Блокаторы потенциал-зависимых каналов кальция

История 

Как давно стали использовать блокаторы каналы кальция в медицине?

Блокаторы кальциевых каналов используются для лечения гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний более 40 лет. Интерес к этим препаратам  в психиатрии, особенно при лечении биполярного расстройства, возник почти так же давно. Известна роль ионного кальция в функции нейронов и токсичности по отношению к ним, его предполагаемое участие в регуляции настроения и кальций-модулирующие эффекты лития.  

Потенциал-зависимые каналы кальция

Где находятся каналы кальция и , что общего между ними и каналами натрия и калия?

Кальциевые каналы расположены в большом количестве на мембране возбудимых клеток, причем Ca , Na и К - каналы , вероятно, формируются из одного и того же семейства генов. . 

Какую роль играют каналы кальция в функциональной активности клеток?

Большая часть клеток поддерживают очень низкую концентрацию Са2+ ( 1 мкМ) , по сравнению с концентрацией внеклеточного Са2+ ( 1-5 мМ). Кальций с одной стороны выступает , как переносчик заряда деполяризации, а с другой - является внутриклеточным посредником , своего рода универсальным трансмиттером. Кальциевые каналы управляются различными нейромедиаторами и гормонами, которые действуют через рецепторные белки мембраны. Они изменяют высвобождение  АМФ и , таким образом, вызывают фосфорилирование канала.

Выделяют следующие функции каналов кальция: 

• поступление ионов кальция в цитоплазму через мембраны возбудимых клеток и обеспечение его постоянной концентрации внутри клеток
• сдвиг мембранного потенциала клетки (перенос электрического заряда через мембрану, участие в электрогенезе )
• активация множества реакций внутри клетки , например, сократительных белков
• активация медиаторов и гормонов
• формирование кратковременных и долговременных форм пластичности синапсов в центральной нервной системе
• регуляция экспрессии генов 

Какая структура каналов кальция?

Каналы кальция содержат образующую поры субъединицу α1, сопровождаемую β и обычно α2δ вспомогательными субъединицами. Субъединицы γ также описаны, но фактически не являются частью большинства каналов кальция.

В чем заключаются особенности классификации каналов кальция?

Номенклатура каналов кальция достаточно сложна, причем, они сгруппированы в «типы» на основании своих свойств (например, L-тип относится к сильным и длительным токам), которые, в свою очередь, в значительной степени определяются составной субъединицей α1. 

На какие типы каналов действуют бензотиазепины, фенилалкиламины, дегидропиридины?

Блокаторы каналов кальция представляют собой структурно разнообразный класс. Основными подтипами являются бензотиазепины (например, дилтиазем), фенилалкиламины (например, верапамил) и дигидропиридины (которые включают в себя другие блокаторы каналов кальция, причем, большинство из них, используемых в настоящее время). Известно большое количество модификаций кальциевых каналов и высокоспецифичных и применяемых в клинике блокаторов кальциевых каналов. Выделяют кальциевые каналы плазматической мембраны ( поступление в цитоплазму внеклеточного кальция) и внутриклеточных органелл  (кальций во внутриклеточных структурах - гладкий эндоплазматический ретикулум).Описаны два основных типа лигандозависимых Ca - каналов: инозинолтрифосфатные и рианодиновые. К блокаторам L - типа Са - каналов относятся: нимодипин, верапамил, тетрандипин, тилтиазем , D- 600, этанол , ионы Cd, токсин морской змеи ( GVIA). Блокаторами N - типа Са - каналов являются: GVIA, ионы Сd, Ni, Co, La, Sn. Р- тип каналов блокируется ядом воронковых пауков, пептидным токсином FTX дельта - агатотоксином ( IVA)  и ионами Cd, Co, La.

Различают:

• транзитные, кальциевые каналы низкого порога ( Т - тип), их свойства сходны со свойствами натриевых каналов ( переносчики зарядов) ,
• кальциевые каналы длительного действия ( L - тип), осуществляющие перенос кальция в клетку,
• промежуточные каналы ( N - тип), которые обнаруживаются в пресинаптических областях аксонов ,
• P - тип -  каналов высокого порога, обнаруженный в клетках Пуркинье мозжечка,
• Q - тип ( тип каналов высокго порога).
• тип Ca - каналов - "R- каналы". 

Какая основная мишень в центральной нервной системе каналов кальция?

Каналы кальция L-типа являются основной мишенью блокаторов этого типа каналов, при этом CACNA1C (CaV1.2) и CACNA1D (CaV1.3) считается основными подтипами, экспрессируемыми в мозге и, следовательно, имеющими наибольшую значимость в психиатрии (Zamponi G., et al., 2015).

Какую роль играют каналы кальция в регуляции настроения и состояния когнитивной сферы?

Исследования на генетически модифицированных животных показывают, что потенциал-зависимые каналы кальция L-типа влияют на когнитивные функции, настроение, эмоции и вознаграждение (Kabir Z., et al., 2016), причем, некоторые эффекты специфичны для развития сопровождаются изменениями пластичности синапсов и генеза нейронов. Также появляется доказательства того, что блокаторы каналов кальция центрального действия влияют на аналогичные процессы, включая формы памяти и пластичности нервной системы.

Какие наследственные синдромы связаны с генетическими дефектами каналов кальция? 

Выявлены врожденные заболевания , связанные с генетическими дефектами Cа - каналов скелетных мышц ( кальциевые каналопатии), в частности,  злокачественная гипертермия и миопатия центрального стержня. Нейрональные кальциевые каналопатии формируются за счет нарушения возбудимости нейронов : 

• эпизодическая атаксия 2- го типа
• спиноцеребеллярная атаксия - 6 типа
• семейная гемиплегическая мигрень.
• врожденная стационарная ночная слепота 

Блокаторы каналов кальция в иммунологии

Какие аутоиммунные заболевания связывают с нарушениями функций каналов кальция? 

Отмечены дисфункции Са - каналов при таких аутоиммунных заболеваниях , как миастенический синдром Ламберта - Итона и амиотрофический латеральный склероз.

Блокаторы каналов кальция в кардиологии

Какие классы препаратов снижают артериальное давление?

К основным классом препаратов, снижающих артериальное давление относятся блокаторы кальциевых каналов, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II и β-блокаторы.

Когда блокаторы каналов кальция стали использоваться в кардиологии?

Блокаторы кальциевых каналов широко используются для лечения гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний в течение 40 лет. При сердечно-сосудистых заболеваниях используются такие блокаторы каналов кальция, как дилтиазем, нифедипин, нимодипин, верапамил и амлодипин.

Чем отличаются эффекты блокаторов каналов кальция на проявления гипоксии?

Верапамил, галлопамил и нимодипин приводили к значительному увеличению времени переносимости гипоксии; фендилин и бепридил показали небольшое увеличение; бенциклан и прениламин были неэффективными; циннаризин и дилтиазем несколько сокращали время переносимости гипоксии, как и флунаризин в низких дозах (Cartheuser C. F., 1988).

Блокаторы каналов кальция в психиатрии

Какая связь между использованием каналов кальция в психиатрии и генетическими исследованиями психических расстройств?

Наиболее серьезным стимулом, возобновившим интерес современных психиатров к потенциал-зависимым каналам кальция, стало открытие того, что они являются частью архитектуры генетического риска для ряда психических расстройств. Первоначальное открытие здесь касалось ассоциации полиморфизма внутри CACNA1C в раннем исследовании ассоциаций полного генома пациентов с биполярным расстройством (Heyes S., et al., 2015). Есть также некоторые доказательства наличия редких вариантов психоневрологических расстройств, в некоторых каналов кальция, в частности, мутаций в CACNA1C, которые вызывают синдром Тимоти - расстройство, характеризующееся аритмиями, синдактилией и аутизмом.

Почему блокаторы каналов кальция стали применяться в психиатрии?

Интерес к возможности того, что блокаторы каналов кальция могут иметь ценность в психиатрии, особенно при лечении биполярного расстройства, возник почти 40 лет назад. Это положение отражает несколько факторов, в том числе роль ионного кальция в функциональной активности нейронов и токсичности по отношению к ним, а также его предполагаемое участие в регуляции настроения, в частности, основанное на кальций-модулирующих эффектах лития и карбамазепина. В последней четверти ХХ века большая часть этих лекарств не нашла своего места в лечении каких-либо психических расстройств, и к началу 2000-х годов интерес к ним снизился.

Можно ли лечить с помощью блокаторов каналов кальция депрессию?

В литературе есть данные, свидетельствующие о более высоких показателях госпитализации по поводу депрессии у людей, принимающих эти препараты (Boal A., et al., 2016).

Какие нейротропные препараты обладают способностью блокировать каналы кальция?

Потенциал-зависимые каналы кальция обладают привлекательностью для психиатров, поскольку, в отличие от большинства вовлеченных в психические расстройства генов, они известны как «лекарственные». Это происходит не только из-за блокады каналов кальция, но также и из-за других препаратов, таких как габапентин и прегабалин, которые считаются лигандами субъединицы α2δ, а также ламотриджин и топирамат, которые, помимо прочих эффектов блокируют каналы кальция.

При каких психических расстройствах можно использовать блокаторы каналов кальция?

J. Hayes et al. (2019) показали, что среди пациентов с психозом частота госпитализаций в психиатрические больницы пациентов с биполярным аффективным расстройством, случаями членовредительства была на 10–20% ниже в периоды лечения блокаторами каналов кальция.

Блокаторы каналов кальция в неврологии

При каких неврологических расстройствах используются каналы кальция?

В литературе можно встретить исследования, показывающие, что использование блокаторов каналов кальция связано со снижением риска развития деменции и болезни Паркинсона на 20–30% (Liss B., et al., 2019)

Амлодипин

К какому классу блокаторов каналов кальция относится амлодипин?

Амлодипин представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, используемый при гипертонии и стенокардии. Амлодипин ингибирует открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа и часто используемый препарат для снижения артериального давления.

Механизм фармакологического действия амлодипина

Какой механизм действия амлодипина?

Сообщалось о связи между использованием блокаторов кальциевых каналов или функциональных ингибиторов кислой сфингомиелиназы (амлодипин действует на оба фактора). Неясно, опосредованы ли эффекты амлодипина напрямую через центральный антагонизм потенциал-зависимых каналов кальция или косвенно через сердечно-сосудистые эффекты или другие механизмы, такие как снижение окислительного стресса или индукция аутофагии (Siddiqi F et al., 2019).

Влияние амлодипина на вирусные инфекции

Какое влияние оказывает амлодипин на уровень смертности от COVID-19?

Амлодипин снижает уровень смертности у людей с COVID-19. Следует учитывать важность внутриклеточного кальция для жизненного цикла вирусов, положительную связь между снижением уровня кальция в крови и тяжестью COVID-19; значимость стимулирования перфузии за счет расширения сосудов легких, что предполагает интерес к блокаторам кальциевых каналов для лечения людей, инфицированных COVID-19 (Solaimanzadeh I., 2021).

Побочные эффекты амлодипина 

Какие побочные эффекты амлодипина встречаются наиболее часто?

Наиболее распространенными побочными эффектами являются периферические отеки, головная боль, утомляемость и сердцебиение.

Какой побочный эффект амлодипина опасен для легких?

В одном исследовании сообщалось об отеке легких и плевральном транссудате после приема 120 мг нифедипина с 5 мг амлодипина

Нимодипин

Какой механизм действия нимодипина?

Нимодипин — антагонист кальция с преимущественным влиянием на тонус сосудов головного мозга. Обладает сосудорасширяющей, ноотропной, нормотимической и антимигренозной активностью. Селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина. Избирательно взаимодействует с кальциевыми каналами типа L и блокирует трансмембранное поступление ионов кальция. Оказывает сосудорасширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга. Предотвращает или устраняет спазм сосудов, вызываемый различными сосудосуживающими биологически активными веществами. Вызывает более выраженное увеличение перфузии в участках головного мозга с недостаточным кровоснабжением (по сравнению с участками с нормальным кровоснабжением). Улучшает церебральное кровообращение при субарахноидальном кровоизлиянии. Стабилизирует функциональное состояние мозговых нейронов. Улучшает память и способность к концентрации внимания. Не оказывает существенного влияния на системное артериальное давление , практически не влияет на проводимость в AV- и синоатриальном узлах и на сократимость миокарда. Рефлекторно увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов. При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме достигается в течение 1 ч. Подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень. Биодоступность низкая. Связывание с белками плазмы составляет 95 %. T1/2 в начальной фазе — 1-2 ч, в терминальной фазе — 8-9 ч. Выводится почками (менее 1 % в неизмененном виде) и через кишечник. Профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы. 

Какие побочные эффекты нимодипина?

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

•  снижение аретериального давления, брадикардия

• приливы, 

• возникновение или усугубление имеющейся сердечной недостаточности, 

• аритмии (в том числе кратковременное трепетание желудочков, аритмия типа «пируэт»); экстрасистолия, 

• стенокардия (вплоть до развития инфаркта миокарда) особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий),  редко — чрезмерное снижение АД, тахикардия, транзиторное нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: 

• тошнота, диарея, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, 

• диспептические симптомы, 

• транзиторное повышение активности трансаминаз, ГГТ и щелочной фосфатазы в плазме крови, гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), запор, сухость во рту, повышение аппетита.
   

  Со стороны ЦНС: 

• головокружение, 

• головная боль, 

• астения, 

• экстрапирамидные нарушения, 

• симптомы возбуждения ЦНС (бессонница, повышенная психомоторная активность, возбуждение, агрессивность),

•  депрессия, утомляемость, сонливость.
   

  Со стороны дыхательной системы: 

• затруднение дыхания, кашель, отек легких, стридорозное дыхание.
  Со стороны системы кроветворения: 

• тромбоцитопения, 

• агранулоцитоз.
  Аллергические реакции: 

• редко — кожная сыпь.
  Прочие: 

• периферические отеки; повышенное потоотделение, снижение функции почек (повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия), транзиторная потеря зрения на фоне Cmax, галакторея, увеличение массы тела.

Циннаризин

История

Какая история синтеза циннаризина?

Циннаризин первоначально был синтезирован как антигистаминный препарат.

Показания для лечения циннаризином

Какие показания к назначению циннаризина?

Циннаризин считается основным препаратом для лечения вестибулярных расстройств и одобрен для лечения тошноты, рвоты, укачивания, головокружения и шума в ушах, связанных с болезнью Меньера и другими заболеваниями среднего уха (Soto E, Vega R., 2010). Было высказано предположение, что недостаточное мозговое кровообращение вызывает «симптомы головокружения», такие как шум в ушах, тошнота и рвота при ряде состояний, включая транзиторные ишемические атаки.

Обладает ли циннаризин профилактическим эффектом по отношению к приступам мигрени?

Циннаризин также изучался в качестве монотерапии при вестибулярной мигрени, но продемонстрировал меньшую эффективность по сравнению с бетагистином в предотвращении приступов головокружения (Djelilovic-Vranic J, et al., 2012).

Можно ли считать циннаризин атипичным антипсихотиком?

Потенциал-зависимые каналы широко изучались при психических расстройствах, причем, нарушения кальциевых каналов L-типа ассоциировались с шизофренией, отсюда и гипотеза об эффективности циннаризина, как атипичного антипсихотика. Однако, обычно этот препарат назначается при головокружении из-за его антигистаминных свойства, но он также является антагонистом D2-рецепторов дофамина (Dall'Igna O, et al., 2005).

Почему циннаризин можно отнести к ноотропам?

Циннаризин используется и в качестве ноотропного препарата (улучшающего память, внимание и мышление).

Какую роль играет циннаризин в лечении заболеваний периферических артерий?

Циннаризин применяется в качестве вспомогательной терапии при заболеваниях периферических артерий.

Механизм фармакологического действия циннаризина

Какой механизм действия циннаризина?

Способность циннаризина препятствовать сужению сосудов, защитное действие против повышенной вязкости крови наряду с его периферическим антиишемическим действием способствуют улучшению кровотока. Циннаризин ингибирует сокращение гладкомышечных клеток сосудистой сети, блокируя потенциал-зависимые кальциевые каналы L- и Т-типа. Также известно, что он связывается с рецепторами H1 гистамина, мускариновыми рецепторами ацетилхолина и рецепторами D2 дофамина (Möttönen T, et al., 1999). Таким образом, механизм действия циннаризина многогранный характер.

Побочные эффекты циннаризина

Какая экстрапирамидная симптоматика может возникнуть в процессе лечения циннаризином?

Из-за блокирующей активности рецептора D2 циннаризин и флунаризин вызывают экстрапирамидную симптоматику, включая паркинсонизм, дискинезию, дистонию и акатизию.

Почему циннаризин нельзя назначать при болезни Паркинсона?

В литературе отмечено значительное ухудшение подвижности у пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших циннаризин (75 мг 2 раза в день) (Massó, J., et al., 1987).

Фармакокинетика циннаризина

Какая фармакокинетика циннаризина?

Фармакокинетические данные показали, что после введения уровни циннаризина в плазме достигают максимума через 1–3 часа. Всего 91,0% циннаризина связывается с белками плазмы и подвергается интенсивному метаболизму, в основном с помощью CYP2D6. Период полувыведения циннаризина варьирует от 4 до 24 часов.

Сравнительные аспекты флунаризина и циннаризина

Чем отличаются флунаризин и циннаризин?

Флунаризин и циннаризин являются блокаторы кальциевых каналов со схожей структурой и фармакологическим действием. Флунаризин представляет собой дифторированное производное циннаризина и имеет в 2,5–15 раз более сильную активность, чем циннаризин. Помимо эффекта блокировки входа кальция, эти препараты также обладают антигистаминной, антисеротонинергической и антидофаминергической активностью.

Литература

Berlansky S., Sallinger M., Grabmayr H., Humer C., Bernhard A., Fahrner M., Frischauf I. Calcium Signals during SARS-CoV-2 Infection: Assessing the Potential of Emerging Therapies. Cells. 2022.11:253.

Boal AH, Smith DJ, McCallum L, Muir S, Touyz RM, Dominiczak AF, et al. Monotherapy with major antihypertensive drug classes and risk of hospital admissions for mood disorders. Hypertension 2016; 68: 1132–1138.

Cartheuser C. F. Slow channel inhibitor effects on brain function: tolerance to severe hypoxia in the rat. Br J Pharmacol. 1988. Nov; 95(3): 903–913

Dall'Igna OP, Tort ABL, Souza DO, Lara DR. Cinnarizine has an atypical antipsychotic profile in animal models of psychosis. J. Psychopharmacol. 2005.19.342–346.

Djelilovic-Vranic J, Alajbegovic A, Tiric-Campara M, et al. Betahistine or Cinnarizine for treatment of Ménière's disease. Med Arch. 2012.66:396–398.

Hayes JF, Lundin A, Wicks S, Lewis G, Wong ICK, Osborn DPJ, et al. Association of hydroxylmethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitors, L-Type calcium channel antagonists, and biguanides with rates of psychiatric hospitalization and self-harm in individuals with serious mental illness. JAMA Psychiatry 2019; 76: 382–90

Heyes S, Pratt WS, Rees E, Dahimene S, Ferron L, Owen MJ, et al. Genetic disruption of voltage-gated calcium channels in psychiatric and neurological disorders. Prog Neurobiol 2015; 134: 36–54

Kabir ZD, Lee AS, Rajadhyaksha AM. L-type Ca(2+) channels in mood, cognition and addiction: integrating human and rodent studies with a focus on behavioural endophenotypes. J Physiol 2016; 594: 5823–37.

Liss B, Striessnig J. The Potential of L-Type calcium channels as a drug target for neuroprotective therapy in Parkinson's disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2019; 59: 263–89

Massó J., et al. Aggravation of Parkinson's disease by cinnarizine. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1987. Jun; 50(6): 804–805.

Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, Nissilä M, Kautiainen H, Korpela M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. FIN-RACo trial group. Lancet. 1999.353.1568–1573.

Siddiqi FH, Menzies FM, Lopez A, Stamatakou E, Karabiyik C, Ureshino R et al. Felodipine induces autophagy in mouse brains with pharmacokinetics amenable to repurposing. Nat Commun 2019; 10: 1817

Soto E, Vega R. Neuropharmacology of vestibular system disorders. Curr Neuropharmacol. 2010.8.26–40.

Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC. The physiology, pathology, and pharmacology of voltage-gated calcium channels and their future therapeutic potential. Pharmacol Rev 2015; 67: 821–70.