5
Оценка: 5 (голосов: 1)

Введение

Почему психиатры избегают назначение бензодиазепинов?

Бензодиазепины классифицируются как препараты, имеющие низкую терапевтическую ценность (AGS, 2013). Поэтому в литературе рекомендуется лишь краткосрочное использование агонистов бензодиазепиновых рецепторов (Soyka M., et al., 2017), а при длительном использовании следует рассмотреть снижение дозы этих препаратов или прекращения приема.

Эпидемиология

Какой процент населения принимает бензодиазепины?

Более 10% взрослого населения сообщают об употреблении бензодиазепинов по рецепту в год в 2015-2016 годах, при этом распространенность и общий объем назначений этих препаратов выросли за последние два десятилетия (Bachhuber M., et al., 2013). Распространенность отпуска бензодиазепинов детям и молодежи колеблется от 0,2 до 9,8%, причем использование увеличивается с течением времени (Nielsen E., et al., 2017). Бензодиазепины включены в критерии Beers Американского гериатрического общества и также не рекомендуются для лечения тревоги или расстройств сна у детей, также считаются препаратами второй линии или краткосрочной дополнительной терапии для взрослых (Sateia M., et al., 2017). Среди злоупотребляющих бензодиазепинами 20,5% получили их непосредственно от врача, тогда как 53,0% получили их бесплатно от друга или родственника, 80,4% из которых, в свою очередь, получили их от врача (Blanco C., et al., 2015). Несмотря на свои риски и наличие более безопасных методов лечения первой линии тревожности и бессонницы, бензодиазепины являются одним из наиболее часто используемых классов лекарств, назначаемых почти 10% получателей Medicare (Maust D., et al., 2021).

Какое влияние оказывают демографические факторы на возникновение зависимости от бензодиазепинов?

Можно ли назначать бензодиазепины детям и подросткам до 18 лет?

Исследователи наблюдали увеличение выдачи бензодиазепинов с течением времени, причём чаще их использовали женщины и молодежь старшего возраста по сравнению с детьми младшего возраста (Alessi-Severini S., et al., 2014). Эти результаты отражают известные закономерности диагностики тревожного расстройства у детей и молодежи, с более высокой распространенностью среди женщин и типичным возрастом постановки диагноза в подростковым возрастом и юношеском возрасте.

Классификация бензодиазепинов

Как классифицируют бензодиазепины?

Бензодиазепины классифицируются с точки зрения периода полувыведения. Бензодиазепины короткого действия имеют средний период полувыведения 1-12 часов; промежуточного действия - 12-40 часов, а длительного действия - 40-250 часов. 5 периодов полураспада, как правило, необходимы для выведения препарата из организма, что значительно увеличивает количество часов, в течение которых препарат находится в организме. Другой способ классифицировать бензодиазепины - это относительная сила эффекта. Первые из этих препаратов имели низкую или среднюю активность. К ним относятся хлордиазепоксид (элениум) длительного действия, первый обнаруженный бензодиазепид, а также оксазепам и темазепам. Из-за их эффективности и относительно низкой токсичности они стали считаться препаратами первого ряда при таких состояниях, как бессонница и тревога. Позднее были обнаружены более эффективные бензодиазепины (алпразолам, лоразепам и клоназепам).

Показания к назначению бензодиазепинов

В каких случаях обычно принимают бензодиазепины?

Бензодиазепины часто используются для кратковременного лечения тревоги и бессонницы. Эти препараты также назначаются с целью расслабление мышц, облегчение от их склонности к спазмам, вызванной патологией центральной нервной системы и эпилепсии. Кроме того, эти препараты используются во время операции из-за их способности уменьшать выраженность тревоги. Иногда к новым бензодиазепинам относят алпразолам, клоназепам, феназепам и лоразепам.

Какие показания к назначению алпразолама, лоразепама, феназепама и клоназепама?

Новые бензодиазепины привели к новым показаниям и стали использоваться: в качестве лечения панических расстройств, дополнения к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина для лечения обсессивно-компульсивного расстройства и к антипсихотикам для лечения острой мании или возбуждения. Новые высокоэффективные бензодиазепины показали улучшенный терапевтический эффект, а также более быстрое начало действия, что делает их предпочтительными для большинства показаний. Однако с увеличением потенции возрастает риск нежелательных эффектов. Поэтому при назначении бензодиазепинов врачи должны учитывать индивидуальные свойства этих препаратов, такие как абсорбция, распределение, период полувыведения и растворимость в липидах.

Механизм фармакологического действия бензодиазепинов

Что из себя представляет гамма-аминомасляная кислота?

Гамма-аминомасляная кислота (GABA) является наиболее распространенным трансмиттером в центральной нервной системе. Она обнаруживается в высоких концентрациях в коре и лимбической системе. Эта кислота имеет ингибирующий характер и, таким образом, снижает возбудимость нейронов, оказывая успокаивающее действие на мозг.

Какие выделяют рецепторы гамма-аминомасляной кислоты?

Выделяют три рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (А, В и С). Рецептор GABA-А представляет собой лиганд-управляемый хлорид-селективный ионный канал. Рецепторный комплекс GABA-А состоит из 5 субъединиц гликопротеина, каждая из которых имеет несколько изоформ. Рецепторы GABA-А содержат 2 α-субъединицы, 2 β-субъединицы и 1 γ-субъединицу. Каждый рецепторный комплекс имеет 2 GABA-связывающих сайта, но только 1 бензодиазепин-связывающий сайт.

Где находится сайт связывания бензодиазепинов и какие изменения вызывают эти препараты в рецепторе GABA-A?

Сайт связывания бензодиазепина находится в специфическом кармане в месте спаривания (пересечения) субъединиц α и γ. Внутри α-субъединицы изоформ 1, 2, 3 и 5 находится остаток гистидина (H101, H101, H126 и H105 соответственно), который обладает высоким сродством к бензодиазепинам. Изоформы 4 и 6 α-субъединицы содержат остаток аргинина и не имеют сродства к бензодиазепинам, которые связываются с карманом, созданным субъединицами α и γ, и вызывают конформационные изменения в рецепторе GABA-A. Это изменение, в свою очередь, вызывает конформационные изменения в хлоридном канале рецептора GABA-А, который гиперполяризует клетку и объясняет ингибирующий эффект GABA во всей центральной нервной системе.

Как бензодиазепины влияют на различные типы рецепторов?

Бензодиазепины действуют как положительные аллостерические модуляторы в отношении рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA)-A. Рецептор бензодиазепинов был классифицирован на несколько типов на основе изоформ α-субъединицы и клинических эффектов, связанных с каждым типом.

Где сконцентрированы рецепторы бензодиазепинов?

Рецепторы бензодиазепинов 2 типа содержат изоформу α2 и опосредуют анксиолитическое и, в значительной степени, миорелаксацию. Эти рецепторы концентрированы в таких областях, как лимбическая система, двигательные нейроны и рог спинного мозга. Считается, что анксиолитические эффекты бензодиазепинов опосредуются через бензодиазепин 2-рецепторы, расположенные в лимбической системе, а миорелаксантные свойства опосредуют свое действие через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах.

Чем можно объяснить особенности терапевтического действия разных бензодиазепинов?

Не все бензодиазепины взаимодействуют с одним и тем же типом рецептора или с одинаковым сродством к конкретному рецептору. Эти различия в изоформах α-субъединиц, аффинности типа бензодиазепиновых рецепторов и расположении в центральной нервной системе объясняют различные эффекты различных препаратов этой группы.

Фармакокинетика и фармакодинамика бензодиазепинов

Что определяется под термином "фармакокинетика" препаратов?

Фармакокинетические свойства препарата определяют его начало и продолжительность действия. В частности, фармакокинетика описывает поглощение, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства (то есть то, что организм делает с лекарственным средством). Фармакокинетика (определение начала действия и продолжительности действия лекарственного средства) зависит от пути введения, абсорбции и объема распределения.

Что определяется под термином "фармакодинамика" препаратов?

Фармакодинамика описывает реакцию рецепторов на лекарство и механизм, посредством которого эти эффекты возникают (то есть то, что лекарство делает с организмом). Люди по-разному реагируют на одно и то же лекарство, и часто эти разные ответы отражают фармакокинетику и/или фармакодинамику у разных пациентов. Фармакодинамика и фармакологические эффекты лекарств описаны в терминах кривых доза-ответ, которые изображают взаимосвязь между дозой и полученным фармакологическим эффектом. Кривые доза-эффект предсказывают влияние препарата на пациента при увеличении дозы. Титрование препарата следует проводить исходя из ожидаемой фармакодинамики.

Что понимается под термином "период полувыведения" препарата?

"Период полувыведения" - это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме до 50% на этапе элиминации. Поскольку период полувыведения прямо пропорционален объему распределения и обратно пропорционален его клиренсу, заболевание почек и печени (измененный объем распределения и/или клиренс) влияет на период полувыведения. Период полувыведения не отражает время до восстановления от воздействия препаратов. Период полувыведения - это оценка времени, необходимого для снижения концентрации препарата в плазме вдвое. Приблизительно после 5 периодов полувыведения препарат почти полностью выводится из организма. Следовательно, накопление лекарственного средства вероятно, если интервалы дозирования меньше, чем этот период времени.

Какие существуют варианты введения препаратов бензодиазепинового ряда?

Бензодиазепины можно вводить в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных, сублингвальных, интраназальных или ректальных форм. Характеристики препарата, включая растворимость липидов, связывание с белками плазмы и размер молекул, влияют на объем распределения. С фармакологической точки зрения бензодиазепины обычно хорошо всасываются желудочно-кишечным трактом после перорального приема. После внутривенного введения бензодиазепины быстро распространяются в мозг и центральную нервную систему.

Какие факторы влияют на период полувыведения бензодиазепинов?

Предшествующие заболевания и возрастные изменения влияют на период полувыведения препарата, что особенно важно при применении бензодиазепинов.

Почему важно учитывать активные метаболиты бензодиазепинов?

Некоторые бензодиазепины оказывают дополнительное действие посредством производства активных метаболитов, что является важным фактором при назначении этих агентов. Мидазолам, один из препаратов этой группы короткого действия, не производит активных метаболитов. Однако диазепам - бензодиазепин пролонгированного действия, продуцирует активные метаболиты оксазепама, десметилдиазепама и темазепама. Эти метаболиты еще больше увеличивают продолжительность действия препарата и являются фактором, который следует учитывать при лечении некоторых групп пациентов, особенно пожилых людей и пациентов с обширными заболеваниями печени.

Побочные эффекты бензодиазепинов

В чем заключается опасность бесконтрольного и длительного приема бензодиазепинов?

Использование бензодиазепинов осложняется большим риском неправильного приема (в некоторых странах они выдаются без рецепта), в больших количествах, чаще или дольше, чем предписано, или по причине, отличной от назначения врача, а также риском развития расстройств, связанных с употреблением этих транквилизаторов (зависимость, ухудшение памяти, сосудистые поражения мозга, нарушения координации движений и пр.). Они также связаны с увеличением дорожно-транспортных происшествий, высокой распространенности употребления других психоактивных веществ, появления расстройств настроения и тревожных расстройств (Blanco C., et al., 2013). Более того, хотя эти препараты иногда используются кратковременно в сочетании с антидепрессантами для лечения тревожного расстройства, такая практика не рекомендуется лицам моложе 18 лет, причем, бензодиазепины не рекомендуются в качестве терапии при любом психическом расстройстве у детей (Katzman M., et al., 2014).

Какие общие побочные эффекты бензодиазепинов?

Бензодиазепины с высокой растворимостью в липидах имеют более высокие скорости поглощения и более быстрое наступление клинических эффектов, чем с низкой растворимостью в липидах. Общие побочные эффекты среди всех бензодиазепинов включают сонливость, вялость и усталость.

Какое влияние оказывают бензодиазепины на систему дыхания?

Некоторые люди для того, чтобы справиться с чувством тревоги и паническими атаками начинают принимать транквилизаторы бензодиазепинового ряда (феназепам, диазепам, альпразолам, клоназепам и др.). Однако, эти препараты вызывают респираторные депрессорные эффекты, которые особенно выражены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Если учесть тот факт, что феназепам, как и другие бензодиазепины особенно опасен у пожилых людей, становится понятным, что он крайне опасен для пациентов с COVID-19.

Почему прием бензодиазепинов повышает риск смертности?

После опиоидов бензодиазепины являются препаратами, наиболее часто вызывающим смертность от передозировки.

Какие факторы необходимо учитывать при терапии бензодиазепинами?

Толерантность, зависимость, возрастные физиологические изменения и лекарственные взаимодействия - все это важные факторы, которые необходимо учитывать в процессе терапии бензодиазепинами. У любого пациента, принимающего бензодиазепины, лечащий врач должен тщательно оценить риски и преимущества подобного лечения, пациенты с высоким риском, например, лица пожилого возраста или пациенты, страдающие легочной, печеночной или почечной недостаточностью, требуют особой осторожности и знания фармакологии бензодиазепинов.

Почему у больных, принимающих бензодиазепины нарушена память?

Рецептор бензодиазепинов-1 содержит изоформу α1 и в большом количестве сконцентрирован в коре, таламусе и мозжечке; отвечает за седативный эффект бензодиазепинов и антероградную амнезию, а также за некоторые противосудорожные эффекты диазепама. 60% рецепторов GABA-А содержат субъединицу α1. Следовательно, амнезия является распространенным побочным эффектом бензодиазепинов, поскольку большинство рецепторов GABA-A содержат рецептор бензодиазепиновый рецептор 1, ответственный за амнезию. Основным фактором в прогнозировании риска амнезии является растворимость липидов; чем выше растворимость липидов, тем выше риск развития амнезии.

Какое влияние оказывают бензодиазепины на кратковременную память?

Сенсорная и кратковременная память, кажется, не затрагиваются при использовании бензодиазепинов. Долгосрочная память, с другой стороны, подвержена влиянию бензодиазепинов. Подкатегории долговременной памяти являются явными (намеренные, сознательные воспоминания) и неявными (бессознательные, непреднамеренные воспоминания). Внутри явной памяти находится подкатегория, называемая эпизодической памятью; это воспоминания о событиях, пережитых лично, включая вспоминание и распознавание информации, такой как слова, истории, картинки и т. д. Бензодиазепины ухудшают эпизодическую память. Другой тип явной памяти - это семантическая память; оно включает в себя хранимые знания такой информации, как речь и правила, которые не нужно запоминать в каком-либо конкретном контексте. Семантическая память не нарушается бензодиазепинами. Неявная память также ухудшается на фоне бензодиазепинов, но не так, как явная память. Многочисленные исследования по оценке нарушений памяти, вызванных бензодиазепинами, продемонстрировали «дифференциальный временной ход» нарушений, вызванных этими препаратами в неявной и явной памяти. Это означает, что нарушения в неявной памяти имеют тенденцию совпадать с пиковыми уровнями бензодиазепинов в плазме и не длятся так долго, как нарушения в явной памяти. Нарушения в явной памяти возникают раньше (в связи с приемом лекарств) и длятся дольше, чем неявные нарушения памяти. Две гипотезы были предложены для объяснения этого наблюдения: (1) нарушения в неявной памяти требуют относительно более высоких уровней лекарственного средства в сыворотке, чем явные нарушения памяти, и (2) специфический тип рецептора бензодиазепинов активируется только при более высоких уровнях лекарственного средства, делая этот рецептор частично ответственным за неявные нарушения памяти. Таким образом, бензодиазепины ухудшают долговременную память, более конкретно, антероградную память (амнезия для событий, происходящих после побуждающего события- абсорбция лекарственного средства). В настоящее время ни одна литература не подтверждает каких-либо существенных доказательств того, что бензодиазепины вызывают ретроградную амнезию (амнезия событий, происходящих до приема бензодиазепинов). В периоперационном периоде бензодиазепины используются специально для их амнезийных свойств, но почти во всех других случаях амнезия является нежелательным побочным эффектом. Хотя амнезия может возникать у любого пациента, она вызывает особую тревогу у стареющего населения. Эта проблема может привести к накоплению токсичных бензодиазепинов и продуктов их распада, в результате чего могут проявиться заболеваемость и даже смертность. Во многих случаях пациент, которому назначили бензодиазепины при показаниях (например, беспокойство, мышечные спазмы или нарушения сна) в дозе, которая, по-видимому, является безопасной, испытывает серьезные нарушения памяти или спутанность сознания уже после нескольких доз. Этот эффект возникает потому, что многие бензодиазепины относительно медленно выводятся из организма из-за их липофильных свойств, и они накапливаются в жировых тканях. Поэтому, принимая даже небольшую, стандартную дозу пациент, может иметь значительную потерю памяти. Пациент может быть не в состоянии узнать близких и/или друзей и может испытывать трудности с запоминанием значительных фрагментов жизни, иногда даже до нескольких лет. Когнитивные нарушения могут также ограничивать способность пациента работать эффективно.

Почему прием бензодиазепинов способствует склонности к сексуальному насилию?

Другим нежелательным потенциальным последствием, которое может возникнуть в результате амнезии, вызванной бензодиазепинами, является сексуальное насилие. Как правило, сексуальное насилие происходит с вероятностью 64/100 000 женщин в год. Многие из этих случаев происходят при введении фармакологического препарата (например, препарата для изнасилования на свидании), некоторые из которых являются бензодиазепинами. Этот сценарий чаще всего происходит в сочетании с употреблением алкоголя, когда пациент сознательно принимает бензодиазепин или когда нападавший тайно поместил препарат в напиток жертвы. Последнее обычно называют сексуальным посягательством с применением наркотиков. В одном случае женщина принимает алкогольный напиток, в котором ей неизвестно содержалось 1 мг флунитразепама. Впоследствии она может подвергнуться сексуальному насилию и из-за антероградного эффекта амнезии флунитразепама не помнит этого события.

Почему на фоне приема бензодиазепинов может возникать расторможенность?

Другим касающимся эффекта накопления токсичных бензодиазепинов и их метаболических побочных продуктов является потеря ингибирования или расторможенность, которая может привести к тому, что человек будет вести себя не в свойственной ему манере, попадая в опасные ситуации из-за нарушенного понимания риска. Распространенные сценарии включают сексуальное поведение с высоким риском и безрассудное вождение. Одно исследование показало, что использование бензодиазепинов примерно вдвое увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий. Кроме того, автомобильные исследования показали, что ослабляющие эффекты бензодиазепинов и родственных соединений могут все еще присутствовать после 1 недели ежедневного лечения (продемонстрировано для диазепама, лоразепама, альпидема и суриклона), хотя может развиться толерантность.

Может ли на фоне приема бензодиазепинов возникнуть делирий?

Опасным неблагоприятным эффектом бензодиазепинов, обычно наблюдаемым в условиях интенсивной терапии, является делирий, острое помрачение сознания, характеризующееся нарушением внимания и когнитивной сферы, галлюцинациями и др. Бензодиазепины увеличивают риск делирия, особенно у пожилых пациентов в отделении интенсивной терапии. Исследования продемонстрировали удивительную 78-87% частоту делирия у пожилых пациентов в отделении интенсивной терапии. Делирий - серьезная проблема, которая может привести к увеличению смертности и продолжительному пребыванию в больнице. Заболеваемость и смертность увеличиваются, потому что риск внутрибольничных инфекций увеличивается, чем дольше пациент находится в больнице. Одно исследование показало, что бензодиазепины, назначенные до поступления в реанимационное отделение, были связаны с делирием в течение первых 48 часов после поступления.

Режим дозирования бензодиазепинов

Какие дозы бензодиазепинов предпочтительны для лечения тревоги?

При более высоких дозировках могут наблюдаться нарушение двигательной координации, головокружение, невнятная речь, ухудшение зрения, перепады настроения и эйфория, агрессия и возбуждение в некоторых случаях. Бензодиазепины медленно выводятся из организма, поэтому повторные дозы в течение длительного периода могут привести к значительному накоплению в жировых тканях. Таким образом, некоторые симптомы продолжительного лечения бензодиазепинами (нарушение мышления, дезориентация, замешательство, невнятная речь) могут появляться со временем. Толерантность, зависимость и абстинентный синдром — это неблагоприятные последствия, связанные с длительным использованием этих препаратов.

Взаимодействие бензодиазепинов с другими препаратами

Как бензодиазепины взаимодействуют с другими препаратами?

Взаимодействие с другими препаратами, особенно психотропными, — еще одна проблема бензодиазепинов. Они метаболизируются в печени через систему цитохрома p450, а затем глюкуронидируются и выводятся почками. Препараты, которые ослабляют (пероральные противозачаточные таблетки, противогрибковые и некоторые антибиотики) или потенцируют (карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой) ферменты цитохрома p450, либо увеличивают, либо уменьшают период полувыведения бензодиазепинов соответственно. Серьезные побочные эффекты могут возникнуть, когда бензодиазепины вводят с другими лекарственными средствами, такими как опиоиды. В сочетании с опиоидами сердечно-сосудистые и гемодинамические нарушения становятся более значительными. Влияние угнетения дыхания на самопроизвольную вентиляцию резко возрастает, когда опиоиды используются в сочетании с бензодиазепинами, и эти эффекты зависят от дозы. Респираторные депрессорные эффекты также преувеличены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Раздражение вен может происходить с диазепамом и лоразепамом; оба средства обычно вводятся в условиях стационара или паллиативной помощи в виде внутривенных препаратов. Другие лекарства, в том числе опиоиды, алкоголь и безрецептурные средства для сна, могут оказывать аддитивное или синергетическое действие на центральную нервную систему и дыхательную функцию.

Бензодиазепины в пожилом возрасте

Какие особенности бензодиазепинов следует учитывать при лечении больных пожилого возраста?

С возрастом у людей наблюдается постоянное снижение функции гомеостатических механизмов в организме, особенно центральной нервной системы, печени и почек. Исследования показали, что в зависимости от старения происходят многочисленные изменения в центральной нервной системе, включая гибель нейронов и их замену пролиферирующими глиальными клетками, снижение внутриклеточных ферментов и уменьшение дендритных синапсов. Физиологические изменения старения в печени приводят к длительному клиренсу лекарств. Снижение почечной функции начинается после 40 лет со скоростью примерно 1% в год или снижением клиренса креатинина на 1 мл/мин/год. В совокупности эти связанные со старением физиологические изменения особенно важны с точки зрения накопления бензодиазепинов.

Почему у пожилых людей, принимающих бензодиазепины, часто наблюдаются переломы и дезориентация?

В целом, повышенная чувствительность к бензодиазепинам включает дезорганизацию мышления и дезориентацию, что усиливает более опасное воздействие этих препаратов на пожилых людей по сравнению с молодыми. Эта повышенная чувствительность напрямую связана с накоплением бензодиазепинов и связанных с ними активных метаболитов. У пожилых людей в последующем увеличивается интенсивность и продолжительность бензодиазепин-опосредованных ответов. Использование агонистов бензодиазепиновых рецепторов представляет серьезную опасность для здоровья пожилых людей, включая падения, переломы, зависимость и когнитивные нарушения (Lucchetta R., et al., 2018).

Почему бензодиазепинами нельзя лечить пожилых людей?

Существует консенсус относительно необходимости сокращения использования бензодиазепинов у пожилых людей.

Токсичность бензодиазепинов

Как проявляется токсичность бензодиазепинов?

Когнитивные нарушения — это широкий термин, который охватывает несколько симптомов индуцированной бензодиазепинами токсичности центральной нервной системы, таких как антероградная амнезия, седативный эффект, сонливость, двигательные нарушения, невнимательность и атаксия. Эти симптомы обычно более выражены у пожилых людей из-за метаболических изменений, связанных с нормальным старением. Последствия когнитивных нарушений могут привести к серьезным последствиям, включая повышенный риск падений, а также более высокий уровень дорожно-транспортных происшествий. Травма является одной из основных причин смерти среди пожилых людей, причем большинство смертельных травм является результатом падений. В дополнение к когнитивным нарушениям, легко формируется риск зависимости. Симптомы абстиненции обычно наблюдаются после внезапного прекращения приема, особенно в более высоких дозах.

Прекращение приема бензодиазепинов

К чему приводит неправильное прекращение приема бензодиазепинов?

Прекращение приема бензодиазепинов связано с абсолютным увеличением случаев не смертельных передозировок, суицидальных мыслей и обращений в отделения неотложной помощи. Принято считать, что прекращение приема бензодиазепинов уменьшает риск побочных эффектов (этого не происходит в случае длительного прекращения приема опиоидов по рецепту). Фактически, прекращение лечения может быть особенно опасно для бензодиазепинов: психологически, поскольку многие пациенты находят печальную перспективу прекращения лечения тревоги и физиологически, из-за продолжительной физической зависимости и возможности абстиненции, включая судороги (Pétursson H., 1994).

Как отменять бензодиазепины?

Типичные симптомы отмены включают беспокойство, нарушение сна и нервозность (Huff C, et al., 2023). Безопасное сокращение использования бензодиазепинов, особенно у пожилых людей, часто требует постепенного снижения дозы, а цели, ориентированные на пациента, не всегда могут заключаться в полном прекращении приема. В одном из исследований из пациентов, которые говорили о бензодиазепинах, треть обсудили отмену назначения, а 26% инициировали постепенное снижение дозы. Эти результаты показывают, что взаимодействие пациента и врача является основным препятствием для отмены назначения бензодиазепинов в условиях первичной медицинской помощи и что для преодоления инертности врачей могут потребоваться более интенсивные меры (Chae S., et al., 2025). Риск возникновения симптомов отмены становится низким, если снижение дозы составляет менее 25% в неделю.

Отдельные бензодиазепины

Алпразолам

В чем заключается специфика механизма действия алпразолама и какие побочные эффекты он вызывает?

Алпразолам представляет собой высокоэффективный бензодиазепин короткого действия с периодом полувыведения 6-27 часов. Алпразолам впервые был изучен для использования при панических расстройствах, и было доказано, что он при этом хорошо переносится и эффективен. Алпразолам обычно назначают при панических расстройствах и тревожности. Рекомендуемая доза при тревоге начинается с таблеток по 0,25-0,5 мг, вводимых внутрь 3 раза в день. Максимальная рекомендуемая суточная доза алпразолама, как анксиолитика, не должна превышать 4 мг. При панических расстройствах рекомендуется использовать одну и ту же форму таблеток и путь введения в максимально рекомендуемый. Общая проблема алпразолама — беспокойство и тревога, возникающие в период отмены препарата, возникающее при резком прекращении приема препарата из-за короткого периода полувыведения.

Клоназепам

Какой механизм действия клоназепама и какие побочные эффекты он вызывает?

Клоназепам можно считать вторым высокоэффективным бензодиазепином. Клоназепам ведет себя как агонист GABA-А-рецептора, как высокоэффективный пролонгированный препарат, а также как агонист серотонина. Клоназепам обладает противосудорожным и анксиолитическим действием. Одно исследование показало, что клоназепам, по крайней мере, так же эффективен, как литий, для лечения острой мании. В сочетании с блокаторами обратного захвата серотонина клоназепам, по-видимому, ускоряет реакцию лечения на паническое расстройство. В другом исследовании клоназепам зарекомендовал себя как эффективный для лечения панических расстройств, как алпразолам, но прекращение не вызывает симптомы отмены из-за длительного периода полувыведения клоназепама. Поскольку клоназепам проявляет низкую растворимость в липидах, он менее вероятно вызывает антероградную амнезию по сравнению с другими высокоэффективными бензодиазепинами. Например, клоназепам вдвое менее растворим в липидах, чем алпразолам, поэтому побочные эффекты у пациентов с амнезией снижаются. Клоназепам также имеет относительно более низкую аффинность связывания с рецепторами GABA-А, чем другие высокоэффективные препараты этой группы. Клоназепам, применяемый для лечения панических расстройств, следует начинать с дозы таблеток по 0,25 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение 3 дней, после чего дозу следует увеличить до таблеток по 0,5 мг два раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 1-4 мг. Для лечения судорожных расстройств взрослым следует начинать с таблеток по 0,5 мг, принимаемых перорально 3 раза в день. В педиатрической популяции, начиная с дозы 0,01-0,03 мг/кг, рекомендуется перорально разделить на 2 или 3 дозы. Максимальная доза в этой популяции не должна превышать 0,1-0,2 мг/кг в 3 приема.

Диазепам

Какой механизм действия диазепама и какие побочные эффекты он вызывает?

Диазепам представляет собой бензодиазепин средней активности длительного действия, который используется в качестве противосудорожного средства и для анксиолиза, седации и миорелаксации. Диазепам, один из наиболее распространенных бензодиазепинов, используемых при тревоге, доступен в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных и ректальных гелевых форм. Диазепам с одинаковым сродством взаимодействует со всеми бензодиазепин-чувствительными рецепторами в центральной нервной системе.

Как связана дозировка диазепама с показаниями для его приема?

Анксиолитические эффекты наблюдаются при низких дозах из-за взаимодействия диазепама с α2-содержащими рецепторами в лимбической системе. В более высоких дозах диазепам может обеспечивать миорелаксацию в дополнение к анксиолизу; миорелаксантный эффект главным образом опосредуется через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах и в меньшей степени через взаимодействие с α3-содержащими рецепторами. Конечно, при более высоких дозах также отмечается седация и антероградная амнезия, но эти эффекты являются α1-опосредованными. Диазепам уникален тем, что его метаболизм в печени вырабатывает активные метаболиты оксазепама, темазепама и десметилдиазепама, каждый из которых оказывает свое собственное действие. Эти метаболиты и их действия объясняют длительный период полувыведения диазепама, который увеличивается приблизительно на 1 час для каждого года в возрасте старше 40 лет (например, период полувыведения диазепама у 75-летнего ребенка составляет приблизительно 75 часов). Таким образом, при назначении этого препарата клиницисты должны учитывать потенциальные побочные эффекты, связанные с накоплением активного метаболита, такие как передозировка и антероградная амнезия. Эти побочные эффекты могут быть серьезными и продолжительными, особенно у пожилых людей и у лиц с нарушениями функции печени или почек. Для внутривенного введения диазепам должен быть приготовлен в растворе с пропиленгликолем, чтобы быть водорастворимым.

В каких дозах диазепам может купировать состояние тревоги и эпилептический статус?

Диазепам, применяемый при тревоге, может быть назначен в виде 2-10 мг перорально 2-4 раза в день в зависимости от тяжести симптомов и возраста пациента. Обе внутримышечные и внутривенные формы также доступны для анксиолиза и должны вводиться в дозах 2-10 мг каждые 3-4 часа, в зависимости от тяжести симптомов и возрастных факторов. В качестве дополнения к антисудорожной терапии или для расслабления мышц рекомендуется принимать по 2-10 мг перорально до 4 раз в день. При эпилептическом статусе врачи первоначально вводят 5-10 мг внутривенно каждые 15 минут до максимальной дозы 30 мг. При необходимости эту дозу можно повторить через 2-4 часа.

Феназепам

К какому классу бензодиазепинов относится феназепам?

Феназепам относится к бензодиазепинам короткого периода выведения, поэтому сравнительно быстро вызывает зависимость.

Выводы

Негативные аспекты приема бензодиазепинов, особенно при длительном приеме, доминируют над позитивными, что говорит о необходимости ограничить их применение.

Литература

AGS Choosing Wisely Workgroup. American Geriatrics Society identifies five things that healthcare providers and patients should question. J Am Geriatr Soc. 2013. Apr;61(4):622-31

Alessi-Severini S, Bolton JM, Enns MW, Dahl M, Collins DM, Chateau D, et al. Use of benzodiazepines and related drugs in Manitoba: a population-based study. CMAJ Open. 2014;2:E208-16.

Bachhuber MA, Hennessy S, Cunningham CO, Starrels JL. Increasing benzodiazepine prescriptions and overdose mortality in the United States, 1996-2013.

Blanco C, Rafful C, Wall MM, Jin CJ, Kerridge B, Schwartz RP. The latent structure and predictors of non-medical prescription drug use and prescription drug use disorders: A National Study. Drug and alcohol dependence. 2013

Blanco C, Iza M, Rodríguez-Fernández J, Baca-García E, Wang S, Olfson M. Probability and predictors of treatment-seeking for substance use disorders in the U.S. Drug Alcohol Dep 2015;149(1):136-144

Chae S., et al. Evaluation of a Benzodiazepine Deprescribing Quality Improvement Initiative for Older Adults in Primary Care. J Am Geriatr Soc. Author manuscript; available in PMC 2025 Apr 1.

Huff C, Finlayson AJ, Foster DE, Martin PR. Enduring neurological sequelae of benzodiazepine use: an Internet survey. Ther Adv Psychopharmacol. 2023;13:20451253221145561

Katzman MA, Bleau P, Blier P, Chokka P, Kjernisted K, Van Ameringen M, et al. Canadian clinical practice guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and obsessive-compulsive disorders. BMC Psychiatry. 2014;14(Suppl 1):1.

Nielsen ES, Rasmussen L, Hellfritzsch M, Thomsen PH, Nørgaard M, Laursen T. Trends in off-label prescribing of sedatives, hypnotics and antidepressants among children and adolescents - a danish, Nationwide Register-Based study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017;120:360-7

Published in final edited form as: J Am Geriatr Soc. 2024 Apr; 72(4): 1234-1241.

Lucchetta RC, da Mata BPM, Mastroianni PC. Association between development of dementia and use of benzodiazepines: a systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy. 2018;38(10):1010-1020

Maust DT, Kim HM, Wiechers IR, Ignacio RV, Bohnert ASB, Blow FC. Benzodiazepine Use among Medicare, Commercially Insured, and Veteran Older Adults, 2013-2017. J Am Geriatr Soc. 2021. Jan;69(1):98-105.

Pétursson H. The benzodiazepine withdrawal syndrome. Addiction. 1994;89(11):1455-1459.

Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med. 2017;13:307-49

Soyka M. Treatment of benzodiazepine dependence. Engl J Med. 2017;376:1147-1157.