Арипипразол

Под какими торговыми марками продается арипипразол и к какой группе соединений он относится?

Арипипразол, первоначально известный как 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутилокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон (OPC-145967), продаваемый под названием абилифай (Abilify), арипризол, амдоал, ралотекс, зилаксера, является производным хинолинона, агониста ауторецепторов дофамина (DA).

Показания к назначению арипипразола

Какие основные показания для лечения арипипразолом?

Арипипразол считается атипичным антипсихотиком, который показал эффективность при лечении шизофрении и острых маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством (последнее утверждение с моей точки зрения спорно). Арипипразол эффективен при лечении не резко выраженных позитивных симптомов шизофрении и может ослаблять выраженность как негативных, так и когнитивных симптомов, по крайней мере, почти так же, как и другие атипичные нейролептики. Экспериментальные данные подтверждают гипотезу о том, что арипипразол может подавлять реакции, связанные с тревогой.

Почему в случаях резистентных форм шизофрении рекомендуется сочетание клозапина с арипипразолом?

Около одной трети пациентов с шизофренией слабо реагируют на лечение антипсихотиками, и таких больных называют «резистентными к лечению». Клозапин по-прежнему является "золотым стандартом" в этих случаях. Однако у 40-70% пациентов также не наблюдается достаточного улучшения при приеме клозапина. Большинство открытых и тематических исследований, а также описаний клинических случаев продемонстрировали положительное влияние комбинации арипипразола и клозапина на общую психопатологию и в некоторой степени на негативные симптомы. Другими важными факторами, которые могут быть связаны с недостаточным ответом, являются злоупотребление сопутствующими веществами, недостаточная продолжительность лечения и недостаточная дозировка.

Какие ферменты принимают участие в метаболизме арипипразола и клозапина?

Фармакокинетические взаимодействия между клозапином и арипипразолом, такие как влияние на уровни в плазме, маловероятны, учитывая, что арипипразол и клозапин метаболизируются различными изоформами цитохрома P450 (CYP), то есть CYP3A4 и CYP2D6 для арипипразола. Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3А4, и в некоторой степени изоферментом CYP2C19 и CYP2D6.

Почему с помощью арипипразола можно лечить зависимость от психоактивных веществ?

Благодаря уникальному механиму действия арипипразол также считается лекарством, заменяющим злоупотребление психостимуляторами. Вероятно, арипипразол может предотвращать двигательную гиперактивность, вызванную психостимуляторами и психотомиметическими препаратами, которые действуют по дофаминергическим или глутаматергическим механизмам. Отмечено, что все дозы арипипразола были эффективны в предотвращении моторных стимулирующих эффектов амфетамина и кокаина. Более того, более высокая доза также предотвратила эффекты кетамина и MK-801. Кроме того, арипипразол предотвращает стимулирующее действие этанола на двигательную активность, не влияя на двигательные нарушения, вызванные этим препаратом (снижение задержки падения при всех дозах). Однако арипипразол не влияет на эйфорические эффекты этанола.

Почему арипипразол можно назначать пациентам с аутизмом и синдромом Туретта?

Арипипразол показан для лечения раздражительности, связанной с аутистическим расстройством, у подростков в возрасте 5-17 лет (6-17 лет для арипипразола и 5-16 лет для рисперидона); сюда входят симптомы агрессии по отношению к другим, намеренные самоповреждения, вспышки гнева и быстрая смена настроения. Опыт нашей клиники (ООО "Психическое здоровье") показал эффективность терапии арипипразолом подростков с расстройствами аутистического спектра и синдромом Туретта. Во всех случаях целесообразность назначения арипипразола определялась по результатам оценки клинического профиля симптомов, объективных исследований (психоиммунологических и нейрофизиологических), а безопасность и эффективность терапии контролировалась с помощью определения концентрации арипипразола и его активного метаболита в крови пациентов (информированное согласие при необходимости давали родители пациента соответствующего возраста).

Фармакологическое действия арипипразола

В каких трактах дофамина сконцентрированы рецепторы D1 и D2?

Рецепторы класса D1 имеют самую высокую плотность в мезо-лимбической и мезо-кортикальной системах дофамина, в то время как самая высокая плотность рецепторов класса D2 находится в мезо-лимбической и нигро-стриатной системах этого трансмиттера. Внутри прилежащего ядра (NAc) области в вентральной части базальных ганглиев головного мозга, играющих важную роль в процессах мотивации и вознаграждения, рецепторы D1 и D2 являются наиболее типичными подтипами рецепторов DA, обнаруженными на гамкергических шиповатых нейронах (MSN) гамма-аминомасляной кислоты (GABA). И D1, и D2-подобные рецепторы обнаруживаются внутри префронтальной коры (PFC), но рецепторы D1 имеют более высокую плотность, чем рецепторы D2. В PFC рецепторы D1 и D2 преимущественно обнаруживаются на пирамидных клетках с некоторыми доказательствами наличия рецепторов DA на гамкергических интернейронах и на концах выступов DA от вентральной области покрышки (VTA) до PFC, которые, вероятно, являются ауторецепторами D2.

Как арипипразол влияет на рецепторы дофамина, серотонина, мускарина и гистамина?

Считается, что арипипразол стабилизирует активность дофамина и серотонина (5-HT) в прилежащем ядре (NAc), вентральной области покрышки (VTA) и лобной коре (FC), что позволяет контролировать позитивные, негативные и когнитивные симптомы при шизофрении. Благодаря частичному агонизму, он с высокой аффинностью связывается с дофаминергическими рецепторами D2 и D3 и серотонинергическими рецепторами 5-HT1A, а также действует как антагонист рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C. В отличие от других антипсихотических препаратов сродство арипипразола к мускаринергическим и гистаминергическим рецепторам H1 низкое.

В чем особенности действия арипипразола на рецепторы D2?

В отличие от других атипичных антипсихотиков, которые являются безусловными антагонистами D2, он также выступает как частичный агонист этого рецептора. Как серотонин, так и дофамин играют важную роль не только в патогенезе психозов, но также в поведении, связанном с отвращением, тревогой и паникой. Однако есть доказательства того, что арипипразол имеет уникальный фармакологический профиль на рецепторах D2, который выходит за рамки частичного агонизма и включает функционально селективные эффекты на внутриклеточные сигнальные пути. Было высказано предположение, что повышение дофамина в медиальной префронтальной коре (mPFC) после системного введения низких доз арипипразола (0,3-0,5 мг/кг) может быть опосредовано рецепторами 5-HT1A. В исследовании на животных арипипразол приводил к устранению дефицита угасания, предимпульсного торможения и социальной изоляции. Таким образом, арипипразол - это сравнительно новый атипичный антипсихотик, обладающий уникальным фармакологическим профилем, включая частичный агонизм D2 и функционально-селективные свойства. Для своей клинической активности как антипсихотика, арипипразол требует, чтобы уровень занятости рецепторов D2 составлял более 90%. В отличие от большинства антипсихотиков арипипразол может облегчать аверсивные состояния (отвращение).

Противовоспалительные эффекты арипипразола

Какое влияние оказывает арипипразол на иммунную систему?

По-видимому, арипипразол может также обладать противовоспалительными свойствами и возможно противовирусными, в частности, в отношении коронавируса.

Режим дозирования и сроки проявления эффекта

В какие сроки арипипразол и в каких дозах начинает проявлять свое действие при лечении шизофрении?

Постепенно разворачивая свое действие начиная после 2-х недель лечения, и постепенно наращивая свой эффект в течение следующих 4 недель арипипразол (в дозе 20-30 мг/кг/день) эффективен для ослабления как позитивных, так и негативных симптомов по сравнению с плацебо. При поддерживающей терапии после острого рецидива арипипразол более эффективен в лечении негативных симптомов, чем галоперидол, но столь же эффективен в лечении позитивных симптомов. Также было показано, что арипипразол очень эффективен для лечения положительных и отрицательных симптомов при резистентной к лечению шизофрении в дозе 30 мг/день.

В чем особенности действия депо-инъекций арипипразола по сравнению с пероральным введением?

Арипипразол можно вводить перорально (5-30 мг в день) или вводить в виде депо-инъекции для облегчения соблюдения пациентом режима лечения (400 мг/месяц). У людей период полувыведения арипипразола после перорального приема составляет примерно 60 часов. При пероральном приеме один раз в день (обычно в дозах от 15 до 30 мг/день) стабильные сывороточные концентрации могут быть достигнуты через 14 дней. После депо-инъекции арипипразола концентрации в плазме постепенно повышаются, достигая максимума через 5-7 дней. Концентрации в сыворотке от 150 до 300 нг/мл приводят к улучшению симптомов с минимальными побочными эффектами.

Сравнительная эффективность арипипразола в отношении других атипичных антипсихотиков

В чем отличия терапевтических эффектов арипипразола по сравнению с эффектами клозапином, оланзапином, рисперидоном и зипрасидоном?

Оценка качества жизни по шкале WHO-QOL-100 продемонстрировала значительную разницу в пользу арипипразола при сравнении с клозапином. Арипипразол может быть не таким эффективным, как оланзапин при купировании психоза, но имеет меньше побочных эффектов. Арипипразол по своей эффективности аналогичен рисперидону и несколько превосходит зипразидон. Однако арипипразол не так хорошо действует, как зипразидон, в борьбе с беспокойством и ажитацией. Ранние клинические испытания арипипразола у больных шизофренией показали антипсихотическую эффективность, сопоставимую с рисперидоном или галоперидолом.

Сравнение арипипразола с другими новыми атипичными антипсихотиками

В чем заключается отличие эффектов карипразина и арипипразола?

Новые атипичные нейролептики были разработаны в попытке повысить эффективность лечения и уменьшить побочные эффекты. К новым атипичным нейролептикам традиционно относят брекспипразол, карипразин и арипипразол, которые связываются с рецепторами 5-HT, а также действуют как частичные агонисты рецептора D2. Эти препараты отличаются друг от друга по аффинности связывания с DA и 5-HT рецепторами, эффективности лечения и профилям побочных эффектов. Карпипразин имеет более сильное сродство к рецепторам D2 и 5-HT1A по сравнению с арипипразолом и брекспипразолом. Когда пациенты с шизофренией оцениваются по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS), лечение арипипразолом приводит к наибольшему снижению баллов по сравнению с брекспипразолом и карипразином. Показано, что у арипипразола самый низкий уровень экстрапирамидной симптоматики среди брекспипразола и карпипразина, тогда как эти побочные эффекты является одним из наиболее частых симптомов при лечении карипразином.

Побочные эффекты арипипразола

Чем отличается арипипразол по своим побочным эффектам от оланзапина и рисперидона?

Препарат имеет благоприятный профиль побочных эффектов и небольшую склонность к развитию экстрапирамидного или метаболических синдромов. У арипипразола было меньше побочных эффектов, чем у оланзапина и рисперидона (таких как увеличение веса, сонливость, проблемы с сердцем, тремор и повышение уровня холестерина).

Какие общие побочные эффекты арипипразола?

Мета-анализ, проведенный Marder et al. (2003), показал, что общие побочные эффекты, возникающие при приеме арипипразола, включают сонливость, тошноту, рвоту, акатизию и головокружение. Ни один из этих побочных эффектов не считается распространенным и не зависит от дозы. Арипипразол показал несколько более выраженные экстрапирамидные симптомы и акатизию по сравнению с плацебо, но меньше, чем для галоперидола или рисперидона.

Какие побочные эффекты возникают чаще всего у больных на фоне лечения арипипразолом?

Согласно информации о назначении препарата Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, наиболее частыми побочными реакциями у взрослых пациентов в клинических испытаниях (≥10%) были тошнота, рвота, запор, головная боль, головокружение, акатизия, беспокойство и бессонница. Побочные эффекты, такие как тошнота, бессонница и возбуждение, чаще возникают при приеме арипипразола по сравнению с антипсихотическими первого поколения и плацебо.

Как часто у детей и подростков арипипразол вызывает экстрапирамидную симптоматику?

У детей и подростков арипипразол связан с увеличением частоты острых экстрапирамидных симптомов с вероятностью 17%.

Какие побочные эффекты арипипразола могут касаться мышц и зрения?

Недавно опубликованные сообщения о побочных эффектах арипипразола отметили отдельные случаи рабдомиолиза и преходящую миопию.

Какие побочные эффекты вызывает арипипразол у больных с кокаиновой зависимостью?

В литературе были сообщения об единичных случаях острой дистонии после однократного приема арипипразола, но это касалось пациентов, страдающих кокаиновой зависимостью. Арипипразол существенно не изменяет концентрацию пролактина в сыворотке крови и приводит к минимальным изменениям концентрации глюкозы натощак.

Почему на фоне терапии арипипразолом возможны обострения психоза?

В нескольких клинических отчетах описываются обострения симптомов психоза либо при лечении арипипразолом, либо при добавлении терапии арипипразолом к другим антипсихотикам. Можно полагать, что агонизм дофамина под действием арипипразола во время гиподофаминергического состояния, возникающего при одновременном назначении антипсихотиков, может привести к обострению бреда и галлюцинаций.

Может ли арипипразол вызвать "лекарственную манию"?

Еще одно редко регистрируемое, но важное нежелательное явление - это лекарственная мания. До сих пор было описано очень мало случаев, но потенциальная способность арипипразола вызывать маниакальные эпизоды - заслуживающий внимания феномен, который был описан при шизоаффективном расстройстве, при шизофрении, обсессивно-компульсивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство.

Побочные эффекты арипипразола во время беременности и после родов

Какие побочные эффекты арипипразола возможны при его приеме во время беременности и в послеродовом периоде? 

У беременных женщин и после родов на фоне терапииарипипразолом  может наблюдаться лактационная недостаточность.  Возможное объяснение заключается в частичном агонистическом эффекте арипипразола на тубероинфундибулярную дофаминергическую систему. Это препятствует высвобождению пролактина, что приводит к лактационной недостаточности. Клинические исследования подтвердили, что уровень пролактина может снижаться во время терапии арипипразолом

Фармакокинетика арипипразола

Какие ферменты принимают участие в метаболизме арипипразола?

Изоферменты цитохрома P450 (CYP) человека CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме арипипразола до дегидроарипипразола посредством дегидрирования, гидроксилирования и N-деалкилирования.

Почему с большой осторожностью следует сочетать арипипразол с пароксетином и флувоксамином?

Метаболизм арипипразола может быть снижен за счет комбинации арипипразола с лечением селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин и флувоксамин, из-за способности этих препаратов ингибировать CYP2D6 и CYP3A4. Было показано, что эти препараты снижают клиренс арипипразола, что важно, поскольку арипипразол часто используется в сочетании с данными лекарствами при лечении психотической депрессии и мании при биполярном расстройстве. Снижение доз рекомендовано людям, которые от природы являются слабыми метаболизаторами CYP2D6, и лицам, получающим препараты, ингибирующие CYP2D6 или CYP3A4.