История
Когда был впервые описан агомелатин?
Агомелатин (Валдоксан® / Тиманакс® ) (S20098 , N- [2-(7-метоксинафт-1-ил)этил]ацетамид) был впервые описан в 1992 году в серии синтетических аналогов мелатонина нафталина (Srinivasan, V., et.al., 2012). В ноябре 2008 года комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам выдал разрешение на продажу агомелатина для лечения эпизодов большого депрессивного расстройства у взрослых. С другой стороны, мета-анализы, обобщающие данные об агомелатине в лечении большого депрессивного расстройства, показали, что размеры эффекта незначительны и что эффективность и клиническая польза агомелатина не являются бесспорными. В 2013 году в Европе были ужесточены предупреждения о токсическом воздействии агомелатина на печень.
Механизм фармакологического действия агомелатина
Какой механизм действия агомелатина?
Агомелатин - препарат, который одновременно является умеренным антагонистом 5-НТ2C и агонистом рецепторов, чувствительных к мелатонину М1 и М1 (San, L., & Arranz, B., 2008). Сродство связывания агомелатина с MT1 и MT2 аналогично сродству мелатонина. Аффинность агомелатина к мелатониновым рецепторам MT1 и MT2 превосходит даже аффинность мелатонина. Благодаря своей способности регулировать циркадные ритмы, агомелатин классифицируется как «ритморегулирующий антидепрессант» (Fountoulakis, K. N. , 2010). Агомелатин стимулирует активность этих рецепторов и улучшает состояние когнитивной сферы (Bertaina-Anglade, V.,et.al., 2011). Исследования показали, что у взрослых самцов крыс агомелатин усиливал динамику микротрубочек в гиппокампе и в большей степени в миндалевидном теле. Напротив, в префронтальной коре они наблюдали снижение динамики микротрубочек, тогда как спинофилин (маркер дендритных шипиков) уменьшался, а BDNF увеличивался в гиппокампе. Более того, было обнаружено увеличение синаптофизина (пресинаптического) и спинофилина в префронтальной коре и миндалевидном теле, в то время как PSD-95 (постсинаптический маркер) увеличивался в миндалевидном теле, что согласуется с явлением синаптического ремоделирования. Эти данные могут объяснить положительный эффект агомелатина на когнитивные функции (Ladurelle, N., et.al., 2013).
К каким эффектам приводит антагонизм мелатонина к рецептору 5-HT2C?
Антагонизм серотонинергического рецептора 5-HT2c способствует активации дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки, лобной коре, гипоталамусе, гиппокампе, продолговатом мозге и мосту, а также в сетчатке за счет усиления активности норадреналина в голубом ядре (Fornaro, M.,et.al., 2014).
Какое влияние оказывает агомелатин на транспортеры катехоламинов и на рецепторы чувствительные к гистамину и мускарину?
Значимой аффинности к каким-либо моноаминовым транспортерам, а также к адренергическим, норадренергическим, дофаминергическим, мускариновым, гистаминовым и бензодиазепиновым рецепторам не обнаружено (De Berardis, D.,et.al., 2011). В литературе сообщается, что эффективность агомелатина , как антидепрессанта может быть связана с секрецией мелатонина посредством моноаминергических механизмов (Di Giannantonio, M., & Martinotti, G., 2012).
Какое влияние оказывает агомелатин на циркадные ритмы?
Одним из наиболее важных фармакологических свойств агомелатина является его "прохронобиологический эффект" (De Berardis, D. et.al., 2013). Различные исследования на животных, в частности, резких сдвигов и дезорганизации свето-темнового цикла, условий свободного хода, а также синдрома задержки фазы сна показали, что агомелатин ускоряет ресинхронизацию циркадных ритмов двигательной активности и соответствующих биологических параметров ( например, температуры тела, секреции гормонов) (MacIsaac, S. et.al., 2014).
Какую роль играет супрахиазматическое ядро в эффектах агомелатина?
Способность агомелатина синхронизировать ритмы покоя и активности у животных, находящихся в условиях свободного хода, а также у людей требует целостности супрахиазматического ядра (Brown, T. M., & Piggins, H. D., 2007).
Как проявляет себя профилактический эффект агомелатина?
Ускоряющий эффект агомелатина был особенно эффективен, если лечение начиналось за три недели до индуцированного фазового сдвига (Leproult, R., et.al., 2005).
Какое влияние оказывает агомелатин на ось "гипоталамус- гипофиз- надпочечники"?
Лечение агомелатином не вызывало каких-либо существенных изменений в концентрациях кортикостерона или адренокортикотропного гормона, вазопрессина, кортикотропин-высвобождающего гормона и уровней микро РНК минералокортикоидного рецептора, что предполагает, что механизм действия агомелатина не связан с изменениями оси "гипоталамус - гипофиз - надпочечники" (Tardito, D., et.al., 2012).
Почему и в каких регионах мозга агомелатин увеличивает нейрогенез?
Агомелатин продемонстрировал способность увеличивать нейрогенез в гиппокампе и префронтальной коре головного мозга взрослых, усиливать экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF) и запускать несколько клеточных сигналов, в частности, протеинкиназу B, внеклеточную сигнально-регулируемую киназу 1/2 и гликогенсинтазу киназу 3β (Pompili, M.etal., 2013). Свойства агомелатина, как антидепрессанта, связанные с его влиянием на нейрогенез, выживаемость клеток, BDNF, активность цитоскелет-ассоциированного белка и стресс-индуцированное высвобождение глутамата, обусловлены синергическим действием между его агонизмом в отношении рецепторов MT1/MT2 и антагонизмом в отношении рецепторов 5-HT2c.
Фармакокинетика
Почему не стоит назначать агомелатин пожилым пациентам с заболеваниями печени?
После приема внутрь агомелатин быстро (Tmax составляет от 0,5 до 4 часов) и хорошо абсорбируется (80%), но его биодоступность относительно низка (<5% при терапевтической пероральной дозе) из-за высокого метаболизма первого прохождения , что может вызывать опасения, особенно у пожилых пациентов или у лиц с заболеваниями печени (Servier Laboratories et.al., 2009). У человека агомелатин имеет умеренный объем распределения около 35 л, связывание с белками плазмы 90–94% (альбумин и альфа-1-кислый гликопротеин) и короткий период полувыведения из плазмы (1–2 часа) (Kasper, S., et.al., 2010). При терапевтических уровнях концентрация агомелатина в крови увеличивается пропорционально дозе; при более высоких дозах может наблюдаться насыщение эффекта первого прохождения.
Какие ферменты печени метаболизируют агомелатин?
Примерно 90% агомелатина метаболизируется цитохромом P450 (CYP) 1A2 (гидроксилирование), а около 10% — изоформами CYP 450 2C9 (деметилирование). При более высоких концентрациях в сыворотке в метаболизме также участвует CYP 450 2C19. Метаболиты конъюгируются с глюкуроновой кислотой, а затем сульфонируются. Около 80% препарата выводится с мочой (61%–81% дозы у человека), тогда как небольшое количество метаболитов выводится с фекалиями (Buoli, M., et.al., 2014).
Показания к назначению агомелатина
Почему агомелатин является предпочтительным препаратом для лечения генерализованного тревожного расстройства у пожилых больных?
По сравнению с другими «новыми» антидепрессантами, агомелатин имеет довольно широкий спектр терапевтической активности и особенно эффективен при генерализованных тревожных расстройствах пожилого возраста. Наиболее частые нежелательные явления, возникшие при применении агомелатина включали головную боль (11,3%), назофарингит (9,9%), головокружение (8%), тошноту (6,5%), сухость во рту (5,7%), сонливость (5,0%) и усталость (4,4%). Риск рецидива в течение шести месяцев был значительно ниже при применении агомелатина, чем плацебо, а риск рецидива с течением времени снизился на 41,8% у пациентов, получавших агомелатин (Olivier, V., & Allgulander, C.,2012).
Какой механизм анксиолитического действия мелатонина?
Фактически, секреция мелатонина находится под облегчающим контролем β-адренорецепторов шишковидной железы, которые иннервируются стресс-чувствительными адренергическими нейронами; ряд стрессовых и анксиогенных стимулов может усиливать высвобождение мелатонина шишковидной железой. Было показано, что лечение мелатонином снижает предоперационную тревожность и проявляет анксиолитические свойства (Li, X., et.al., 1998).
Почему агомелатин можно использовать при лечении сезонного аффективного расстройства?
При сезонном аффективном расстройстве сообщалось о нарушении циркадных ритмов, и была предложена гипотеза фазового сдвига. Согласно этой гипотезе, данное расстройство возникает, когда внутренние циркадные ритмы, такие как ритмы мелатонина и температуры, имеют фазовую задержку относительно внешних часов и/или цикла сна/бодрствования (Lewy, A. et.al., 1998). Таким образом, лечение агомелатином может быть особенно показано при таком расстройстве. Агомелатин был связан со статистически значимым уменьшением симптомов, начиная со 2-й недели. Более того, лечение агомелатином в течение 14 недель дало показатель ответа 75,7% и показатель ремиссии 70,3% в выборке, анализируемой по принципу «намерение лечить» (Pjrek, E., et.al., 2007).
Насколько эффективен агомелатин при биполярном расстройстве?
Адъювантное применение агомелатина , например, к литию, может быть полезным при лечении выраженной депрессии при биполярном расстройстве, поскольку препарат обладает хорошим профилем переносимости.
Какое влияние оказывает агомелатин на симптомы шизофрении?
Поскольку антагонизм агомелатина к 5HT2c-рецепторам может усиливать высвобождение как норадреналина , так и дофамина во фронтокортикальных дофаминергических и норадренергических путях, косвенно стимулируя высвобождение BDNF в таких областях, это может иметь важное значение в лечении когнитивных симптомов, связанных с шизофренией (Martinotti, G., et.al., 2012).
Какое влияние оказывает агомелатин на ангедонию?
Отмечена эффективность агомелатина в отношении ангедонии (определяемой как потеря интереса и отсутствие реакции на приятные стимулы) (Di Giannantonio, M., et.al., 2011).
Стоит ли назначать мелатонин и агомелатин при фибромиалгии?
Мелатонин успешно применялся для облегчения симптомов фибромиалгии, демонстрируя значительное улучшение параметров сна и субъективной боли (Hussain, S. et.al., 2011). У 74% пациентов при этом наблюдались побочные эффекты, связанные с лечением, которые были легкими и преходящими (Calandre, E. et.al., 2014).
Какое влияние оказывает агомелатин на приступы мигрени?
Исследователи в течение трех месяцев лечили агомелатином в дозе 25 мг/день в общей сложности 20 пациентов с мигренью, наблюдая уменьшение количества приступов мигрени, а также продолжительности и интенсивности таких приступов. Кроме того, они отметили повышение индекса эффективности лечения, улучшение качества жизни и сокращение продолжительности инвалидности, вызванной головными болями. Другие авторы сообщили сообщили о двух случаях пациентов с мигренью, успешно лечившихся агомелатином: один с сопутствующей депрессией, а другой без сопутствующих заболеваний, оба ответили на дозу 50 мг/день (Guglielmo, R.,et.al., 2013).
Можно ли использовать агомелатин при эпилепсии?
В контексте судорожной патологии агомелатин снижает высвобождение глутамата, способствует нейрогенезу, уменьшает повреждение клеток вследствие окисления и защищает от эксайтотоксичности, одновременно облегчая восстановление вторичных очагов поражения (Tchekalarova, J.,et.al., 2014). С точки зрения поведения, было показано, что эти эффекты противодействуют распространенным сопутствующим заболеваниям при судорогах, таким как депрессия, потеря памяти, тревожность, повышенная двигательная активность, нарушения сна и дефицит социального взаимодействия. Кроме того, хотя агомелатин преимущественно изучался на взрослых, в одном исследовании было обнаружено, что однократное введение агомелатина снижает эксайтотоксичность гиппокампа у новорожденных (Gressens, P., et.al., 2008).
Какое влияние оказывает агомелатин на беременных женщин?
Агомелатин потенциально способен модулировать различные репродуктивные параметры в период беременности, влияя на эстральный цикл, прогрессирование беременности, развитие потомства и координацию маточных сокращений. MT1 является более важным рецептором, чем М2 (рецептор MT2, как правило, отсутствует в гипоталамусе и гипофизе млекопитающих) для регуляции репродуктивной функции, модулируемой мелатонином, у млекопитающих, и поэтому агомелатин также может оказывать влияние на репродуктивные функции. Некоторые исследования сообщают, что рецептор MT1 широко распространен в эндокринных тканях и областях мозга, которые являются основными местами реакции на физиологические и циркадные эффекты, вызываемые мелатонином (Munley, K. et.al., 2022).
Побочные эффекты агомелатина
Какой наиболее опасный эффект агомелатина?
Для агомелатина были зарегистрированы гепатотоксические побочные реакции с летальным исходом (Gahr, M., et.al., 2014). Правда, клинические исследования агомелатина при большом депрессивном расстройстве не выявили клинически значимых изменений лабораторных показателей, за исключением повышения уровня аланин-аминотрансферазы и/или аспартат-аминотрансферазы печени (в 3 раза выше верхней границы нормы) у 1,1% пациентов, получавших агомелатин. При этом данный побочный эффект чаще встречался у пациентов, получавших 50 мг агомелатина ежедневно, но он также наблюдался у тех, кто принимал 25 мг ежедневно, или у тех, кто принимал даже плацебо (Goodwin, G, et.al., 2009). Были сообщения о случаях печеночной недостаточности, приведших к смерти или трансплантации печени. Кроме того, было также предупреждено, что агомелатин не следует назначать при высоких показателях функции печени или лицам в возрасте 75 лет и старше. У всех пациентов, принимающих агомелатин, необходимо регулярно проверять функцию печени до начала приема, а также через 6, 12 и 24 недели и даже позже по клиническим показаниям. Каждому пациенту с повышенным уровнем трансаминаз следует повторно проверить функцию печени через 48 часов, и лечение следует прекратить, если уровень трансаминаз печени превысит в три раза верхний предел нормы; функцию печени следует контролировать до восстановления нормальных значений
Какие основные побочные эффекты агомелатина?
Наиболее частые побочные эффекты (все легкой или умеренной степени тяжести):
- головная боль,
- головокружение,
- сонливость, Ъ
- диарея,
- тошнота,
- седативный эффект,
- усталость
- бессонница,
Сравнительная эффективность агомелатина с другими антидепрессантами
Агомелатин, атомоксетин, десвенлафаксин, венлафаксин и дулоксетин являются примерами селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, которые могут вызывать серьезные нежелательные явления, связанные с образованием реактивных метаболитов. Однако образование реактивных метаболитов не было зарегистрировано только у левомилнаципрана и милнаципрана (Paris BL., et al., 2009). Поскольку механизм действия агомелатина не связан с повышением уровня серотонина, его профиль побочных эффектов отличается от препаратов, ингибирующих обратный захват серотонина, особенно в отношении увеличения веса, выраженности головной боли, сексуальных дисфункций, психомоторного возбуждения и серотонинового синдрома.
Литература
Bertaina-Anglade, V., Drieu-La-Rochelle, C., Mocaër, E., & Seguin, L. (2011). Memory facilitating effects of agomelatine in the novel object recognition memory paradigm in the rat. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 98(4), 511-517.
Brown, T. M., & Piggins, H. D. (2007). Electrophysiology of the suprachiasmatic circadian clock. Progress in neurobiology, 82(5), 229-255.
Buoli, M., Mauri, M. C., & Altamura, A. C. (2014). Pharmacokinetic evaluation of agomelatine for the treatment of generalised anxiety disorder. Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 10(6), 885-892.
De Berardis, D., Di Iorio, G., Acciavatti, T., Conti, C., Serroni, N., Olivieri, L., ... & Di Giannantonio, M. (2011). The emerging role of melatonin agonists in the treatment of major depression: focus on agomelatine. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets-CNS & Neurological Disorders), 10(1), 119-132.
De Berardis, D., Marini, S., Fornaro, M., Srinivasan, V., Iasevoli, F., Tomasetti, C., ... & Di Giannantonio, M. (2013). The melatonergic system in mood and anxiety disorders and the role of agomelatine: implications for clinical practice. International journal of molecular sciences, 14(6), 12458-12483.
Di Giannantonio, M., Di Iorio, G., Guglielmo, R., De Berardis, D., Conti, C. M., Acciavatti, T., ... & Martinotti, G. (2011). Major depressive disorder, anhedonia and agomelatine: an open-label study. Journal of biological regulators and homeostatic agents, 25(1), 109-114.
Di Giannantonio, M., & Martinotti, G. (2012). Anhedonia and major depression: the role of agomelatine. European Neuropsychopharmacology, 22, S505-S510.
Fornaro, M., Bandini, F., Cestari, L., Cordano, C., Ogliastro, C., Albano, C., ... & De Pasquale, C. (2014). Electroretinographic modifications induced by agomelatine: a novel avenue to the understanding of the claimed antidepressant effect of the drug?. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 907-914.
Fountoulakis, K. N. (2010). Disruption of biological rhythms as a core problem and therapeutic target in mood disorders: the emerging concept of'rhythm regulators'. Annals of General Psychiatry, 9(1), 3.
Gahr, M., Kratzer, W., Fuchs, M., & J Connemann, B. (2014). Safety and tolerability of agomelatine: focus on hepatotoxicity. Current drug metabolism, 15(7), 694-702.
Goodwin, G. M., Emsley, R., Rembry, S., & Rouillon, F. (2009). Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Journal of clinical psychiatry, 70(8), 1128-1137.
Gressens, P., Schwendimann, L., Husson, I., Sarkozy, G., Mocaer, E., Vamecq, J., & Spedding, M. (2008). Agomelatine, a melatonin receptor agonist with 5-HT2C receptor antagonist properties, protects the developing murine white matter against excitotoxicity. European journal of pharmacology, 588(1), 58-63.
Guglielmo, R., Martinotti, G., Di Giannantonio, M., & Janiri, L. (2013). A possible new option for migraine management: agomelatine. Clinical neuropharmacology, 36(2), 65-67.
Hussain, S. A. R., Al‐Khalifa, I. I., Jasim, N. A., & Gorial, F. I. (2011). Adjuvant use of melatonin for treatment of fibromyalgia. Journal of pineal research, 50(3), 267-271.
Calandre, E. P., Slim, M., Garcia-Leiva, J. M., Rodriguez-Lopez, C. M., Torres, P., & Rico-Villademoros, F. (2014). Agomelatine for the treatment of patients with fibromyalgia and depressive symptomatology: an uncontrolled, 12-week, pilot study. Pharmacopsychiatry, 47(02), 67-72.
Kasper, S., Hajak, G., Wulff, K., Hoogendijk, W. J., Luis Montejo, A., Smeraldi, E., ... & Baylé, F. J. (2010). Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline. Journal of clinical psychiatry, 71(2), 109.
Ladurelle, N., Gabriel, C., Viggiano, A., Mocaër, E., Baulieu, E. E., & Bianchi, M. (2012). Agomelatine (S20098) modulates the expression of cytoskeletal microtubular proteins, synaptic markers and BDNF in the rat hippocampus, amygdala and PFC. Psychopharmacology, 221(3), 493-509.
Leproult, R., Van Onderbergen, A., L’Hermite‐Balériaux, M., Van Cauter, E., & Copinschi, G. (2005). Phase‐shifts of 24‐h rhythms of hormonal release and body temperature following early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clinical endocrinology, 63(3), 298-304.
Lewy, A. J., Sack, R. L., Singer, C. M., Whate, D. M., & Hoban, T. M. (1988). Winter depression and the phase-shift hypothesis for bright light's therapeutic effects: history, theory, and experimental evidence. Journal of biological rhythms, 3(2), 121-134.
Li, X., Borjigin, J., & Snyder, S. H. (1998). Molecular rhythms in the pineal gland. Current Opinion in Neurobiology, 8(5), 648-651.
MacIsaac, S. E., Carvalho, A. F., Cha, D. S., Mansur, R. B., & McIntyre, R. S. (2014). The mechanism, efficacy, and tolerability profile of agomelatine. Expert opinion on pharmacotherapy, 15(2), 259-274.
Martinotti, G., Di Iorio, G., Marini, S., Ricci, V., De Berardis, D., & Di Giannantonio, M. (2012). Nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor concentrations in schizophrenia: a review. Journal of biological regulators and homeostatic agents, 26(3), 347.
Munley, K. M., Dutta, S., Jasnow, A. M., & Demas, G. E. (2022). Adrenal MT1 melatonin receptor expression is linked with seasonal variation in social behavior in male Siberian hamsters. Hormones and behavior, 138, 105099.
Olivier, V., & Allgulander, C. (2012). Agomelatine prevents relapse in generalized anxiety disorder: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. J Clin Psychiatry, 73(7), 1002-1008.
Pjrek, E., Winkler, D., Konstantinidis, A., Willeit, M., Praschak-Rieder, N., & Kasper, S. (2007). Agomelatine in the treatment of seasonal affective disorder. Psychopharmacology, 190(4), 575-579.
Pompili, M., Serafini, G., Innamorati, M., Venturini, P., Fusar-Poli, P., Sher, L., ... & Girardi, P. (2013). Agomelatine, a novel intriguing antidepressant option enhancing neuroplasticity: a critical review. The World Journal of Biological Psychiatry, 14(6), 412-431.
San, L., & Arranz, B. (2008). Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. European Psychiatry, 23(6), 396-402.
Servier Laboratories Ltd. Valdoxan (Agomelatine) Summary of Product Characteristics. 2009.
Srinivasan, V., De Berardis, D., Shillcutt, S. D., & Brzezinski, A. (2012). Role of melatonin in mood disorders and the antidepressant effects of agomelatine. Expert opinion on investigational drugs, 21(10), 1503-1522.
Tardito, D., Molteni, R., Popoli, M., & Racagni, G. (2012). Synergistic mechanisms involved in the antidepressant effects of agomelatine. European Neuropsychopharmacology, 22, S482-S486.
Tchekalarova, J., Atanasova, D., Nenchovska, Z., Atanasova, M., Kortenska, L., Gesheva, R., & Lazarov, N. (2017). Agomelatine protects against neuronal damage without preventing epileptogenesis in the kainate model of temporal lobe epilepsy. Neurobiology of disease, 104, 1-14.