Антиэпилептические (противосудорожные) препараты

Определение эпилепсии

Что понимается под термином «эпилепсия»?

«Эпилепсия» — это «психоневрологическое расстройство, характеризующееся устойчивой предрасположенностью к эпилептическим припадкам и связанными с ними когнитивными, психологическими и социальными последствиями». Эпилепсия является третьим наиболее распространенным неврологическим заболеванием; почти 10% людей имеют в анамнезе припадки в течение жизни. Распространенность эпилепсии составляет 6,4 случая на 1000 человек, а годовая заболеваемость — 67,8/100 000 человеко-лет.

Классификация эпилептических припадков и эпилепсии

Как классифицируют эпилепсию?

Система классификации ILAE, пересмотренная в 2017 году, является ключевым инструментом для диагностики пациентов с эпилептическими приступами. В соответствии с этой классификацией эпилептические припадки подразделяются на «фокальные», «генерализованные» и «неизвестные», а эпилепсия — на «фокальные», «генерализованные», «комбинированные генерализованно-фокальные» и «неизвестные» эпилепсии. Приступы с фокальным началом могут быть дополнительно описаны как фокальные приступы с осознанием (ранее называвшиеся «простыми парциальными»), нарушением сознания (сложные парциальные) или тонико-клонические приступы от фокальных до билатеральных (вторично-генерализованные).

Как классифицируют генерализованные припадки?

Генерализованные припадки классифицируют на генерализованные тонико-клонические (ранее идиопатические) припадки, моторные (миоклонические и другие моторные) припадки и немоторные (абсансные) припадки. Этиология судорог и синдромов эпилепсии была повторно введена в классификацию типов судорог и эпилептических синдромов ILAE 2017 года, включив в нее «генетические», «структурные», «метаболические», «инфекционные», «иммунные» и «неизвестные».

Лечение эпилепсии

Какое количество противосудорожных препаратов предложено для лечения эпилепсии?

Противосудорожные препараты (ASD) являются основным методом лечения эпилепсии, причем на сегодняшний день в клиническую практику внедрено более 20 препаратов. Эти препараты обычно группируются по механизму действия и терапевтическому спектру. Выбор ASD зависит в первую очередь от типа припадка. Недавно были опубликованы практические рекомендации по выбору ASD у пациентов с впервые возникшей и лекарственно-резистентной эпилепсией. Руководство показало, что препараты нового поколения, которые обладают уникальными механистическими и фармакокинетическими свойствами, лучше переносятся, но имеют аналогичную эффективность по сравнению с более старыми препараты. Некоторые ASD эффективны в качестве монотерапии первой линии при фокальных приступах, включая ламотриджин, карбамазепин, фенитоин, леветирацетам и зонисамид. Вальпроат остается препаратом первой линии для многих пациентов с генерализованной и неклассифицированной эпилепсией. Однако следует по возможности избегать применения вальпроата у женщин детородного возраста из-за его тератогенного действия. Профиль токсичности не позволяет использовать некоторые препараты в качестве терапии первой линии, например, вигабатрин.

Правильно выбранный ASD обеспечивает адекватный контроль судорожных приступов у 60-70% пациентов. Нет единого мнения о том, следует ли начинать лечение после «первого припадка», но рандомизированные контролируемые исследования у взрослых и детей показали, что раннее начало лечения снижает частоту рецидивов в течение как минимум двух лет после первого припадка.

ASD часто вводят перорально в течение длительного периода времени, чтобы предотвратить повторение приступа. При разработке терапевтического подхода предпочтение отдается использованию одного препарата (монотерапия) из-за меньшего количества побочных эффектов. Тем не менее, у 30% пациентов продолжаются неконтролируемые припадки, и часто используется несколько препаратов одновременно.

Лекарственно-резистентная эпилепсия

Пациенты, у которых не достигается контроль над судорогами после адекватных испытаний с двумя или более подходящими препаратами, считаются лекарственно-устойчивыми. Международная лига по борьбе с эпилепсией (ILAE) в 2010 году предложила определение лекарственно-резистентной эпилепсии (часто используется взаимозаменяемо с «медицински рефрактерной» и «неизлечимой») как «неудача адекватных испытаний двух переносимых, надлежащим образом выбранных и использованных схем противосудорожных препаратов (будь то в виде монотерапии или в комбинации) для достижения устойчивого отсутствия приступов».

Противосудорожные препараты старшего поколения

Какие противосудорожные препараты можно отнести к лекарствам старшего поколения?

Противосудорожные препараты старшего поколения (фенобарбитал, фенитоин, примидон, этосуксимид, вальпроат, карбамазепин, клоназепам и клобазам) были внедрены в клиническую практику более четырех десятилетий назад. Все препараты старшего поколения имеют острые зависимые от дозы эффекты, прежде всего неврологические эффекты. Исследования показали, что 30-40% людей, получавших лечение этими препаратами в пожилом возрасте в качестве монотерапии (включая карбамазепин и вальпроат), имеют побочные эффекты, которые способствуют неэффективности лечения. Это приводит к неэффективности лечения у 30-40% людей с эпилепсией, получавших более старые препараты в качестве монотерапии и стимулирует непрерывный поиск новых противосудорожных лекарств с новыми молекулярными мишенями.

Противосудорожные препараты второго поколения

Какие препараты можно отнести к противосудорожным средствам второго поколения?

Новые противосудорожные препараты различаются по механизмам действия, спектрам активности, фармакокинетике и профилям побочных эффектов. В отчетах подкомитета Американской академии неврологии (AAN) в 2004 году было отмечено, что новые противосудорожные средства не отличаются по своему контролю судорог, но имеют лучшую переносимость, особенно меньше нейротоксических побочных эффектов. К препаратам «второго поколения», одобренных для лечения эпилепсии с конца 1980-х годов относятся (в хронологическом порядке их появления) вигабатрин, окскарбазепин, ламотриджин, габапентин, фелбамат, топирамат, тиагабин, леветирацетам и зонисамид.

Противосудорожные препараты третьего поколения

Какие препараты входят в круг противосудорожных лекарственных средств третьего поколения?

Противосудорожные препараты третьего поколения включают прегабалин, фосфенитоин, лакосамид, руфинамид, эсликарбазепин, ретигабин (также известный как эзогабин), перампанел, бриварацетам, каннабидиол, стирипентол, ценобамат и фенфлурамин.

Фармакокинетика противосудорожных средств

Каким требованиям должен отвечать идеальный препарат для лечения эпилепсии?

Противосудорожные препараты обычно используются в течение длительного периода времени, поэтому рассмотрение их фармакокинетических свойств необходимо для предотвращения токсичности и лекарственного взаимодействия. Идеальный препарат должен демонстрировать полную абсорбцию, линейную кинетику, длительный период полувыведения и возможность приема один или два раза в день. Другие благоприятные свойства включают низкое связывание с белками, отсутствие активных метаболитов и выведение почками.

Как правило, все ASD хорошо всасываются после перорального приема, обладают хорошей биодоступностью и легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Многие ASD относятся к препаратам среднего и длительного действия (период полувыведения более 12 часов), и их можно вводить два или три раза в день. Фенобарбитал, фенитоин, зонисамид, эсликарбазепин и перампанел часто можно вводить один раз в день. Препараты с пролонгированным высвобождением с коротким периодом полувыведения (например, карбамазепин, вальпроат, леветирацетам и ламотриджин) могут снизить частоту побочных эффектов и позволяют принимать их один раз в сутки.

Почему в процессе терапии эпилепсии важно контролировать концентрацию противосудорожных препаратов в крови пациентов?

Для большинства препаратов следует контролировать терапевтическую концентрацию препарата, примеры включают карбамазепин, фенитоин и вальпроат. Уровни препарата в крови могут быть полезны (1) для корректировки дозы, (2) при возникновении прорывных припадков, (3) при добавлении взаимодействующего лекарства, (4) во время беременности, (5) для оценки соблюдения режима лечения и (6) для определения связаны ли побочные эффекты с уровнем препарата.

Режим дозирования противосудорожных препаратов

С какой дозы начинают прием разных противосудорожных препаратов?

Как правило, прием противосудорожных препаратов следует начинать с низкой дозы с ее увеличением в течение нескольких недель, чтобы установить эффективную и при этом оптимально переносимую схему. Некоторые препараты не требуют титрования, например, габапентин и леветирацетам. Врачам следует знать об определенных факторах, влияющих на дозировку. Эти факторы включают нелинейные отношения между дозой и экспозицией препарата (например, фенитоина) и влияние печеночной или почечной недостаточности на клиренс.

В чем заключаются особенности метаболизма фенитоина?

Метаболизм фенитоина нелинейный; кинетика выведения смещается от первого порядка при низкой дозе до нулевого порядка при средней и высокой дозе. Как следствие, любое незначительное увеличение дозы может увеличить период полувыведения этого препарата и его концентрацию в сыворотке крови, и у пациента может быстро развиться токсичность. Распространенной клинической ошибкой является прямое увеличение дозы с 300 мг в сутки до 400 мг/сутки; токсичность часто возникает в переменное время после этого. Биологическая трансформация вальпроата в печени может привести к гепатотоксичности. Таким образом, тест функции печени рекомендуется для отдельных пациентов, принимающих фенитоин.

Почему в процессе терапии эпилепсии следует учитывать характер взаимодействия противосудорожных препаратов как между собой, так и с другими медикаментами?

Большинство противосудорожных препаратов метаболизируются печеночными ферментами. Карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин, фенобарбитал, фенитоин и примидон являются индукторами печеночного фермента цитохрома Р450 и могут ослаблять действие других препаратов, вводимых одновременно (например, вальпроата). Вальпроат и клобазам являются ингибиторами печеночных ферментов и, скорее всего, повышают концентрацию в плазме других лекарственных средств, вводимых одновременно (например, карбамазепина, этосуксимида, фенитоина, фенобарбитала и ламотриджина). Лекарственные взаимодействия при ASD сложны, поскольку препараты часто используются в комбинации. Эти взаимодействия могут привести либо к неадекватному контролю судорог, либо к токсичности препарата. Из новых препаратов уникальны леветирацетам, габапентин, прегабалин и вигабатрин. Эти препараты выводятся почками в неизмененном виде и не взаимодействуют с другими лекарственными средствами. Ламотриджин, перампанел, тиагабин, топирамат и зонисамид подвергаются метаболизму в печени и потенциально взаимодействуют с другими лекарственными средствами. Окскарбазепин, фелбамат и топирамат избирательно индуцируют печеночный метаболизм оральных контрацептивов, не влияя на контроль над рождаемостью.

Новые противосудорожные препараты

Механизмы действия противосудорожных препаратов

Этосуксимид ингибирует низкопотенциальные кальциевые каналы Т-типа в таламокортикальных нейронах. Аналогичное действие может оказывать вальпроат. Габапентин и прегабалин связываются с субъединицей α₂δ потенциалзависимых кальциевых каналов и могут снижать высвобождение глутамата в возбуждающих синапсах (точный механизм неизвестен). Леветирацетам связывается с рецепторами белка 2А синаптических везикул (SV2A) на везикулах, содержащих глутамат, где он, как считается, ингибирует высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (везикулярный экзоцитоз) и тем самым снижает синаптическую возбудимость. Ретигабин открывает потенциалзависимые калиевые каналы KCNQ2-5 (Kv7.2-Kv7.5) в пресинаптических нервных окончаниях и тем самым ингибирует высвобождение глутамата. Помимо действия на кальциевые и натриевые каналы, вальпроат может повышать проницаемость потенциалзависимых калиевых каналов, вызывая гиперполяризацию. Перампанел является мощным неконкурентным антагонистом AMPA-рецепторов, подтипа ионотропных рецепторов глутамата, которые являются первичными медиаторами синаптического возбуждения в центральной нервной системе. Фенобарбитал может блокировать глутаматные АМРА-рецепторы и его действие на потенциал-активируемые кальциевые каналы и GABA-хлорид-ионные каналы. Фелбамат блокирует рецепторы глутамата NMDA с избирательностью в отношении тех, которые содержат субъединицу GluN2B. Препарат также вызывает барбитуратоподобное усиление GABA. Возможные места действия топирамата включают потенциалзависимые натриевые каналы, подтипы рецепторов GABA_А и рецепторы глутамата АМРА.

Дифференциальная и персонализированная терапия эпилепсии

В каких случаях пациентам с эпилепсией рекомендовали прием карбамазепина и вальпроевой кислоты?

В течение многих лет карбамазепин считался терапией первой линии при фокальных приступах и стандартным лечением фокальной эпилепсии в клинических испытаниях, в то время как вальпроат, с его эффективностью широкого спектра, был и до сих пор рекомендуется в качестве терапии первой линии при фокальных приступах (генерализованные и неклассифицированные приступы). Большой мета-анализ, проведенный Marson et al. подчеркивает, что карбамазепин и вальпроат в целом схожи с точки зрения клинических исходов эффективности, переносимости и продолжительности приема препарата.

Какие препараты стоит использовать при лечении фокальных приступов эпилепсии?

Исследования пациентов с впервые возникшей фокальной эпилепсией показали, что ламотриджин, вигабатрин, топирамат и габапентин были лучше, чем карбамазепин, в отношении времени прекращения приступов. Ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбазепин, зонисамид и лакозамид имеют эквивалентную эффективность с карбамазепином и/или вальпроатом.

Стоит ли в настоящее время назначать больным эпилепсией фенобарбитал?

Фенобарбитал (или примидон) является основным препаратом у младенцев (при неонатальных судорогах) и альтернативой у взрослых.

Какие противосудорожные препараты могут способствовать неблагоприятному течению эпилепсии?

Фенитоин и карбамазепин эффективны, но могут ухудшить некоторые типы припадков при генерализованной эпилепсии, включая абсансную эпилепсию, ювенильную миоклоническую эпилепсию и синдром Драве. Вигабатрин, тиагабин, окскарбазепин и, возможно, габапентин являются другими препаратами, которые могут ухудшить эти типы припадков. Приступы у большинства пациентов с генерализованной эпилепсией легко контролируются соответствующими препаратами. Однако использование ламотриджина с немедленным и пролонгированным высвобождением следует рассматривать как дополнительную терапии для снижения частоты приступов при лекарственно-устойчивых GTCS у взрослых.

Почему при лечении эпилепсии важно адаптировать фармакологические механизмы действия противосудорожных препаратов к каждому пациенту персонально?

Учитывая уникальные механизмы фармакологического действия и фармакокинетические профили противосудорожных препаратов третьего поколения, FDA позволила экстраполировать эти препараты в качестве дополнительной терапии или монотерапии у лиц в возрасте старше четырех лет. FDA также одобрило эсликарбазепин и лакосамид (перорально только для детей) в качестве дополнительной или монотерапии, а также бриварацетам и перампанел в качестве монотерапии. Соответственно, бриварацетам, эсликарбазепин, лакозамид и перампанел также можно использовать при фокальной эпилепсии в качестве монотерапии второй линии. Тем не менее, следует рассматривать эти препараты в сравнении с ламотриджином. Препараты, используемые в качестве дополнительной терапии при фокальных приступах, включают габапентин, прегабалин, фелбамат, руфинамид, ценобамат, ретигабин и тиагабин.

Сравнительная эффективность противосудорожных препаратов

Ламотриджин

При каких вариантах эпилепсии ламотриджин оказался более эффективным препаратом чем карбамазепин и топирамат?

Клиническое исследование SANAD (2007) показало, что ламотриджин значительно лучше карбамазепина, габапентина и топирамата при лечении впервые возникших фокальных припадков у взрослых. Исследование SANAD II (2021) показало, что ламотриджин превосходит леветирацетам и зонисамид по времени до 12-месячной ремиссии и должен оставаться терапией первой линии у пациентов с впервые возникшей фокальной эпилепсией и должен быть стандартным лечением в будущих исследованиях. Kwan и Brodie также обнаружили, что прегабалин имеет аналогичную переносимость, но, по-видимому, уступает ламотриджину в лечении впервые возникшей фокальной эпилепсии.

Вальпроат

Какой противоэпилептический препарат чаще всего назначают при впервые возникшей генерализованной эпилепсии?

У пациентов с впервые возникшей генерализованной и неклассифицированной эпилепсией исследование SANAD (2007) показало, что вальпроат лучше переносится, чем топирамат, и более эффективен, чем ламотриджин, тогда как SANAD II (2021) предположил, что леветирацетам уступает вальпроату по времени действия до 12-месячной ремиссии. Два исследования подтверждают, что вальпроат является наиболее эффективным препаратом для лечения генерализованной или неклассифицированной эпилепсии. Вальпроат широко используется при миоклонических судорогах, например, при ювенильной миоклонической эпилепсии.

Какие противопоказания для лечения вальпроатом?

Однако вальпроат не следует назначать женщинам детородного возраста из-за его зависимого от дозы тератогенного профиля.

Этосуксимид

Какие показания к назначению этосуксимида?

Этосуксимид — препарат первой линии. Он часто используется при неосложненных абсансных припадках, если пациенты могут переносить его побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Какой период полувыведения этосуксимида и сколько раз его следует принимать в сутки?

Несмотря на длительный период полувыведения (около 40 часов), этосуксимид обычно вводят в два или даже три приема, чтобы свести к минимуму побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Вигабатрин

Можно ли использовать вигабатрин в качестве препаратов первой линии для лечения эпилепсии?

Вигабатрин менее эффективен, хотя и лучше переносится, чем карбамазепин с немедленным высвобождением и может не предлагаться; кроме того, профиль токсичности не позволяет использовать вигабатрин в качестве терапии первой линии.

Габапентин

С каким препаратом можно сочетать габапентин?

В рекомендациях AAN/AES указано, что габапентин, возможно, так же эффективен и лучше переносится, чем карбамазепин с немедленным высвобождением, и может рассматриваться вместе с ламотриджином в качестве монотерапии первой линии у пациентов в возрасте 60 лет и старше с впервые возникшей фокальной эпилепсией.