Лечение психических расстройств с помощью ингибиторов провоспалительных цитокинов

Терминология 

Что из себя представляет IL-1? 

IL-1 — это высокоактивный провоспалительный цитокин, играющий доминирующую роль в цитокиновом шторме и пироптозе у пациентов с COVID-19. Семейства IL-1 являются основными медиаторами реакций врожденного иммунитета. Существуют два родственных, но различных цитокина IL-1: IL-1α и IL-1β. Каждый IL-1 связывается с одним и тем же рецептором, рецептором IL-1 типа 1 (IL-1RI). Цитозольный сегмент IL-1RI содержит домен рецептора Toll-L-1 (Dinarello C.A., 2011). Предшественник IL-1α конститутивно экспрессируется в клетках здоровых людей, включая тромбоциты, кератиноциты, эпителиальные клетки, печень, легкие и почки (Berda-Haddad Y., et al., 2011).

Какие процессы контролирует TNF-α?

TNF-α — это провоспалительный цитокин, играющий центральную роль в начальной реакции организма на инфекцию. TNF-α повышает экспрессию аргиназы в эндотелиальных клетках во время ишемически-реперфузионного повреждения, что приводит к снижению доступности L-аргинина для синтазы оксида азота и, следовательно, к образованию O2. Кроме того, гиперхолестеринемия нарушает путь L-аргинин/NO, вызывая активацию рецептора ангиотензина II типа 1 и, таким образом, вазоконстрикцию. Некоторые авторы исследовали мелкие резистентные артерии в висцеральном жире пациентов с ожирением и продемонстрировали выраженное повышение экспрессии TNF-α, главным образом, в среднем слое этих сосудов. В целом, сосудистая стенка представляет собой источник TNF-α, участвующего в дисфункции эндотелия (Virdis A., et al., 2011). Кроме того, TNF-α также снижает плотность рецепторов инсулина на уровне эндотелиальных клеток, усугубляя инсулинорезистентность, характерную для людей с ожирением, и, таким образом, нарушая синтез NO. Несколько исследований показали, что у женщин в постменопаузальном периоде наблюдается более высокий уровень TNF-α в сыворотке крови. Высокий уровень TNF-α в сочетании с низким уровнем эстрогена способствует прогрессированию повреждения эндотелия (Sites C.K., et al., 2002).

Что понимается под термином "интерфероны"?

Интерфероны (IFN) — это разновидность цитокинов, которые высвобождаются клетками хозяина в ответ на различные патогены, включая бактерии, вирусы, а также опухолевые клетки. Благодаря своим иммуномодулирующим, противовирусным и антипролиферативным эффектам, IFN являются мощным инструментом в клетках хозяина против вирусных или бактериальных инфекций и рака.

Классификация интерферонов

Как классифицируют интерфероны?

Сегодня выделяют три типа IFN, включая IFN I типа, IFN II типа и IFN III типа. Среди них хорошо изучены IFN I и II типов. IFN- I типа представляют собой группу сходных цитокинов и включают 12 подтипов IFN-α, IFN-β, INF-ε, IFN-κ, IFN-ω, IFN-δ, IFN-ζ и IFN-τ. Все цитокины семейства IFN I типа используют один и тот же рецептор, которым является рецептор IFN I типа (IFNAR). IFNAR присутствует в плазме мембрана в большинстве типов клеток. Взаимодействие IFN с IFNAR индуцирует активацию связанных тирозин-киназ, Tyk2 и Jak1. Затем активность Tyk2 и Jak1 приводит к фосфорилированию STAT2/STAT1, который образует комплекс с IRF9, известным как фактор 3 генов, стимулируемых IFN (ISGF3) (Platanias L.C., et al., 2005).

Нейровоспаление

Какие процессы, способствующие более выраженной депрессии отмечаются при нейровоспалении?

Воспаление повышает активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), смещая метаболизм триптофана в сторону нейротоксичных метаболитов кинуренина, связанных с симптомами депрессии и когнитивными нарушениями. Провоспалительные цитокины нарушают функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что приводит к гиперкортизолемии и ее пагубному воздействию на настроение, когнитивные функции и энергетический баланс.

Какой механизм формирования "синдрома болезненного поведения"?

Провоспалительные цитокины могут преодолевать гемато-энцефалический барьер или передавать сигналы через периферические нервы, активируя микроглию и астроциты, и нарушая системы медиаторов нервной системы и регуляцию оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" (Xu D., et al., 2023). В клинике это патологическое состояние часто описывается как "синдром болезненного поведения", который перекрывается с симптоматикой депрессии, включая усталость, ангедонию, снижение мотивации и когнитивных процессов (Brown E., et al., 2018).

Цитокины в генезе ревматоидного артрита и расстройств аффективного спектра

Уровень каких цитокинов повышен при расстройствах депрессивного спектра?

Провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-17 не только играют центральную роль в патогенезе ревматоидного артрита, но также участвуют в развитии расстройств настроения (Li Y.C., et al., 2019). Повышенные уровни TNF-α и IL-6 активируют микроглию, инициируя устойчивое воспаление и изменяя трансмиссию, особенно в цепях нейронов участвующих в регуляции настроения (Yirmiya R., Goshen I., 2011).

Лечение ревматоидного артрита и психических расстройств ингибиторами интерлейкинов

Какие препараты можно отнести к ингибиторам TNF-α и IL-6?

В настоящее время для лечения ревматоидного артрита доступны несколько классов биологических препаратов, каждый из которых нацелен на различные ключевые компоненты иммунной системы. К ним относятся: ингибиторы TNF-α (инфликсимаб — IFX, этанерцепт — ETA, адалимумаб — ADA, цертолизумаб пегол — CZP, голимумаб — GLM), ингибиторы IL-6 (тоцилизумаб — TCZ, сарилумаб — SAR), препараты, истощающие В-клетки (ритуксимаб, нацеленный на CD20-позитивные В-клетки), и ингибиторы костимуляции Т-клеток (абатацепт, нацеленный на CD80/CD86 через CTLA-4).

Какой механизм действия анакинры?

Анакинра является рекомбинантным антагонистом IL-1R, тем самым ингибируя провоспалительные эффекты IL-1. Он может блокировать связывание как IL-1α, так и IL-1β с IL-1R. Анакинра одобрена для лечения ряда гипервоспалительных состояний, включая синдром активации макрофагов, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, ревматоидный артрит, болезнь Стилла и криопирин-ассоциированный периодический синдром (Muskardin T., et al., 2020).

Насколько эффективен инфликсимаб при лечении биполярного аффективного расстройства?

В литературе было отмечено значительное улучшение симптомов депрессии и качества жизни (измеренное по шкале MOS SF-36) у пациентов, получавших этанерцепт, по сравнению с плацебо (Mathias S., et al., 2000). Более того, ингибиторы TNF-α изучались в качестве дополнительного лечения биполярного расстройства, где инфликсимаб показал пользу в отношении симптомов депрессии, когнитивных функций и маркеров воспаления тканей мозга (Mansur R.B., et al., 2021).

Можно ли лечить депрессию ингибиторами IL-6?

Ингибитор IL-6 - TCZ, гуманизированное моноклональное антитело IgG1, нацеленное на IL-6R, эффективно ослабляет выраженность симптомов депрессии и тревоги, по крайней мере, у 65% пациентов с ревматоидным артритом (Tiosano S., et al., 2020). Ингибиторы IL-6, такие как тоцилизумаб или сарилумаб, снижают системные уровни цитокинов, воспаление в тканях мозга и повышенную активность оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники". Ингибиторы IL-6, такие как тоцилизумаб и сарилумаб, по-видимому, обеспечивают более целенаправленное терапевтическое воздействие, особенно у пациентов с повышенным уровнем IL-6. Эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что IL-6 играет прямую роль в нейровоспалительных процессах, имеющих отношение к расстройствам настроения. В отличие от ингибиторов TNF-α, блокада IL-6 продемонстрировала эффективность даже без значительного снижения периферических маркеров, таких как С-реактивный белок. Это предполагает, что центральные нейроиммунные эффекты могут быть более важными, чем только системное воспаление. Действительно, более высокие исходные уровни IL-6 или растворимого рецептора IL-6 предсказывали лучшие терапевтические результаты после ингибирования IL-6, что согласуется с подходами прецизионной медицины (Behrens F., et al., 2023).

Побочные эффекты ингибиторов IL-1/IL-6

Чем опасно применение ингибиторов IL-1/IL-6 у пациентов с болезнью Стилла?

Болезнь Стилла - это системное воспалительное заболевание, характеризующееся ежедневной лихорадкой, артритом или артралгией, преходящей сыпью, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, серозитом и повышенными маркерами воспаления. Тяжелая форма болезни Стилла или болезнь, подобная болезни Стилла, может включать потенциально смертельный вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (sHLH или цитокиновый шторм), называемый в этом случае синдромом активации макрофагов. С 2010 года лечение болезни Стилла и болезни, подобной болезни Стилла, ингибиторами интерлейкина-1 и интерлейкина-6 (IL-1i/IL-6i) значительно улучшило прогноз течения заболевания. Одновременно с применением ингибиторов IL-1/IL-6 (анакинра, рилонацепт, канакинумаб, тоцилизумаб) у некоторых пациентов с болезнью Стилла и у некоторых с болезнью, подобной болезни Стилла, наблюдалось развитие необычно тяжелого легочного заболевания, включая диффузное заболевание легких и легочную гипертензию (Kimura Y., et al., 2013). Этим легочным изменениям часто предшествовали признаки, оцениваемые как лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DReSS) по шкале RegiSCAR, что указывает на роль ингибиторов IL-1-IL-6. 80% тех, кто получил оценку DReSS, имели аллели HLA-DRB1*15 (в частности, 15:01, 15:03 или 15:06), которые тесно связаны с HLA-DRB5*01 (Saper V.E., et al., 2021).

Лечение интерферонами

Какой механизм действия IFN-β?

Основываясь на иммуномодулирующих свойствах IFN, этот интерферон используется в лечении ряда воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, более 20 лет. Однако терапевтический эффект терапии IFN-β у пациентов с рассеянным склерозом до сих пор обсуждается. Потому что терапия IFNβ может снижать экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II на антигенпрезентирующих клетках, секрецию IL-10, а также ингибировать миграцию Т-клеток (Madsen C., 2017).

Ингибиторы JAK1 и JAK2

Какой механизм действия барицитиниба?

Барицитиниб — это соединение, которое избирательно ингибирует киназную активность JAK1 и JAK2, но не JAK3. Барицитиниб одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Кроме того, барицитиниб может снижать уровни IL-6 и G-СSF, которые являются важными маркерами, запускающими цитокиновый шторм при COVID-19. Три ингибитора JAK, включая барицитиниб, руксолитиниб и федратиниб, обладают схожей эффективностью в качестве ингибиторов JAK, однако барицитиниб имеет большее сродство к AAK1 (Stebbing J., et al., 2020). Поэтому вероятно, что иммуносупрессивная функция барицитиниба полезна при гипервоспалительном состоянии в тяжелых и смертельных случаях COVID-19 с пневмонией (Zhong J., et al., 2020). Тофацитиниб — еще одно соединение, которое ингибирует киназную активность JAK1, JAK2 и JAK3. Поскольку JAK3 ограничен цитокинами, использующими общее семейство γ-цепей, тофацитиниб может эффективно блокировать IL-2, IL-7 и IL-6 (Seif F., et al., 2020).

Литература

• Behrens F., Burmester G.R., Hofmann M.W., Aringer M., Kellner H., Liebhaber A., Wassenberg S., Peters M.A., Zortel M., Amberger C. Sustained effectiveness and safety of subcutaneous tocilizumab over two years in the ARATA observational study. Clin. Exp. Rheumatol. 2023;41:1463–1472.
• Berda-Haddad Y., Robert S., Salers P., Zekraoui L., Farnarier C., Dinarello C.A., et al. Sterile inflammation of endothelial cell-derived apoptotic bodies is mediated by interleukin-1α. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(51):20684–20689.
• Brown E., Mc Veigh C.J., Santos L., Gogarty M., Müller H.K., Elfving B., Brayden D.J., Haase J. TNFα-dependent anhedonia and upregulation of hippocampal serotonin transporter activity in a mouse model of collagen-induced arthritis. Neuropharmacology. 2018;137:211–220.
• Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Am J Hematol. 2011;117(14):3720–3732.
• Kimura Y., Weiss J.E., Haroldson K.L., Lee T., Punaro M., Oliveira S., et al. Pulmonary hypertension and other potentially fatal pulmonary complications in systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(5):745–752.
• Li Y.C., Chou Y.C., Chen H.C., Lu C.C., Chang D.M. Interleukin-6 and interleukin-17 are related to depression in patients with rheumatoid arthritis. Int. J. Rheum. Dis. 2019;22:980–985.
• Madsen C. The innovative development in interferon beta treatments of relapsing-remitting multiple sclerosis. Brain Behav. 2017;7(6):e00696.
• Mansur R.B., Subramaniapillai M., Lee Y., Pan Z., Carmona N.E., Shekotikhina M., Iacobucci M., Rodrigues N., Nasri F., Rosenblat J.D., et al. Effects of infliximab on brain neurochemistry of adults with bipolar depression. J. Affect. Disord. 2021;281:61–66.
• Mathias S.D., Colwell H.H., Miller D.P., Moreland L.W., Buatti M., Wanke L. Health-related quality of life and functional status of patients with rheumatoid arthritis randomly assigned to receive etanercept or placebo. Clin. Ther. 2000;22:128–139.
• Muskardin T.L. Intravenous Anakinra for macrophage activation syndrome may hold lessons for treatment of cytokine storm in the setting of coronavirus disease 2019. ACR Open Rheumatol. 2020;2(5):283.
• Platanias L.C. Mechanisms of type-I-and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol. 2005;5(5):375–386.
• Saper V.E., Ombrello M.J., Tremoulet A.H., Montero-Martin G., Prahalad S., Canna S., et al. Severe delayed hypersensitivity reactions to IL-1 and IL-6 inhibitors link to common HLA-DRB1*15 alleles. Ann Rheum Dis. 2021;80(3):406–408.
• Seif F., Aazami H., Khoshmirsafa M., Kamali M., Mohsenzadegan M., Pornour M., et al. JAK inhibition as a new treatment strategy for patients with COVID-19. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(6):467–475.
• Sites C.K., Toth M.J., Cushman M., L'Hommedieu G.D., Tchernof A., Tracy R.P., et al. Menopause-related differences in inflammation markers and their relationship to body fat distribution and insulin-stimulated glucose disposal. Fertil Steril. 2002;77(1):128–135.
• Stebbing J., Phelan A., Griffin I., Tucker C., Oechsle O., Smith D., et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020;20(4):400–402.
• Tiosano S., Yavne Y., Watad A., Langevitz P., Lidar M., Feld J., Tishler M., Aamar S., Elkayam O., Balbir-Gurman A. The impact of tocilizumab on anxiety and depression in patients with rheumatoid arthritis. Eur. J. Clin. Investig. 2020;50:e13268.
• Yirmiya R., Goshen I. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis. Brain Behav. Immun. 2011;25:181–213.
• Xu D., Xu Y., Gao X., Yan M., Zhang C., Wu X., Xia Q., Ge J. Potential value of Interleukin-6 as a diagnostic biomarker in human MDD and the antidepressant effect of its receptor antagonist tocilizumab in lipopolysaccharide-challenged rats. Int. Immunopharmacol. 2023;124:110903.
• Virdis A., Santini F., Colucci R., Duranti E., Salvetti G., Rugani I., et al. Vascular generation of tumor necrosis factor-α reduces nitric oxide availability in small arteries from visceral fat of obese patients. J Am Coll Cardiol. 2011;58(3):238–247.
• Zhong J., Tang J., Ye C., Dong L. The immunology of COVID-19: is immune modulation an option for treatment? Lancet Rheumatol. 2020;2(7):428–436.