История
В каком году амитриптилин появился на фармацевтическом рынке?
В 1961 году амитриптилин был представлен на рынке как трициклический антидепрессант, и его до сих пор регулярно назначают при большой (рекуррентной) депрессии. Он был одобрен в более чем 56 странах мира. В 2008 году он был третьим наиболее часто назначаемым антидепрессантом в Германии, в 94 миллионах определенных суточных доз (Lohse, M. et al., 2021).
К какой группе антидепрессантов можно отнести амитриптилин?
Амитриптилин относится к трициклическим антидепрессантам.
Показания к назначению амитриптилина
При каких психоневрологических расстройствах можно назначать амитриптилин?
Помимо большого депрессивного расстройства, амитриптилин используется для лечения других форм депрессии. Препарат в первую очередь назначается при наличии тревожно-депрессивного состояния. Он также применяется с целью профилактики мигрени, а также лечения головной боли напряжения, хронической боли, невропатической боли, фибромиалгии, постгерпетической невралгии, артралгий, расстройств пищевого поведения (нервной булимии), ночного энуреза, интерстициального цистита, бессонницы (Foster, H. et al., 2010).
Механизм фармакологического действия амитриптилина
На какие рецепторы влияет амитриптилин?
Механизм действия амитриптилина и его активного метаболита - нортриптилина, возможно, связан с обратным захватом серотонина и норадреналина из синаптических щелей головного и спинного мозга. Амитриптилин проявляет выраженный антагонизм по отношению к 5-НТ2А , 5-НТ2С, 5-НТ6, 5-НТ7, альфа-1- адренергических рецепторов , а также мускариновых , гистаминовых (Н1) и NMDA - рецепторов. Кроме того, этот препарат является агонистом опиоидных рецепторов (сигма 1, 2). Антиноцицептивный и антидепрессивный эффекты способствуют более адаптивному состоянию рецепторов серотонина и норадреналина. Амитриптилин ингибирует обратный захват нейротрансмиттеров серотонина и норадреналина в пресинаптический нейрон, блокируя их транспортеры (Guaiana G, et al., 2010). Он также имеет сродство к мускариновой, гистаминергической и адренергической системам.
Через какой период времени после начала приема амитриптилина проявляется его эффект при лечении расстройств тревожного и депрессивного спектра?
При лечении депрессии, тревоги и нарушения сна эффект проявляется сравнительно быстро, но полный эффект обычно спустя 2-4 недели. Нейропатические боли обычно купируются в течение 4-х недель, мигрень - 2-х недель, но лечение должно продолжаться, по крайней мере, на протяжении 3-х месяцев для полного эффекта.
Как амитриптилин действует на органы дыхания?
Амитриптилин является потенциальным ингибитором спазма бронхов, индуцированного экзогенным или эндогенным ацетилхолином, серотонином и гистамином. Эффекты эндотелина, тромбоксана и лейкотриенов блокировать этим препаратом, однако, не удается. При острой бронхоконстрикции амитриптилин, по-видимому, действует независимо от сфингомиелиназы - фермента, участвующего в метаболизме сфинголипидов, поскольку его дефицит не изменяет влияние ацетилхолина на сокращение дыхательных путей. Системный, а также ингаляционный амитриптилин улучшает состояние бронхов после провокации ацетилхолином. Вызванное ацетилхолином повышение центральной и тканевой резистентности гораздо более выражено у необработанных животных, чем у животных, получавших амитриптилин. Таким образом, амитриптилин расширяет предварительно сокращенные дыхательные пути так же эффективно, как и комбинация типичных бронходилятаторов, таких как IBMX и сальбутамол.
Какое влияние оказывает амитриптилин на лимфоциты?
Ингаляционный амитриптилин - ингибитор кислой сфингомиелиназы, известный как трициклический антидепрессант, оказывает иммуномодулирующее действие: снижение выработки типичного Тh2-цитокина в Т-лимфоцитах.
Режим дозирования амитриптилина
С какой дозы начинают лечение амитриптилином?
Первоначальная доза препарата колеблется в интервале от 10 до 25 мг и принимается за час до сна. Средние терапевтические дозы - 150 мг.
Мониторинг безопасности амитриптилина
В чем заключается сложность мониторинга эффективности и безопасности амитриптилина и его активного метаболита?
Не вызывает сомнения значение связи между концентрацией амитриптилина (нортриптилина) в плазме крови и терапевтическим эффектом этого препарата. Существует точка зрения, согласно которой концентрация амитриптилина не коррелирует с полом или возрастом пациента. Кроме того, здесь отмечается нелинейная связь между уровнем амитриптилина в плазме и его терапевтическим эффектом.
Какие причины неэффективности амитриптилина?
Препарат оказывается эффективным, если концентрация амитриптилина находится в диапазоне "промежуточного уровня" в плазме (50-139 нг амитриптилина/мл плазмы) и была небольшой как при более низких, так и при более высоких уровнях концентрации препарата в плазме. Этот тип отношений может быть обусловлен двойным эффектом трициклических антидепрессантов, который был обнаружен в экспериментах на животных. Таким образом, потенциально мы можем предполагать две возможные причины терапевтической неэффективности амитриптилина (нортриптилина): слишком низкий или слишком высокий уровень концентрации амитриптилина в плазме.
Почему для мониторинга безопасности амитриптилина необходимо знать скорость его элиминации и объем распределения в организме пациента?
Индивидуальная изменчивость фармакокинетики трициклических антидепрессантов делает предсказание уровня в плазме в зависимости от дозы у данного индивидуума практически невозможным без знания скорости элиминации и предполагаемого объема распределения амитриптилина в организме больного. Следовательно, мониторинг уровня амитриптилина в плазме может быть способом повышения эффективности лечения этим препаратом.
Фармакокинетика амитриптилина
С помощью каких ферментов печени метаболизируется амитриптилин?
Препарат метаболизируется CYP2D6, CYP1A2. Время полураспада 10-28 часов, метаболизируется до нортриптилина. 90-95% связывается с белком.
Побочные эффекты амитриптилина
Какие побочные эффекты возникают чаще всего на фоне терапии амитриптилином и с какими рецепторами они связаны?
Обычно наблюдаемые побочные эффекты при приеме антихолинергических препаратов, таких как амитриптилин, включают запор, сухость во рту, сухость глаз, тахикардию, задержку мочи, возбуждение, спутанность сознания, делирий, падения, галлюцинации и когнитивную дисфункцию. Следующие побочные эффекты были специально зарегистрированы у амитриптилина: проблемы со зрением, головокружение, седация, сонливость, сомнолентность, тремор, гастралгия, повышенный аппетит, усталость, астения, замедление и сексуальная дисфункция. Однако не все эти симптомы вызваны только мускаринергическим торможением (Feinberg, M., 1993).
Почему амитриптилин не стоит назначать пожилым пациентам?
Антихолинергические побочные эффекты амитриптилина недооцениваются и часто игнорируются в клинической практике. Несмотря на то, что они распространены, их считают «неизбежными» и частью процесса старения или течения депрессии (Cilag, J., et al., 2001). Неспособность идентифицировать побочные эффекты может привести к «каскадам назначений», то есть назначениям большого количества других препаратов, в том числе корректоров побочных эффектов. С возрастом затрудненная способность метаболизировать лекарства увеличивает риск ухудшения из-за антихолинергической нагрузки. Появляется все больше доказательств того, что лекарства с антихолинергическими свойствами, такие как амитриптилин, могут вызывать серьезные соматические и когнитивные нарушения у пожилых людей (Collamati, A., et al., 2016).
Почему нередко сложно распознать антихолинергические эффекты амитриптилина?
Амитриптилин также может вызывать блокаду калиевых каналов, периферическую альфа-блокаду, блокаду обратного захвата норадреналина и ингибировать гистаминовые рецепторы и натриевые каналы, все из которых потенциально затуманивают клиническую картину антихолинергических побочных эффектов (Li, H., et al., 2018).
Какие побочные эффекты амитриптилина возникают при лечении хронической боли?
В одном из исследований авторы сравнивали амитриптилин (25 мг/день) и плацебо при лечении хронической боли в руке почти у 120 пациентов. Общие побочные эффекты наблюдались у 52% в группе амитриптилина и у 27% в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных эффектов было необходимо в группе амитриптилина у 3%. Основным побочным эффектом была сонливость. Точно так же Cardenas et al. (2002) сообщили о побочных эффектах амитриптилина (10-125 мг/день) и плацебо при лечении боли, связанной с повреждением спинного мозга, у 84 пациентов. Общие побочные эффекты наблюдались у 43/44 пациентов (97%) в группе амитриптилина и у 36/40 пациентов (90%) в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных эффектов потребовалось у 7/44 пациентов (16%) в группе амитриптилина и у 2/40 пациентов (5%) в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами были сонливость, запор и сухость во рту. Реже сообщалось о головной боли, учащенном сердцебиении и раздражительности, а также о нечеткости зрения.
Синдром отмены
Какие симптомы можно отнести к синдрому отмены амитриптилина и сколько времени они сохраняются?
Препарат отменяют медленно с целью избежания синдрома отмены, которые включают в себя: головную боль, тошноту и нарушения сна ("феномен рикошета"). Признаки синдрома отмены могут сохраняться на протяжении 2-х недель.
Какой по времени период необходим для отмены амитриптилина, назначенного для лечения болевого синдрома?
Для пациентов с хроническим болевым синдромом отмена носит очень медленный и постепенный характер и продолжается около месяца на фоне мониторирования выраженности боли.
Взаимодействие амитриптилина с другими препараты
С какими антидепрессантами и нормотимиками нельзя сочетать амитриптилин?
Препарат не следует сочетать с дулоксетином, флуоксетином, бупропионом, циметидином, фенотиазинами поскольку все эти препараты метаболизируются с помощью CYP2D6, также плохо сочетается с ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин, вальпроаты), так как все эти медикаменты повышают концентрацию амитриптилина в крови пациентов.
С какими антипсихотиками нельзя сочетать амитриптилин?
Фенотиазины повышают уровень концентрации амитриптилина, а курение и дексаметазон, напротив, снижают. Амитриптилин и имипрамин оказывают ингибирующее действие на препараты, метаболизирующиеся CYP2C19 (ингибиторы протонных помп, фенитоин, циталопрам, клопидогрель) и CYP2D6 (бета-блокаторы, антидепрессанты, антипсихотики, трамадол).
Почему нельзя сочетать амитриптилин с трамадолом и клонидином?
Трамадол увеличивает вероятность появления судорожного синдрома при его сочетании с трициклическими антидепрессантами, клонидин совместно с данными препаратами повышает артериальное давление и может спровоцировать возникновение гипертонического криза.
Литература
Cilag, J., Abbott, E., & Center, G. (2001). Anticholinergic effects of medication in elderly patients. J Clin Psychiatry, 62(21), 11-14.
Collamati, A., Martone, A. M., Poscia, A., Brandi, V., Celi, M., Marzetti, E., ... & Landi, F. (2016). Anticholinergic drugs and negative outcomes in the older population: from biological plausibility to clinical evidence. Aging clinical and experimental research, 28, 25-35.
Feinberg, M. (1993). The problems of anticholinergic adverse effects in older patients. Drugs & aging, 3, 335-348.
Foster, H. E., Hanno, P. M., Nickel, J. C., Payne, C. K., Mayer, R. D., Burks, D. A., ... & Interstitial Cystitis Collaborative Research Network. (2010). Effect of amitriptyline on symptoms in treatment naïve patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome. The Journal of urology, 183(5), 1853-1858.
Guaiana G, Barbui C, Hotopf M. Amitriptyline versus other types of pharmacotherapy for depression (review). Cochrane Database Syst Rev. 2007(2):CD004186
Li, H., Shin, S. E., Seo, M. S., An, J. R., Ha, K. S., Han, E. T., ... & Park, W. S. (2018). Inhibitory effect of the tricyclic antidepressant amitriptyline on voltage‐dependent K+ channels in rabbit coronary arterial smooth muscle cells. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 45(2), 205-212.
Lohse, M. J., Seifert, J., & Bleich, S. (2021). Psychopharmaka. In Arzneiverordnungs-Report 2021 (pp. 689-725). Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg.