешение, а также однородность и линейность магнитного поля. Однако в сильном поле, таком как восприимчивость, она выше, чем в слабом поле. 

Гибридные системы визуализации мозга в психоневрологии

Почему для исследования психических расстройств необходима функциональная и молекулярная визуализация с высоким анатомическим разрешением? 

В отличие от опухолей мозга, где анатомические особенности поражений различимы, для многих психических расстройств необходима функциональная и молекулярная визуализация с высоким анатомическим разрешением, поскольку они требуют точного анатомического расположения и информации, особенно для лечения пациентов с психическими расстройствами. 

Гибридная система позитронной-эмиссионной томографии и магнитно-резонансной томографии

Чем полезны гибридные системы позитроннй- эмиссионной томографии и магнитно-резонансной томографии в психиатрии?

Гибридная система позитронной-эмиссионной томографии  и магнитно-резонансной томографии (МРТ) была разработана для повышения точности молекулярной визуализации со структурной визуализацией. Однако несоответствие в пространственном разрешении между двумя системами препятствует использованию гибридной системы. Поскольку магнитное поле в современной магнитно-резонасной томографии увеличилось до 7,0 тесла в коммерческой системе, производительность системы МРТ значительно улучшилась. Однако, высокое разрешение системы слияния ПЭТ-МРТ позволяет количественно оценивать метаболизм и молекулярную информацию в небольших под структурах ствола мозга, гиппокампа и таламуса. Исследования психических расстройств, которые трудно диагностировать с помощью медицинской визуализации, были выполнены с использованием различных радио-лигандов, но только несколько исследований были проведены с использованием системы слияния ПЭТ-МРТ.  Однако, поскольку мозг компактно заполнен очень маленькими областями, если пространственное разрешение ПЭТ и МРТ не совпадает при слиянии ПЭТ–МРТ, предоставляется молекулярная информация, не относящаяся к структурному расположению, что делает точность количественного анализа ненадежной.Поэтому важно сопоставить пространственное разрешение между двумя изображениями при слиянии ПЭТ–МРТ-изображений мозга.

В чем сложности совмещения ПЭТ-МРТ?

Возмущения магнитного поля часто приводят к искажению изображения и смещению анатомических структур. Проблема однородности связана с однородностью основного магнитного поля и локальной линейностью градиентного магнитного поля, создаваемого градиентной катушкой. Эти проблемы могут быть особенно выделены и оспорены при разработке систем ПЭТ-МРТ, в которых модуль ПЭТ вставляется и интегрируется в отверстие МРТ (Vandenberghe S., Marsden P.K., 2015). 

Гибридная диагностики дегенеративных заболеваний нервной системы

Какие преимущества гибридной визуализации мозга при дегенеративных заболеваниях нервной системы?

Ранняя диагностика –позитронная - эмиссионная томография и магнитно-резонасная томография позволяет выявить болезнь Альцгеймера  на ранних стадиях, когда симптомы еще могут быть минимальными или еще не очевидными. Это важно для своевременного начала лечения и замедления прогрессирующего течения заболевания.

Высокая точность –  позитронной - эмиссонной томографии с [18F]FDG точно оценивает метаболическую активность мозга, что позволяет выявить снижение метаболизма в областях, характерных для конкретных заболеваний, задолго до структурных изменений

Комбинированный подход –  объединяет преимущества обоих радиологических методов исследования, так,  позитронно-эмиссионная томография определяет метаболические нарушения, а магнитно-резонасная томография структурныи функциональные изменения мозга , что делает диагностику более информативной по сравнению с изолированными методами.

Дифференциальный диагноз – гибридное использование радиологических методов помогает исключить другие причины деменции, такие как сосудистая патология, опухоли или воспалительные процессы, что помогает точнее определить природу заболеваний.

Меньшая радиационная нагрузка – в отличие от  компьютерной томография с ионизирующим излучением, позитронная - эмиссионная томография + магнитног-резонасная томография  снижает радиационную нагрузку на пациента, так как магнитно-резонансная томография не использует рентгеновское излучение.

Точная оценка динамики – гибридная визуализация мозга может использоваться для мониторинга степени прогрессирующего течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии, что важно для коррекции лечения.

Лучший выбор для пациентов с непереносимостью контрастных препаратов - магнтно-резонасная томография часто проводится без необходимости введения контрастного вещества, что делает его подходящим для пациентов с аллергией на контрастные препараты или противопоказаниями к ним.

Визуализация мозга в нейропсихологии 

Какие врачи стояли у истоков нейропсихологии? 

Нейропсихология зародилась в то время, когда функционирование мозга можно было вывести только, исследуя людей с тяжелой черепно-мозговой травмой (Bennett, M.et.al., 2016). Этот "клинико-патологический подход", который начался с отчета одного случая (Broca P., 1861), привел к прогрессу в идентификации и понимании роли коры головного мозга в ощущении, восприятии, речи, памяти, мышлении и воле (Chaillou, F., 1863; Jackson, J. H., & Owen, R.,1863; Wernicke, C., & Wernicke, C., 1974). Со временем, представители нейропсихологии внесли стандартизированные измерения доменов поведения, которые можно было связать с "клинико-патологическими" результатами, и создали «батареи», которые используются для диагностики и оценки лечения по всему спектру психоневрологических расстройств. Большой вклад в развитие нейропсихологии внес отечественный невролог и психолог Александр Романович Лурия. 

Какие ограничения характерны для "клинико-патологического" подхода в нейропсихологии и как их можно преодолеть? 

"Клинико-патологический подход" имеет несколько ограничений. Методологические ограничения связаны с трудностями контроля изменчивости на обоих берегах моста "мозг-поведение". Поражения мозга не всегда надежно локализованы и редко находятся в одном и том же месте, данные до болезни обычно скудны, разные расстройства почти всегда существуют, образцы различаются с точки зрения демографии, и все это может повлиять на нейропсихологическое заключение. Самое главное, что эта методология ограничивает исследователя фиксацией эффектов естественно возникающих явлений, не позволяя экспериментально манипулировать нейропсихологическими областями и проверять их влияние на функцию мозга. Практическим ограничением этой методологии является то, что она зависит от наличия пациентов с документированными поражениями. Однако, традиционные батареи нейропсихологических тестов хорошо проверены, используются в различных группах населения и применяются для оценки дисфункции мозга в клинике. В тоже время, многие из этих нейропсихологических батарей основаны на исследованиях повреждений и не включают в себя достижения функциональной визуализации, которые извлекают выгоду из подходов когнитивной науки для изучения мозговых цепей. Большинство современных нейропсихологических тестов проводятся с помощью бумажных и карандашных тестов, на проведение которых уходят часы, и столько же часов на оценку и интерпретацию. Они приводят к длинным отчетам, описывающим ряд дефицита без особых ссылок на мозговые системы, которые могут быть вовлечены в патологический процесс. Достижения в создании карт мозга сегодня надежно подтверждены в исследованиях функциональной визуализации и могут использоваться для эффективного измерения индивидуальных различий. Например, набор заданий был подтвержден с помощью функциональной визуализации мозга и скомпилирован в компьютеризированную когнитивную батарею (CNB), которая обеспечивает в течение одного часа тестирования показатели точности и скорости по 14 тестам, которые охватывают области исполнительных функций, эпизодической памяти, сложного познания, социального познания и сенсорной -моторной скорости и могут быть введены внутри сканера (Gur, R., et.al., 2010). Наконец, интеграция данных визуализации мозга с генетикой позволит изучить эффекты плейотропии, эпистаза и взаимодействия генов с окружающей средой. 

Какие методы функциональной визуализации мозга стали возможными в XXI веке?

Методы функциональной визуализации мозга включают электрофизиологические (электроэнцефалография), электромагнитные (магнитную-энцефалографию) методы исследования, потенциалы, связанные с событиями (вызванные потенциалы) (ERP), и гемодинамические методы (например, функциональная магнитно-резонансная томография). Последние основаны на способности отслеживать эффекты активности нейронов на энергетические потребности разных регионов мозга путем измерения компонентов "метаболической цепи", таких как скорости потребления глюкозы и кислорода, которые изменяют мозговой кровоток. За последние 25 лет также продолжали совершенствоваться и другие методы визуализации мозга: метод ксенона-133 для измерения мозгового кровотока (Anderson R.,., 1996 ); одно-фотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) для изучения мозгового кровотока и рецепторов нейронов (Mariani G., et al., 2010); магнитно-резонансная спектроскопия (Ende G., 2015); позитронная -эмиссионная томография для оценки метаболизма, мозгового кровотока и функционирования рецепторов (Cabeza R. & Nyberg L, 1997 , 2000). 

Чем может быть полезен нейропсихология радиологии?

Клиническая нейропсихология будущего, вероятно, меньше будет полагаться на бумажные формы нейропсихологических тестов и больше на компьютерные тесты, основанные на современной когнитивной науке и подтвержденные структурной и функциональной визуализацией мозга. Этот клинический психолог будет знать, как следовать клиническому интервью и тестированию во время сеанса функциональной магнитно-резонансной томографии под наблюдением клинического психолога, в котором компьютеризированная батарея тестов будет вводиться пациенту в сканере. Считывание будет включать информацию об аберрациях в параметрах мозга и сетях, связанных с нарушением поведения, которые будут подкреплены изображениями и графиками и будут интерпретироваться клиническим психологом.

Какой метод и когда впервые привел к объективной оценке результатов нейропсихологического исследования здоровых людей? 

Возможность изучения связи между мозгом и поведением путем измерения региональной активности мозга у здоровых людей при выполнении экспериментально контролируемых когнитивных задач появилась только около 1975 года. Это удалось с помощью метода, который включал вдыхание следовых количеств радиоактивного газа 133-ксенона, смешанного с комнатным воздухом. Поглощение трассера мозгом регистрировалось кристаллическими детекторами, и его выведение можно было использовать для расчета кровотока мозга в быстро очищающемся (сером веществе) отсеке в физиологических единицах (например, мл/100 г/мин) (Obrist, W.et.al., 1975).  Первоначальные исследования проводились на небольших выборках с неконтролируемыми условиями выполнения задач, но к 1980 году хорошо обоснованные исследования продемонстрировали статистически значимые эффекты задач на мозговой кровоток, при этом вербальные задачи демонстрировали большую активацию левого полушария, а в пространственных задачах большую активацию правого полушария (Gur R. C., & Reivich, M.,1980). Последующие исследования показали чувствительность этих измерений к половым различиям и доминированием того или иного полушария мозга (Gur R., et al., 1982), а также к возрастным эффектам (RC и эффектам повреждения мозга и психопатологии (Gur R., et al., 1985). Например, были обнаружены существенные половые различия в скорости мозгового кровотока, при этом у женщин были более высокие значения по всей коре мозга.  Не инвазивный метод ингаляции 133-ксенона стал относительно распространенным инструментом исследователей, которые начали составлять карты мозга и связывать его функции с основными вариантами поведения.

С какого методы функциональной визуализации мозга значительно ускорился процесс объективной оценки результатов нейропсихологических исследований?

Прогресс в функциональной визуализации мозга значительно ускорился с появлением позитронной-эмиссионной томографии, которая использует радиоактивные индикаторы, позволяющие проводить трехмерную количественную оценку параметров, связанных с региональной метаболической активностью мозга (Greenberg, J., et.al., 1981). Помимо смягчения основного ограничения двухмерной техники очистки от ксенона 133, которая могла давать информацию только об определенных областях с временным разрешением около 16 минут, позитронной-эмиссионная томография оказалась универсальной и в конечном итоге позволила проводить повторные измерения мозгового кровотока с временным разрешением от 2 до 3 минут.

Литература

Cho, Z. H., Calamante, F., & Chi, J. G. (Eds.). (2014). 7.0 Tesla MRI brain white matter atlas. Springer.

Townsend, D. W., Beyer, T., Kinahan, P. E., Brun, T., Roddy, R., Nutt, R., & Byars, L. G. (1998, November). The SMART scanner: a combined PET/CT tomograph for clinical oncology. In 1998 IEEE Nuclear Science Symposium Conference Record. 1998 IEEE Nuclear Science Symposium and Medical Imaging Conference (Cat. No. 98CH36255) (Vol. 2, pp. 1170-1174). IEEE.

Vandenberghe S., Marsden P.K. PET–MRI: A Review of Challenges and Solutions in the Development of Integrated Multimodality Imaging. Phys. Med. Biol. 2015;60:R115–R154. 

Deligiannidis KM, Meltzer-Brody S, Gunduz-Bruce H, Doherty J, Jonas J, Li S, et al. Effect of Zuranolone vs Placebo in Postpartum Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2021. 78:951–9.

Etkin A, Powell J., Savitz A. Opportunities for use of neuroimaging in de-risking drug development and improving clinical outcomes in psychiatry: an industry perspective.  Neuropsychopharmacology. 2024. Nov; 50(1): 258–268.

Ravindran AS, Sundar G, Goncalves S, Wang C, Shen L, Rose M, et al. 437. Identification of Brain/Behavior-Based Pro-Cognitive Pharmacodynamic Effects for ALTO-101 in Healthy Volunteers: Results From.  Randomized, Double-Blind Phase 1 Study. Biol Psychiatry. 2024.95. S279.

Schmidt ME, Kezic I, Popova V, Melkote R, Van Der Ark P, Pemberton DJ, et al. Efficacy and safety of aticaprant, a kappa receptor antagonist, adjunctive to oral SSRI/SNRI antidepressant in major depressive disorder: results of a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neuropsychopharmacology. 2024.49.1437–47. 

Truong TTT, Liu ZSJ, Panizzutti B, Kim JH, Dean OM, Berk M, et al. Network-based drug repurposing for schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2024.49.983–992.

Baik, K., Kim, Y. J., Park, M., Chung, S. J., Sohn, Y. H., Jeong, Y., & Lee, P. H. (2024). Functional Brain Networks of Minor and Well‐Structured Major Hallucinations in Parkinson's Disease. Movement Disorders, 39(2), 318-327.

Blanc, F., Noblet, V., Philippi, N., Cretin, B., Foucher, J., Armspach, J. P., ... & Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. (2014). Right anterior insula: core region of hallucinations in cognitive neurodegenerative diseases. PloS one, 9(12), e114774.

Cheng, X., Huang, J., Li, H., Zhao, D., Liu, Z., Zhu, L., ... & Peng, W. (2024). Quercetin: A promising therapy for diabetic encephalopathy through inhibition of hippocampal ferroptosis. Phytomedicine, 126, 154887.

Collerton, D., Perry, E., & McKeith, I. (2005). Why people see things that are not there: a novel perception and attention deficit model for recurrent complex visual hallucinations. Behavioral and Brain Sciences, 28(6), 737-757.

Ffytche, D. H., Creese, B., Politis, M., Chaudhuri, K. R., Weintraub, D., Ballard, C., & Aarsland, D. (2017). The psychosis spectrum in Parkinson disease. Nature Reviews Neurology, 13(2), 81-95.

Fischer, C. E., Ting, W. K. C., Millikin, C. P., Ismail, Z., Schweizer, T. A., & Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative. (2016). Gray matter atrophy in patients with mild cognitive impairment/Alzheimer's disease over the course of developing delusions. International journal of geriatric psychiatry, 31(1), 76-82.

Förstl, H., Besthorn, C., Geiger‐Kabisch, C., Sattel, H., & Schreiter‐Gasser, U. (1993). Psychotic features and the course of Alzheimer's disease: relationship to cognitive, electroencephalographic and computerized tomography findings. Acta Psychiatrica Scandinavica, 87(6), 395-399.

Fox, M. D., Snyder, A. Z., Vincent, J. L., Corbetta, M., Van Essen, D. C., & Raichle, M. E. (2005). The human brain is intrinsically organized into dynamic, anticorrelated functional networks. Proceedings of the National Academy of Sciences, 102(27), 9673-9678.

Gomar, J. J., Tan, G., Halpern, J., Gordon, M. L., Greenwald, B., & Koppel, J. (2022). Increased retention of tau PET ligand [18F]-AV1451 in Alzheimer’s Disease Psychosis. Translational Psychiatry, 12(1), 82.

Ignatavicius, A., Matar, E., & Lewis, S. J. (2025). Visual hallucinations in Parkinson’s disease: spotlight on central cholinergic dysfunction. Brain, 148(2), 376-393.

Lee, K., Lee, Y. M., Park, J. M., Lee, B. D., Moon, E., Jeong, H. J., ... & Kim, J. H. (2019). Right hippocampus atrophy is independently associated with Alzheimer's disease with psychosis. Psychogeriatrics, 19(2), 105-110.

Lenka, A., Pagonabarraga, J., Pal, P. K., Bejr-Kasem, H., & Kulisvesky, J. (2019). Minor hallucinations in Parkinson disease: a subtle symptom with major clinical implications. Neurology, 93(6), 259-266.

Meppelink, A. M., De Jong, B. M., Renken, R., Leenders, K. L., Cornelissen, F. W., & Van Laar, T. (2009). Impaired visual processing preceding image recognition in Parkinson's disease patients with visual hallucinations. Brain, 132(11), 2980-2993.

Middleton, F. A., & Strick, P. L. (1996). The temporal lobe is a target of output from the basal ganglia. Proceedings of the national academy of sciences, 93(16), 8683-8687.

Montagnese, M., Mehta, M. A., Ffytche, D., Firbank, M., Lawson, R. A., Taylor, J. P., ... & Morgan, S. E. (2025). Disrupted functional brain network associated with presence of hallucinations in Parkinson’s disease. Brain Communications, 7(3), fcaf185.

Murray, P. S., Kumar, S., DeMichele-Sweet, M. A. A., & Sweet, R. A. (2014). Psychosis in Alzheimer’s disease. Biological psychiatry, 75(7), 542-552.

Nakatsuka, M., Meguro, K., Tsuboi, H., Nakamura, K., Akanuma, K., & Yamaguchi, S. (2013). Content of delusional thoughts in Alzheimer's disease and assessment of content-specific brain dysfunctions with BEHAVE-AD-FW and SPECT. International psychogeriatrics, 25(6), 939-948.

Onofrj, M., Russo, M., Delli Pizzi, S., De Gregorio, D., Inserra, A., Gobbi, G., & Sensi, S. L. (2023). The central role of the thalamus in psychosis, lessons from neurodegenerative diseases and psychedelics. Translational Psychiatry, 13(1), 384.

Pagonabarraga, J., Bejr-Kasem, H., Martinez-Horta, S., & Kulisevsky, J. (2024). Parkinson disease psychosis: From phenomenology to neurobiological mechanisms. Nature Reviews Neurology, 20(3), 135-150.

Reeves, S., Brown, R., Howard, R., & Grasby, P. (2009). Increased striatal dopamine (D2/D3) receptor availability and delusions in Alzheimer disease. Neurology, 72(6), 528-534.

Santhosh, L., Estok, K. M., Vogel, R. S., Tamagnan, G. D., Baldwin, R. M., Mitsis, E. M., ... & van Dyck, C. H. (2009). Regional distribution and behavioral correlates of 5-HT2A receptors in Alzheimer's disease with [18F] deuteroaltanserin and PET. Psychiatry Research: Neuroimaging, 173(3), 212-217.

Shine, J. M., Halliday, G. M., Naismith, S. L., & Lewis, S. J. (2011). Visual misperceptions and hallucinations in Parkinson's disease: dysfunction of attentional control networks?. Movement Disorders, 26(12), 2154-2159.

Shine, J. M., Halliday, G. M., Gilat, M., Matar, E., Bolitho, S. J., Carlos, M., ... & Lewis, S. J. (2014). The role of dysfunctional attentional control networks in visual misperceptions in Parkinson's disease. Human brain mapping, 35(5), 2206-2219.

Stebbins, G. T., Goetz, C. G., Carrillo, M. C., Bangen, K. J., Turner, D. A., Glover, G. H., & Gabrieli, J. D. E. (2004). Altered cortical visual processing in PD with hallucinations: an fMRI study. Neurology, 63(8), 1409-1416.

Shine, J. M., Muller, A. J., O’Callaghan, C., Hornberger, M., Halliday, G. M., & Lewis, S. J. (2015). Abnormal connectivity between the default mode and the visual system underlies the manifestation of visual hallucinations in Parkinson’s disease: a task-based fMRI study. npj Parkinson's Disease, 1(1), 1-8.

Sultzer, D. L., Brown, C. V., Mandelkern, M. A., Mahler, M. E., Mendez, M. F., Chen, S. T., & Cummings, J. L. (2003). Delusional thoughts and regional frontal/temporal cortex metabolism in Alzheimer’s disease. American Journal of Psychiatry, 160(2), 341-349.

Yang, W., Ding, N., Luo, R., Zhang, Q., Li, Z., Zhao, F., ... & Hu, R. (2023). Exosomes from young healthy human plasma promote functional recovery from intracerebral hemorrhage via counteracting ferroptotic injury. Bioactive materials, 27, 1-14.

Wang, H., Shang, Y., Wang, E., Xu, X., Zhang, Q., Qian, C., ... & Zhang, T. (2022). MST1 mediates neuronal loss and cognitive deficits: A novel therapeutic target for Alzheimer’s disease. Progress in Neurobiology, 214, 102280.

Váša, F., Bullmore, E. T., & Patel, A. X. (2018). Probabilistic thresholding of functional connectomes: Application to schizophrenia. Neuroimage, 172, 326-340.

Almeida, J. R., Versace, A., Hassel, S., Kupfer, D. J., & Phillips, M. L. (2010). Elevated amygdala activity to sad facial expressions: a state marker of bipolar but not unipolar depression. Biological psychiatry, 67(5), 414-421.

Anderson, R. E. (1996). Cerebral blood flow xenon-133. Neurosurgery Clinics, 7(4), 703-708.

Bandettini, P. A., Wong, E. C., Hinks, R. S., Tikofsky, R. S., & Hyde, J. S. (1992). Time course EPI of human brain function during task activation. Magnetic resonance in medicine, 25(2), 390-397.

Bennett, M. R., Hatton, S., Hermens, D. F., & Lagopoulos, J. (2016). Behavior, neuropsychology and fMRI. Progress in neurobiology, 145, 1-25.

Cabeza, R., & Nyberg, L. (1997). Imaging cognition: An empirical review of PET studies with normal subjects. Journal of cognitive neuroscience, 9(1), 1-26.

Chaillou, F., (1863). Ramollissement multiple du cerveau. Bulletin de la Société Anatomique de Paris, 8(2), 70-73

Ende, G. (2015). Proton magnetic resonance spectroscopy: relevance of glutamate and GABA to neuropsychology. Neuropsychology review, 25, 315-325.

Fox, P. T., Mintun, M. A., Raichle, M. E., Miezin, F. M., Allman, J. M., & Van Essen, D. C. (1986). Mapping human visual cortex with positron emission tomography. Nature, 323(6091), 806-809.

Greenberg, J. H., Reivich, M., Alavi, A., Hand, P., Rosenquist, A., Rintelmann, W., ... & Wolf, A. (1981). Metabolic mapping of functional activity in human subjects with the [18F] fluorodeoxyglucose technique. Science, 212(4495), 678-680.

Gur, R. C., & Reivich, M. (1980). Cognitive task effects on hemispheric blood flow in humans: Evidence for individual differences in hemispheric activation. Brain and language, 9(1), 78-92.

Gur, R. E., Gur, R. C., Skolnick, B. E., Caroff, S., Obrist, W. D., Resnick, S., & Reivich, M. (1985). Brain function in psychiatric disorders: III. Regional cerebral blood flow in unmedicated schizophrenics. Archives of general psychiatry, 42(4), 329-334.

Gur, R. E., McGrath, C., Chan, R. M., Schroeder, L., Turner, T., Turetsky, B. I., ... & Gur, R. C. (2002). An fMRI study of facial emotion processing in patients with schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 159(12), 1992-1999.

Gur, R. E., Nimgaonkar, V. L., Almasy, L., Calkins, M. E., Ragland, J. D., Pogue-Geile, M. F., ... & Gur, R. C. (2007). Neurocognitive endophenotypes in a multiplex multigenerational family study of schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 164(5), 813-819.

Gur, R. C., Richard, J., Hughett, P., Calkins, M. E., Macy, L., Bilker, W. B., ... & Gur, R. E. (2010). A cognitive neuroscience-based computerized battery for efficient measurement of individual differences: standardization and initial construct validation. Journal of neuroscience methods, 187(2), 254-262.

Gusnard, D. A., & Raichle, M. E. (2001). Searching for a baseline: functional imaging and the resting human brain. Nature reviews neuroscience, 2(10), 685-694.

Jackson, J. H., & Owen, R. (1863). Suggestions for Studying Diseases of the Nervous System on Professor Owens Vertebral Theory. HK Lewis.

Hall, J., Whalley, H. C., McKirdy, J. W., Romaniuk, L., McGonigle, D., McIntosh, A. M., ... & Lawrie, S. M. (2008). Overactivation of fear systems to neutral faces in schizophrenia. Biological psychiatry, 64(1), 70-73.

Houdé, O., Rossi, S., Lubin, A., & Joliot, M. (2010). Mapping numerical processing, reading, and executive functions in the developing brain: an fMRI meta‐analysis of 52 studies including 842 children. Developmental science, 13(6), 876-885.

Lane, R. D., Reiman, E. M., Axelrod, B., Yun, L. S., Holmes, A., & Schwartz, G. E. (1998). Neural correlates of levels of emotional awareness: Evidence of an interaction between emotion and attention in the anterior cingulate cortex. Journal of cognitive neuroscience, 10(4), 525-535.

Mariani, G., Bruselli, L., Kuwert, T., Kim, E. E., Flotats, A., Israel, O.,& Watanabe, N. (2010). A review on the clinical uses of SPECT/CT. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 37, 1959-1985.

O’Reilly, J. X., Woolrich, M. W., Behrens, T. E., Smith, S. M., & Johansen-Berg, H. (2012). Tools of the trade: psychophysiological interactions and functional connectivity. Social cognitive and affective neuroscience, 7(5), 604-609.

Obrist, W. D., THOMPSON JR, H. K., Wang, H. S., & Wilkinson, W. E. (1975). Regional cerebral blood flow estimated by 133Xenon inhalation. Stroke, 6(3), 245-256.

Phan, K. L., Wager, T., Taylor, S. F., & Liberzon, I. (2002). Functional neuroanatomy of emotion: a meta-analysis of emotion activation studies in PET and fMRI. Neuroimage, 16(2), 331-348.

Power, J. D., Cohen, A. L., Nelson, S. M., Wig, G. S., Barnes, K. A., Church, J. A., ... & Petersen, S. E. (2011). Functional network organization of the human brain. Neuron, 72(4), 665-678.

Raichle, M. E., & Snyder, A. Z. (2007). A default mode of brain function: a brief history of an evolving idea. Neuroimage, 37(4), 1083-1090.

Roalf D., Gur R. Neuropsychology. Functional Brain Imaging in Neuropsychology over the past 25 years/  Neuropsychology. 2017 Nov; 31(8): 954–971. 

Stuss, D. T., & Knight, R. T. (Eds.). (2013). Principles of frontal lobe function. Oxford University Press, USA.

Yoo, S. Y., Yeon, S., Choi, C. H., Kang, D. H., Lee, J. M., Shin, N. Y., ... & Kwon, J. S. (2009). Proton magnetic resonance spectroscopy in subjects with high genetic risk of schizophrenia: investigation of anterior cingulate, dorsolateral prefrontal cortex and thalamus. Schizophrenia research, 111(1-3), 86-93.

Wernicke, C., & Wernicke, C. (1974). Der Aphasische Symptomenkomplex: eine psychologische Studie auf anatomischer basis. Der aphasische Symptomencomplex: Eine psychologische Studie auf anatomischer Basis, 1-70.

Wolf, D. H., Satterthwaite, T. D., Calkins, M. E., Ruparel, K., Elliott, M. A., Hopson, R. D., ... & Gur, R. E. (2015). Functional neuroimaging abnormalities in youth with psychosis spectrum symptoms. JAMA psychiatry, 72(5), 456-465.

Van Den Heuvel, M. P., & Pol, H. E. H. (2010). Exploring the brain network: a review on resting-state fMRI functional connectivity. European neuropsychopharmacology, 20(8), 519-534.